CC BY
33
УДК 618.11-006.2-031.14+616.453-007.61]-07:575 https://doi.org/10.17816/JOWD69127-36
ГОРМОНАЛЬНЫЕ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ АНДРОГЕННЫХ ФЕНОТИПОВ СИНДРОМА ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ И ВРОЖДЕННОЙ ГИПЕРПЛАЗИИ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ПОЛИМОРФНЫХ ВАРИАНТАХ ГЕНА CYP17А1
© Е.К. Комаров1, Е.А. Михнина1,2, Н.С. Осиновская1
1 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта», Санкт-Петербург;
2 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург
Для цитирования: Комаров Е.К., Михнина Е.А., Осиновская Н.С. Гормональные и метаболические особенности андрогенных фенотипов синдрома поликистозных яичников и врожденной гиперплазии коры надпочечников при различных полиморфных вариантах гена CYP17А1 // Журнал акушерства и женских болезней. - 2020. - Т. 69. - № 1. - С. 27-36. org/10.17816/JOWD69127-36
Поступила: 25.11.2019 Одобрена: 24.12.2019 Принята: 10.02.2020
■ Важнейшие этапы биосинтеза половых стероидов надпочечниками и яичниками кодируются геном СУР17Л1. Цель работы состояла в изучении гормонального и метаболического состояния женщин с гиперандрогенемией в зависимости от аллельных вариантов гена СУР17А1 (^743572). Обследовано 106 женщин с андрогенными фенотипами А, В и С синдрома поликистозных яичников и 28 женщин с латентным вариантом неклассической формы врожденной гиперплазии коры надпочечников. достоверных различий в частоте аллелей и генотипов СУР17А1 между группами пациенток с синдромом поликистозных яичников фенотипов А, В и С не выявлено. Показатели индекса массы тела и инсулинорезистентности были сопоставимы у лиц с синдромом поликистоз-ных яичников этих фенотипов. У женщин с синдромом поликистозных яичников фенотипов А, В и С, а также у лиц с латентным вариантом неклассической формы врожденной гиперплазии коры надпочечников достоверные различия в содержании эстрадиола и андрогенов в крови, а также в соотношении лютеинизирующий гормон/фолликулостимулирующий гормон между группами с разными аллельными вариантами гена СУР17А1 отсутствовали. Сопоставимость метаболического и гормонального состояния лиц с синдромом поликистозных яичников различных андрогенных фенотипов независимо от полиморфного варианта гена СУР17А1 указывает на отсутствие показаний к дифференцированной терапии пациенток этих групп. В 38,7 % случаев у женщин с синдромом поликистозных яичников повышено содержание дегидроэпиандростерон-сульфата и кортизола в крови, что указывает на надпочечниковый источник гиперандрогенемии при отсутствии неклассической формы врожденной гиперплазии коры надпочечников. Представляется целесообразным при диагностике синдрома поликистозных яичников учитывать не только фенотипические особенности, но и сопутствующую надпочеч-никовую гиперандрогенемию. В терапии пациенток этой группы наряду с общепринятыми методами возможно применение глюкокортикоидов при планировании беременности.
■ Ключевые слова: гиперандрогенемия; синдром поликистозных яичников; латентный вариант неклассической формы врожденной гиперплазии коры надпочечников; полиморфизм СУР17Л1.
HORMONAL AND METABOLIC FEATURES OF THE ANDROGENIC PHENOTYPES OF POLYCYSTIC OVARY SYNDROME AND NON-CLASSIC ADRENAL HYPERPLASIA WITH VARIOUS POLYMORPHIC VARIANTS IN THE CYP17A1 GENE
© E.K. Komarov1, E.A. Mikhnina1-2, N.S. Osinovskaya1
1 The Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproductology named after D.O. Ott, Saint Petersburg, Russia;
2 Academician I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Saint Petersburg, Russia
For citation: Komarov EK, Mikhnina EA, Osinovskaya NS. Hormonal and metabolic features of the androgenic phenotypes of polycystic ovary syndrome and non-classic adrenal hyperplasia with various polymorphic variants in the CYP17A1 gene. Journal of Obstetrics and Women's Diseases. 2020;69(1):27-36. https://doi.org/10.17816/JOWD69127-36
Received: November 25, 2019 Revised: December 24, 2019 Accepted: February 10, 2020
Журнал акушерства и женских болезней 2Л2Л Том 69 Выпуск 1 ISSN 1684-0461 (Print)
Journal of Obstetrics and Women's Diseases 2020 volume 69 Issue 1 ISSN 1683-9366 (Online)
■ The CYP17A1 gene encodes the most important stages of sex steroid biosynthesis by the adrenal glands and ovaries. The objective of this study was to evaluate the hormonal and metabolic status of patients with hyperandrogenia and the CYP17A1 rs743572 gene polymorphism. We examined 106 women with polycystic ovary syndrome androgen pheno-types A, B, and C and 28 women with latent non-classic congenital adrenal hyperplasia. It was found that there were no significant differences in the frequency of CYP17A1 alleles and genotypes between the three phenotype groups of patients with polycystic ovary syndrome. Body mass index and insulin resistance after glucose loading were comparable in individuals with these phenotypes of polycystic ovary syndrome. The CYP17A1 gene polymorphism in patients with different polycystic ovary syndrome phenotypes and in individuals with latent non-classic congenital adrenal hyperplasia did not associate with the concentration of estradiol and androgens in the blood. Neither did LH / FSH ratio differ between groups with different allelic variants of the CYP17A1 gene. These results show that patients with different polycystic ovary syndrome phenotypes do not require differentiated therapy. Serum levels of DHEA-S and cortisol were elevated in 38.7% of women with polycystic ovary syndrome without non-classic congenital adrenal hyperplasia, which indicates an adrenal cause of hyperandrogenia. We suppose that in the diagnosis of polycystic ovary syndrome, it is necessary to define not only phenotypes, but also a suprarenal source of androgens. The therapy of these patients may require application of corticosteroids besides the usual methods in planning of pregnancy.
■ Keywords: hyperandrogenia; polycystic ovary syndrome; latent non-classic congenital adrenal hyperplasia; CYP17A1 polymorphism.
Введение
Наиболее частой причиной гиперандрогене-мии (ГА) у женщин является синдром полики-стозных яичников (СПКЯ). Его частота в мире, по данным разных авторов, составляет от 7-10 до 15-20 % среди женщин репродуктивного возраста [1]. Синдром поликистозных яичников не только служит одной из важнейших причин нарушения репродуктивной функции, но и обусловливает состояния, сопровождающиеся выраженными метаболическими нарушениями и ассоциирован с развитием инсу-линорезистентности и таких заболеваний, как ожирение, сахарный диабет 2-го типа, дислипи-демия с сопутствующими кардиоваскулярными проблемами.
В настоящее время участие генетических факторов в развитии СПКЯ не вызывает сомнений. Вероятнее всего, сПКЯ связан с полигенным типом наследования. Рассматривается роль более 241 гена-кандидата, ассоциированного с СПКЯ и участвующего в реализации метаболических процессов и биохимических реакций, определяющих активность гонадо-тропных гормонов, секрецию и метаболизм инсулина, формирование инсулинорезистент-ности, а также синтез, активность и рецепцию половых стероидов [2].
Важнейшим нарушением при СПКЯ является гиперандрогенемия (ГА). Один из ключевых ферментов синтеза андрогенов яичниками и надпочечниками — цитохром Р450с17 (СУР 17) — обладает двойной активностью — 17а-гидроксилазы и 17,20-лиазы. Под влиянием 17а-гидроксилазы прегненолон и прогестерон конвертируются в 17а-гидроксипрегненолон
и 17а-гидроксипрогестерон (17-ОПГ). Под влиянием 17,20-лиазы происходит образование из обоих предшественников дегидроэпиандросте-рона и 4-андростендиона (А4) [3].
Фермент Р450с17 кодируется геном СУР17А1, который картирован на длинном плече хромосомы 10 в локусе 10д24.3 и экспрессируется в надпочечниках и яичниках. Ген СУР17А1 полиморфен. Один из вариантов полиморфизма промоторной области обусловлен однонуклео-тидной заменой (гэ743572, -34Т/С, А1/А2). Предполагали, что наличие аллеля А2 может обусловливать повышению уровня экспрессии гена за счет создания дополнительного сайта связывания с транскрипционным фактором Sp-1 и, таким образом, стимулировать биосинтез половых стероидов — андрогенов и эстрадио-ла [4]. Это не было подтверждено [5]. Тем не менее многие авторы обнаружили связь этого полиморфизма с уровнем эстрадиола и андрогенов в крови [6, 7] и развитием эстроген-зависимой патологии — рака молочной железы, эндометри-оза, миомы матки [8, 9]. Наряду с этим в ряде работ роль полиморфизма гена СУР17А1 в развитии этой патологии не установлена [6, 10-13].
работ, посвященных исследованию ассоциации полиморфизма гэ743572 гена СУР17А1 с какими-либо клиническими проявлениями у больных с врожденной гиперплазией коры надпочечников (ВГКН), мы не нашли. Роль полиморфизма гена СУР17А1 в развитии СПКЯ изучали несколько авторов, но выводы их неоднозначны. Наблюдалось как повышение частоты отдельных аллелей и генотипов СУР17А1 у женщин с СПКЯ [14, 15], так и отсутствие различий по сравнению с контрольной груп-
пой [16-18]. При этом в ряде исследований у женщин с СПКЯ выявлена достоверная связь генотипа А2/А2 с уровнем тестостерона [15, 17] и индексом НОМА-Ш [16, 17, 19]. Другие авторы связь данного генотипа с развитием СПКЯ [20], биосинтезом андрогенов [21, 22] и наличием инсулинорезистентности (ИР) [22] не обнаружили.
Такие противоречивые результаты можно объяснить различным объемом исследований, а также популяционными особенностями обследованных лиц. Так, у лиц с СПКЯ китайской популяции снижена частота ГА, гир-сутизма, ожирения и ИР [23]. Кроме того, не исключено влияние на результаты неоднородности самого СПКЯ в разных исследованиях. Согласно действующим критериям диагностики группа больных СПКЯ может быть представлена четырьмя фенотипами [24], которые могут характеризоваться различными особенностями биосинтеза стероидов и чувствительности к инсулину.
Таким образом, задача исследования состояла в изучении гормонального и метаболического состояния женщин с гА при различных полиморфных вариантах гена СУР17Л1.
Материалы и методы обследования
Обследовано 134 женщины с ГА в возрасте от 17 до 43 лет (средний возраст — 27 лет). Масса тела у большинства соответствовала нормальной или была избыточной; ожирение 1-11 степеней отмечено у 8 женщин (3,7 %, индекс массы тела (ИМТ) больше 30 и меньше 40 кг/м2), умеренный дефицит (ИМТ 18 кг/м2, от 16,8 до 18,3 кг/м2) зарегистрирован у 16 (11,3 %). Возраст менархе составил 11-17 лет, в среднем — 13 лет. Андрогенозависимая дермопатия наблюдалась в 30,7 % случаев. Нарушение менструальной функции в виде олигоменореи наблюдалось у 43 (30,7 %) женщин. Установлено нарушение репродуктивной функции: бесплодие первичное — у 14 (9,9 %), бесплодие вторичное — у 10 (7 %), невынашивание беременности — у 40 (28,4 %). В частности, из 127 беременностей роды были только у 12 женщин (9,4 %), у большинства (96 женщин, 75,6 %) произошли самопроизвольные выкидыши раннего срока и у 2,4 % женщин (3 случая) самопроизвольные выкидыши поздних сроков беременности.
Группу контроля составили 24 здоровые фертильные женщины, обследованные в связи с бесплодным браком. Критериями включения
в эту группу были возраст 18-40 лет, отсутствие гинекологической патологии при клиническом и лабораторном обследовании, а также серьезных экстрагенитальных заболеваний. Возраст наступления менархе в среднем составлял 12,4 ± 0,3 года, средняя продолжительность менструального цикла — 29 ± 3,8 сут. Женщины этой группы имели 32 беременности, закончившиеся 14 срочными родами и 18 неос-ложненными искусственными абортами в сроки до 10 нед.
Всем женщинам проводили общеклинические обследования: выполняли клинический анализ крови, определяли содержание глюкозы, выполняли липидограмму. По показаниям производили компьютерную томографию черепа. Осуществляли ультразвуковую диагностику органов малого таза, почек и щитовидной железы. Эхографическое исследование яичников проводили на 10-13-й и 21-23-й дни менструального цикла.
Индекс массы тела рассчитывали по формуле: вес, кг/рост, м2.
Гормональное исследование выполняли в раннюю фолликулярную (2-7-й дни) и люте-иновую (20-23-й дни) фазы менструального цикла. Содержание в крови пролактина, фол-ликулостимулирующего гормона (ФСГ), люте-инизирующего гормона (ЛГ), тиреотропного гормона гипофиза (ТТГ), эстрадиола (Е2), прогестерона, тестостерона, свободного тестостерона (св.Т), А4, дегидроэпиандростерон-суль-фата (ДГЭА-С), дигидротестостерона (ДГТ), 17-ОПГ определяли иммуноферментным методом.
Инсулинорезистентность оценивали натощак по индексу НОМА-Ш, рассчитанному по формуле: глюкоза натощак (моль/л) х инсулин натощак (мкМЕ/л)/22,5 [25], а индекс ИР2 по той же формуле через 2 ч после глюкозной нагрузки.
Молекулярно-генетическое исследование полиморфизма гена СУР17А1 и мутаций в гене СУР21А2 проведено в лаборатории пренаталь-ной диагностики наследственных болезней ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта» и в Центре лабораторной диагностики МедЛаб (Санкт-Петербург) с использованием метода полимераз-ной цепной реакции с последующим анализом полиморфизма длин рестрикции фрагментов. Материалом для анализа служили образцы венозной крови, из лимфоцитов выделяли ДНК стандартным методом с некоторыми модификациями [17, 26].
I
2020
Полученные результаты представлены в виде медианы и крайних (минимальной и максимальной) величин. Статистическую значимость различий между количественными показателями проверяли непараметрическим методом (критерий Манна - Уитни). Гипотезу о равенстве средних значений отвергали при уровне значимости p < 0,05.
Результаты и их обсуждение
У 28 женщин установлена неклассическая форма ВГКН, при молекулярно-генетическом исследовании выявлено носительство мутаций гена CYP21A2 в гетерозиготном состоянии. У 106 пациенток диагностирован СПКЯ, в том числе фенотип А (ГА, ановуляция, поликистоз яичников) у 24, фенотип В (ГА и ановуляция) у 35, фенотип С (ГА, овуляция и поликистоз яичников) у 47. Индекс массы тела у женщин с СПКЯ фенотипа А составил 21,5 (17,5-34,0) кг/м2, фенотипа В — 22 (20-30) кг/м2, фенотипа С — 20,2 (16,8-30,0) кг/м2. У женщин контрольной группы индекс HOMA-IR составил 1,4 (0,5-3,4), а ИР2 — 3,4 (2,8-4,1). Индекс HOMA-IR у женщин с СПКЯ фенотипа А составил 2,4 (1,5-5,8), фенотипа В — 4,6 (0,4-11,1), фенотипа С — 2,6 (0,8-7,0) без достоверных различий между группами СПКЯ и по сравнению с показателем в контрольной группе. Показатели Ир2 в группах СПКЯ составили соответственно 13,7 (8,6-19,8), 13,7 (2,9-38,8), 18,1 (4,0-41,8) и достоверно (p < 0,05) превышали значение в контрольной группе без значимых различий между группами СПКЯ.
При изучении гормональных особенностей у женщин с различными фенотипами СПКЯ некоторые авторы показали, что наиболее выраженные гормональные изменения, в частности увеличение соотношения ЛГ/ФСГ, повышение уровня общего и свободного Т, А4, антимюл-лерова гормона, наблюдались у женщин с классическим фенотипом (А) СПКЯ [27-29]. По данным A.S. Jamil (2016), у пациенток с фенотипом А СПКЯ уровень тестостерона достоверно превышал показатели не только в контрольной группе, но и у женщин других (В и С) гиперан-дрогенных фенотипов. наименее выраженные изменения, приближающиеся к контрольным значениям, отмечены у женщин с неандроген-ным (Д) фенотипом [28, 29].
неоднозначны результаты исследований метаболических показателей у женщин с различными фенотипами СПКЯ. В ряде работ установлено увеличение ИМТ и окружности талии у женщин
с фенотипом А СПКЯ [27]. По данным других авторов, достоверные различия в показателях ИМТ и ИР между лицами с разными фенотипами СПКЯ отсутствовали [30]. Частота метаболических нарушений и ИР у женщин с СПКЯ ассоциирована с ГА и повышенным ИМТ (>25 кг/м2).
Полученные нами результаты гормонального обследования пациенток с гиперандрогенны-ми фенотипами СПКЯ представлены в табл. 1.
Из табл. 1 видно, что у женщин с СПКЯ независимо от фенотипа наблюдаются одно-плановые нарушения — достоверное понижение уровня эстрадиола в крови и достоверное повышение уровней 17-ОПГ, тестостерона, А4, ДГТ и св.Т в крови по сравнению с контрольной группой. Соотношение ЛГ/ФСГ у пациенток с СПКЯ фенотипа А достоверно превышало показатели в контрольной группе и у пациенток с фенотипом С. достоверных различий между содержанием эстрадиола и большинства андрогенов в крови у женщин с разными фенотипами СПКЯ выявлено не было, лишь у женщин с СПКЯ фенотипа В содержание дГТ достоверно превышало показатели в группах СПКЯ фенотипов А и С. Содержание прогестерона в группе СПКЯ фенотипа С 49,5 (33,8-62,2) нмоль/л достоверно (р < 0,05) превышало уровень гормона в группах с фенотипом А — 2,5 (0,6-4,7) нмоль/л и В — 3,0 (0,0-6,7) нмоль/л.
При оценке частот аллелей и генотипов полиморфизма гена СУР17А1 у обследованных пациенток установлено, что частота генотипов, включающих аллель А2 в гомо- или гетерозиготном состоянии, у женщин с СПКЯ фенотипа А составила 68 % (у 15 из 22), у женщин с фенотипом В — 62 % (у 21 из 34), у женщин с фенотипом С — 76 % (у 35 из 45) без достоверных различий между группами (табл. 2), а в группе пациенток с неклассической формой ВГКН — 71 %. По частоте аллеля А2 (52, 41 и 55,5 % соответственно) исследуемые группы также статистически достоверно не отличались. У женщин без СПКЯ частота аллеля А2, по данным различных авторов, составляет от 55,9 до 68,7 % и не отличается от показателя у женщин с СПКЯ [12, 17].
Содержание пролактина, гонадотропинов, эстрадиола и андрогенов в зависимости от полиморфизма гена СУР17А1 у женщин с различными фенотипами СПКЯ отражено в табл. 3-5.
Из представленных данных видно, что но-сительство аллеля А2 гена СУР17А1 в гетеро-или гомозиготном состоянии не ассоцииро-
Таблица 1 / Table 1
Содержание пролактина, эстрадиола и андрогенов в крови, соотношение лютеинизирующий гормон/ фолликулостимулирующий гормон у женщин с синдромом поликистозных яичников фенотипов А, В и С Blood serum levels of prolactin, estradiol and androgens, and LH / FSH ratio in women with different PCOS phenotypes (A, B, and C)
Гормоны
Группы пролактин, мМЕ/л ЛГ, ME/л / ФСГ, ME/л Е2, пмоль/л 17-ОПГ, нмоль/л Т, нмоль/л А4, нмоль/л ДГТ, пг/мл св.Т, пмоль/л ДГЭА-С, мкмоль/л
Контроль, n = 24 350,0 (134,2-742,0) 0,798 (0,3-1,8) 322,4 (187,7-459,6) 1,98 (1,2-2,8) 1,63 (0,1-3,7) 4,1 (1,0-7,9) 280 (221-391) 6,17 (1,9-6,5) 4,97 (1,89-10,0)
Фенотип А, n = 24 207,3* (117,8-323,9) 1 38*' *** (0,7-3,0) 204* 4,08* (109,7-332,0) (2,3-10,1) 4,1* (1,2-6,4) 7,4* (1,3-32,8) 388,7*** (186-858) 7,2 (1,2-18,7) 7,7* (1,1-9,9)
Фенотип В, n = 35 398,5 1,07 (126,4-582,8) (0,44-4,1) 197* (123-978) 3,8* 4,0* 7,8* (2,3-13,1) (0,6-10,7) (1,4-19,6) 690*, # (168-2889) 9,9* (1,7-13,4) 7,5* (1,5-25,0)
Фенотип С, n = 47 245,6* (126,4-582,8) 1,0 (0,3-2,3) 243,8* (96-1150) 4,1* (1,5-13,8) 3,4* (1,2-7,0) 7,4* 440,6* 9,6* (2,8-22,8) (149,9-2184,7) (1,5-43,2) 8,7* (2,5-20,2)
Примечание. ФСГ — фолликулостимулирующий гормон; ЛГ — лютеинизирующий гормон; ТТГ — тирео-тропный гормон гипофиза; Е2 — эстрадиол; Т — тестостерон; св.Т — свободный тестостерон; А4 — андростен-дион; ДГЭА-С — дегидроэпиандростерон-сульфат; ДГТ — дигидротестостерон; 17-ОПГ — 17-гидроксипрогесте-рон. * сравнение с группой контроля, р < 0,05. ** сравнение между фенотипами А и В синдрома поликистозных яичников,р < 0,05. *** сравнение между фенотипами А и С синдрома поликистозных яичников,р < 0,05. * сравнение между фенотипами в и с синдрома поликистозных яичников, р < 0,05.
Таблица 2 / Table 2
Частоты аллелей и генотипов полиморфизма -34Т/С гена CYP17A1 у женщин с синдромом поликистозных яичников фенотипов А, В и С
Allele and genotype frequencies of the -34T / C polymorphism of the CYP17A1 gene in women with different PCOS phenotypes (A, B, and C) (n, number of patients; N, number of alleles)
Генотип Фенотип А (n = 22 / N = 44) Фенотипа В (n = 34 / N=68) Фенотипа С (n = 46 / N = 92)
A1/A1 7 (32 %) 13 (38 %) 11 (24 %)
A1/A2 7 (32 %) 14 (41 %) 19 (41 %)
A2/A2 8 (36 %) 7 (21 %) 16 (35 %)
Аллель
A1 21 (47,7 %) 40 (58,8 %) 41 (44,5 %)
A2 23 (52,3 %) 28 (41,2 %) 51 (55,5 %)
Примечание. и — число человек, N — число аллелей.
Таблица 3 / Table 3
Содержание пролактина, эстрадиола и андрогенов в крови, соотношение лютеинизирующий гормон/ фолликулостимулирующий гормон у женщин с синдромом поликистозных яичников фенотипа А с различными генотипами гена CYP17A1
Blood serum levels of prolactin, estradiol and androgens, and LH / FSH ratio in women with PCOS phenotype A depending on the CYP17A1 gene polymorphism
Генотип CYP17A1 Гормоны
пролактин, мМЕ/л ЛГ, ME/л / ФСГ, ME/л Е2, пмоль/л 17-ОПГ, нмоль/л Т, нмоль/л А4, нмоль/л ДГТ, пг/мл св.Т, пмоль/л ДГЭА-С, мкмоль/л
A1/A1, (n = 7) 387 (176-583) 1,6 (1,0-1,8) 245 (221-332) 4,5 (3,7-6,3) 4,1 (1,2-4,5) 9,5 (5,1-14,7) 381 (232-619) 8,0 (4,4-15,4) 9,7 (4,0-33,7)
A1/A2, (n = 7) 331 (181-492) 1,1 (0,7-3,0) 189 (166-314) 3,4 (2,3-7,1) 4,0 (1,9-6,4) 9,9 (1,3-23,7) 521 (261-858) 13,6 (5,7-18,7) 7,0 (1,1-32,8)
A2/A2, (n = 8) 272 (174-495) 1,4 (0,96-2,0) 127 (110-219) 3,1 (2,7-10,2) 3,2 (1,8-4,7) 6,8 (5,1-32,8) 381 (186-783) 6,4 (1,2-17,9) 7,8 (3,5-10,5)
Примечание. См. обозначения к табл. 1.
Журнал акушерства и женских болезней 2Л2Л Том 69 Выпуск 1 ISSN 1684-0461 (Print)
Journal of Obstetrics and Women's Diseases 2020 volume 69 Issue 1 ISSN 1683-9366 (Online)
Таблица 4 / Table 4
Содержание пролактина, эстрадиола и андрогенов в крови, соотношение лютеинизирующий гормон/ фолликулостимулирующий гормон у женщин с синдромом поликистозных яичников фенотипа В с различными генотипами гена CYP17A1
Blood serum levels of prolactin, estradiol and androgens, and LH / FSH ratio in women with PCOS phenotype B depending on the CYP17A1 gene polymorphism
Генотип CYP17A1 Гормоны
пролактин, мМЕ/л ЛГ, ME/л / ФСГ, ME/л Е2, пмоль/л 17-ОПГ, нмоль/л Т, нмоль/л А4, нмоль/л ДГТ, пг/мл св.Т, пмоль/л ДГЭА-С, мкмоль/л
A1/A1, (n = 13) 259 (126-638) 1,2 (0,6-4,1) 353 (123-978) 3,3 (2,3-8,3) 2,9 (0,6-7,2) 9,4 (3,1-14,6) 605 (169-1280) 7,6 (1,7-60,0) 8,4 (4,5-10,9)
A1/A2, (n = 14) 320 (153-688) 1,3 (0,7-3,9) 160 (141-338) 4,5 (2,6-8,4) 5,8 (1,3-10,7) 7,9 (1,4-19,6) 881 (294-2889) 17 (3-56) 7,9 (2,0-25,0)
A2/A2, (n = 7) 252 (167-546) 0,9 (0,44-1,0) 229 (159-300) 3,6 (2,7-13,1) 5,3 (1,5-5,8) 7,5 (3,7-8,9) 577 (280-756) 11,2 (6,2-25,2) 6,9 (1,5-20,3)
Примечание. См. обозначения к табл. 1.
Таблица 5 / Table 5
Содержание пролактина, эстрадиола и андрогенов в крови, соотношение лютеинизирующий гормон/ фолликулостимулирующий гормон у женщин с синдромом поликистозных яичников фенотипа С с различными генотипами гена CYP17A1
Blood serum levels of prolactin, estradiol and androgens, and LH / FSH ratio in women with PCOS phenotype C depending on the CYP17A1 gene polymorphism
Генотип CYP17A1 Гормоны
пролактин, мМЕ/л ЛГ, ME/л / ФСГ, ME/л Е2, пмоль/л 17-ОПГ, нмоль/л Т, нмоль/л А4, нмоль/л1 ДГТ, пг/мл св.Т, пмоль/л ДГЭА-С, мкмоль/л
A1/A1, (n = 11) 366,5 (134-742) 1,5 (0,4-2,3)* 153 (118-396) 3,8 (2,2-11,3) 4,4 (1,3-7,0) 7,6 (2,9-17,2) 406 (240-972) 9,6 (1,7-43,2) 8,7 (3,4-11,8)
A1/A2, (n = 19) 284,5 (140-553) 0,6 (0,3-2,0) 277 (96-1150) 3,8 (1,5-8,0) 3,5 (1,3-7,0) 7,4 (3,5-22,8) 477 (150-2185) 11,1 (1,5-23,5) 9,7 (3,3-20,2)
A2/A2, (n = 16) 350 (137-697) 1,0 (0,4-1,8) 154 (75-478) 3,6 (1,5-13,8) 3,0 (1,2-4,6) 7,2 (2,8-10,6) 411 (216-1164) 8 1 (1,8-31,0) 7,9 (2,5-14,0)
Примечание. См. обозначения к табл. 1.
Таблица 6 / Table 6
Частоты аллелей и генотипов полиморфизма -34Т/С гена CYP17A1 у женщин с синдромом поликистозных яичников с повышенным содержанием надпочечнико-вого андрогена дегидроэпиандростерон-сульфата и без такового
Allele and genotype frequencies of the -34T/C polymorphism of the CYP17A1 gene in women with PCOS with and without elevating blood serum DHEA-S level (n, number of patients; N, number of alleles)
Генотип дгэа-с! (n = 24 / N = 48) ДГЭА-С, норма (n = 78 / N=156)
A1/A1 8 (33,3 %) 23 (29,5 %)
A1/A2 11 (45,9 %) 29 (37 %)
A2/A2 5 (20,8 %) 26 (33,5 %)
Аллель
A1 27 (56,0 %) 75 (48,0 %)
A2 21 (44,0 %) 81 (52,0 %)
Примечание. n — число человек, N — число аллелей. ДГЭА-С —дегидроэпиандростерон-сульфат.
вано с повышенным содержанием андрогенов и эстрадиола в крови у женщин с различными фенотипами СПКЯ.
Возможно, отдельные генотипы (гэ743572) гена СУР17А1 могут быть ассоциированы с уровнем 17а-гидроксилазы, о котором можно судить по соотношению 17-ОПГ/прогестерон, а также уровнем 17,20-лиазы, который характеризуется соотношением 4А/17-ОПГ. При оценке активности 17,20-лиазы у обследованных женщин с сПКЯ установлено, что у пациенток с генотипом А1/А1 гена СУР17А1 показатель 4А/17-ОПГ составил 1,8 (0,4-6,6), у пациенток с генотипом А1/А2 — 1,5 (0,2-4,4), у пациенток с генотипом А2/А2 — 2,0 (0,4-9,2). Таким образом, присутствие аллеля А2 в гене СУР17А1 в гетеро- или гомозиготном состоянии не ассоциировано с изменением одного из важнейших этапов синтеза половых стероидов.
Обращает на себя внимание достоверное повышение содержания надпочечнико-
I
2020
Таблица 7/ Table 7
Содержание пролактина, эстрадиола, андрогенов, кортизола в крови и соотношение лютеинизирующий гормон/ фолликулостимулирующий гормон у женщин с синдромом поликистозных яичников в зависимости от уровня дегидроэпиандростерон-сульфата в крови
Blood serum levels of prolactin, estradiol, androgens, and Cortisol, and LH / FSH ratio in women with PCOS depending on the blood serum level of DHEA-S
Гормоны
Группы пролактин, мМЕ/л ЛГ, ME/л / ФСГ, ME/л Е2, пмоль/л 17-ОПГ, нмоль/л Т, нмоль/л А4, нмоль/л ДГТ, пг/мл св.Т, пмоль/л ДГЭА-С, мкмоль/л К, нмоль/л
Контроль (П = 24) 350* (134,2-742,0) 0,8 (0,3-1,8) 322,4 (187,7-459,6) 1,98 (1,2-2,8) 1,63 (0,1-3,7) 4,1 (1,0-7,9) 280 (221-391) 6,2 (1,9-6,5) 4,97 (1,89-10,0) 243,7 (143,3-746,8)
СПКЯ, с уровнем ДГЭА-С выше 10,1 (п = 24) 323,8 (139,4-742,0) 0,8 (0,5-2,3) 210 (96-478) 3,7* (1,5-11,3) 3,8* (0,9-7,2) 7,9* (1,4-14,8) 500* (199-2185) 12,1* (1,7-29,3) 12,6*,** (10,5-33,7) 540^** (143-960)
СПКЯ с уровнем ДГЭА-С менее 10,1 (л = 52) 331* (126,4-697,0) 1,0* (0,3-4,1) 217,7* (115-1150) 4,1* (2,2-13,8) 3,5* (0,6-10,7) 7,8* (1,3-23,7) 471,9* (157,9-993,0) 9,8* (1,2-43,2) 6,4* (1,1-10,0) 349* (105,0-531,3)
Примечание. См. обозначения к табл. 1. СПКЯ — синдром поликистозных яичников; К — кортизол. * сравнение с контрольной группой,р < 0,05. ** сравнение групп с нормальным и повышенным уровнем ДГЭА-С в крови, р < 0,05.
вого андрогена ДГЭА-С у женщин с СПКЯ, что обусловлено превышением референсных значений (10,1 мкмоль/л) у 4 (28,6 %) женщин с фенотипом А, у 7 ( 25,9 %) женщин с фенотипом В и у 13 (40,6 %) женщин с фенотипом С. По данным других авторов, повышенный уровень ДГЭА-С при СПКЯ зарегистрирован у 39,6 % женщин с классическим фенотипом и у 29,1 % с овуляторным фенотипом [31]. Было проведено сравнение частоты аллелей и генотипов (гэ743572) в группах женщин с СПКЯ (фенотипы А, В, С) с повышенным содержанием ДГЭА-С и с нормальным уровнем ДГЭА-С (табл. 6).
Частота генотипов, включающих аллель А2 в гетеро- или гомозиготном состоянии у женщин с СПКЯ и надпочечниковым компонентом ГА (66,7 %), достоверно не отличалась от таковой без повышения ДГЭА-С (70,5 %).
В табл. 7 приведены результаты обследования 24 женщин с СПКЯ и надпочечниковой ГА.
Из табл. 7 видно, что достоверных различий в содержании андрогенов в крови у женщин с нормальным и высоким уровнями ДГЭА-С не наблюдалось. Мутаций гена СУР21А2, а также избыточной продукции 17-ОПГ в этой группе не обнаружено, что практически исключает наличие у пациенток ВГКН. Установлено, что для женщин с СПКЯ и повышенным уровнем ДГЭА-С характерна избыточная реакция андро-
генов на стимуляцию адренокортикотропным гормоном [32]. У обследованных нами женщин повышенный уровень ДГЭА-С сочетался с достоверно повышенным уровнем кортизола, что соответствует представлению о системном реактивном нарушении продукции андрогенов у женщин с СПКЯ и повышенным уровнем ДГЭА-С [32].
У женщин с нормальным уровнем ДГЭА-С содержание глюкозы в крови натощак составило 5,0 (3,8-6,3) ммоль/л, через 2 ч после нагрузки глюкозой — 5,6 (4,1-8,5) ммоль/л, уровень инсулина в крови после приема глюкозы равнялся 40,5 (3,3-213,0) мкМЕ/л, а показатель ИР2 — 14,8 (0,5-41,8). Все вышеперечисленные показатели были достоверно выше, чем в группе женщин с увеличенным содержанием ДГЭА-С (4,7 (3,5-5,4 ммоль/л), 5,1 (3,6-7,5) моль/л, 28,2 (5,5-72,3) мкМЕ/л, 5,7 (1,8-13,4) соответственно), что указывает на преобладание метаболических нарушений у пациенток этой группы.
При молекулярно-генетическом обследовании у 28 женщин идентифицированы мутации в гене СУР21Л2, в том числе у 20 женщин в сочетании с генотипами СУР17Л1 А1/А2 и А2/А2. результаты гормонального обследования пациенток этих групп приведены в табл. 8.
Из табл. 8 видно, что достоверных различий в содержании андрогенов в крови у женщин
I
2020
Таблица 8 / Table 8
Содержание пролактина, эстрадиола, андрогенов и кортизола в крови, соотношение лютеинизирующий гормон/фолликулостимулирующий гормон у женщин с мутациями гена CYP21A2 при различных вариантах полиморфизма гена CYP17A1
Blood serum levels of prolactin, estradiol, androgens, and Cortisol, and LH / FSH ratio in women with a mutation in the CYP21A2 gene, depending on the CYP17A1 gene polymorphism
Гормоны
Группы пролактин, ЛГ, ME/л / Е2, 17 ОНР, Т, А4, ДГТ, св.Т, ДГЭА- С, К,
мМЕ/л ФСГ, ME/л пмоль/л нмоль/л нмоль/л нмоль/л пг/мл пмоль/л мкмоль/л нмоль/л
Мутация 300,3 0,9 169 5,9 7,4 6,4 531,6 10,4 15,0 444,3
CYP21A2 + (203,6-427,7) (0,4-2,0) (122,0-274,5) (2,1-17,2) (6,8-8,9) (4,8-18,1) (308,3-865,0) (6,6-30,5) (3,3-21,0) (229,6-560,1)
+CYP17
А1/А1
(n = 8)
Мутация 264,5 0,7 170,6 4,4 7,0 9,5 484,6 12,4 14,4 451
CYP21A2+ (147,7-456,6) (0,2-2,0) (99,7-274,5) (2,7-9,8) (2,2-14,3) (5,1-24,5) (151,3-1461) (1,5-39,5) (3,3-49,6) (340-480)
+CYP17
А1/А2
и А2/А2);
(n = 20)
Примечание. См. обозначения к табл. 1. К — кортизол.
обеих групп не отмечено. Эти данные свидетельствуют, что генотипы А1/А2 и А2/А2 гена СУР17А1 у женщин с мутацией в гене СУР21А2 в гетерозиготном состоянии не ассоциированы с увеличенным содержанием андрогенов и эстрадиола в крови.
Таким образом, полученные результаты демонстрируют, что у женщин с СПКЯ достоверные различия в содержании эстрадиола и андрогенов в крови, а также в соотношении ЛГ/ФСГ между группами пациенток с фенотипами А, В и С отсутствуют. Показатели ИМТ, НОМА-Ш и ИР2 сопоставимы у женщин с сПКЯ этих фенотипов. Полиморфизм гена СУР17Л1 (гэ743572) не ассоциирован с избыточным содержанием эстрадиола и андрогенов в крови у пациенток с сПКЯ фенотипов А, В и С, а также у женщин — носителей мутаций в гене СУР21А2. Сопоставимость метаболического и гормонального состояния пациенток с СПКЯ при различных андрогенных фенотипах независимо от носительства аллеля А2 гена СУР17А1 указывает на отсутствие показаний к дифференцированному подходу к их терапии. В 38,7 % случаев у женщин с СПКЯ повышено содержание ДГЭА-С и кортизола в крови, как проявление сопутствующей надпо-чечниковой ГА при отсутствии у них неклассической формы ВГКН. У пациенток этой группы менее выражены метаболические нарушения. Представляется целесообразным при диагностике СПКЯ учитывать не только фенотипиче-ские особенности, но и наличие сопутствую-
щей надпочечниковой ГА. В терапии пациенток этой группы наряду с общепринятыми методами возможно применение глюкокортикоидов при планировании беременности.
Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации в рамках темы фундаментальных научных исследований 2019-2021 гг. (АААА-А19-119021290033-1).
Литература
1. Sirmans SM, Pate KA. Epidemiology, diagnosis, and management of polycystic ovary syndrome. Clin Epidemiol. 2013;6:1-13. https://doi.org/10.2147/CLEP.S37559.
2. Joseph S, Barai RS, Bhujbalrao R, Idicula-Thomas S. PCOSKB: a knowledge base on genes, diseases, ontology terms and biochemical pathways associated with polycystic ovary syndrome. Nucleic Acids Res. 2016;44(D1):D1032-1035. https://doi.org/10.1093/nar/gkv1146.
3. Payne AH, Hales DB. Overview of steroidogenic enzymes in the pathway from cholesterol to active steroid hormones. Endocr Rev. 2004;25(6):947-970. https://doi.org/10.1210/ er.2003-0030.
4. Carey AH, Waterworth D, Patel K, et al. Polycystic ovaries and premature male pattern baldness are associated with one allele of the steroid metabolism gene CYP17. Hum Mol Genet. 1994;3(10):1873-1876. https://doi.org/10.1093/ hmg/3.10.1873.
5. Nedelcheva KV, Haraldsen EK, Anderson KB, et al. CYP17 and breast cancer risk: the polymorphism in the 5' flanking area of the gene does not influence binding to Sp-1. Cancer Res. 1999;59(12):2825-2828.
6. Haiman CA, Hankinson SE, Spiegelman D, et al. The relationship between a polymorphism in CYP17 with plasma hormone levels and breast cancer. Cancer Res. 1999;59(5):1015-1020.
7. Small CM, Marcus M, Sherman SL, et al. CYP17 genotype predicts serum hormone levels among pre-menopausal women. Hum Reprod. 2005;20(8):21б2-21б7. https://doi. org/10.1093/humrep/dei054. 19.
8. Feigelson HS, Coetzee GA, Kolonel LN, et al. A polymorphism in the CYPl7 gene increases the risk of breast cancer. Cancer Res. 1997;57(б):10б3-10б5.
9. Bozdag G, Alp A, Saribas Z, et al. CYPl7 and CYP2C19 20. gene polymorphisms in patients with endometriosis. Re-
prod Biomed Online. 2010;20(2):28б-290. https://doi. org/10.1016/j.rbmo.2009.11.007.
10. Berstein LM, Imyanitov EN, Gamajunova VB, et al. CYPl7 genetic polymorphism in endometrial cancer: are only ste- 21. roids involved? Cancer Lett. 2002;180(1):47-53. https://doi. org/10.1016/s0304-3835(02)00019-8.
11. Travis RC, Churchman M, Edwards SA, et al. No association
of polymorphisms in CYP17, CYP19, and HSD17-B1 with 22. plasma estradiol concentrations in 1,090 British women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2004;13(12):2282-2284.
12. Asghar T, Yoshida S, Nakago S, et al. Lack of association between endometriosis and the CYP17 MspA1 polymorphism in UK and Japanese populations. Gynecol Endocrinol. 2005;20(2):59-б3. https://doi.org/10.1080/ 23. 0951359040002085б.
13. Chen HY, Pang LH, Yang DM, et al. Association study between CYPl7 gene polymorphism and endometriosis risk: a meta-analysis. J Obstet Gynaecol Res. 2015;41(4):497-504. https://doi.org/10.1111/jog.12622. 24.
14. Marszalek B, Lacinski M, Babych N, et al. Investigations on the genetic polymorphism in the region of CYPl7 gene encoding 5'-UTR in patients with polycystic ovarian syndrome. Gynecol Endocrinol. 2001;15(2):123-128. https:// doi.org/10.1080/gye.15.2.123.128. 25.
15. Pusalkar M, Meherji P, Gokral J, et al. CYPllAl and CYPl7 promoter polymorphisms associate with hyperandro-genemia in polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2009;92(2):653-659. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert. 2008.07.01б. 2б.
16. Echiburú B, Pérez-Bravo F, Maliqueo M, et al. Polymorphism T^C (-34 base pairs) of gene CYPl7 promoter in women with polycystic ovary syndrome is associated with increased body weight and insulin resistance: a preliminary study. Metabolism. 2008;57(12):17б5-1771. https://doi. org/10.1016/j.metabol.2008.08.002.
17. Li L, Gu ZP, Bo QM, et al. Association of CYPl7Al gene -34T/C polymorphism with polycystic ovary syndrome in Han Chinese population. Gynecol Endocrinol. 2015;31(1):40-43. https://doi.org/10.3109/09513590.2014.947948.
18. Беглова A^., Елгина С.И., Apтымук Н.В., Гордеева ЛА 27. Полиморфизм генов цитохромов у женщин с синдро-
мом поликистозных яичников // Фундаментальная и клиническая медицина. - 2019. - Т. 4. - № 3. - С. 8-14. [Beglova AYu, Yelgina SI, Artymuk NV, Gordeeva LA. Polymorphisms of cytochrome genes in women with polycystic ovary syndrome. Fundamental and clinical medicine. 2019;4(3):8-14. (In Russ.)]. https://doi.org/10.23946/2500-0764-2019-4-3-8-14.
Pérez MS, Cerrone GE, Benencia H, et al. [Polymorphism in CYP11alpha and CYP17 genes and the etiology of hyper-androgenism in patients with polycystic ovary syndrome. (In Spanish)]. Medicina (B Aires). 2008;68(2):129-134. Kaur R, Kaur T, Kaur A. Genetic association study from North India to analyze association of CYP19A1 and CYP17A1 with polycystic ovary syndrome. J Assist Reprod Genet. 2018;35(6):1123-1129. https://doi.org/10.1007/s10815-018-1162-0.
Li Y, Liu F, Luo S, et al. Polymorphism T^C of gene CYP17 promoter and polycystic ovary syndrome risk: a meta-ana-lysis. Gene. 2012;495(1):16-22. https://doi.org/10.1016/ j.gene.2011.12.048.
Banerjee U, Dasgupta A, Khan A, et al. A cross-sectional study to assess any possible linkage of C/T polymorphism in CYP17A1 gene with insulin resistance in non-obese women with polycystic ovarian syndrome. Indian J Med Res. 2016;143(6):739-747. https://doi.org/10.4103/0971-5916.191990.
Zhang HY, Guo CX, Zhu FF, et al. Clinical characteristics, metabolic features, and phenotype of Chinese women with polycysticovary syndrome: a large-scale case-control study. Arch Gynecol Obstet. 2013;287(3):525-531. https://doi. org/10.1007/s00404-012-2568-z.
Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2004;81(1):19-25. https://doi. org/10.1016/j.fertnstert.2003.10.004. Da Silva RC, Miranda WL, Chacra AR, Dib SA. Insulin resistance, beta-cell function, and glucose tolerance in Brazilian adolescents with obesity or risk factors for type 2 diabetes mellitus. J Diabetes Complications. 2007;21(2):84-92. https://doi.org/10.1016/j.jdiacomp.2005.11.006. Осиновская Н.С. Врожденная гиперплазия коры надпочечников (ВГКН) как дефицит 21-гидроксилазы: современное представление и генетическая диагностика // Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике: сборник. - Вып. 9. - Новосибирск: Альфа-Виста, 2006. - С. 84-108. [Osinovskaya NS. Vrozhdennaya giperplaziya kory nadpochechnikov (VGKN) kak defitsit 21-gidroksilazy: sovremennoye predstavleniye i genetiche-skaya diagnostika. In: Molekulyarno-biologicheskiye tekh-nologii v meditsinskoy praktike: sbornik. Issue 9. Novosibirsk: Al'fa-Vista; 2006. Р. 84-108. (In Russ.)] Чернуха Г.Е., Блинова И.В., Купрашвили М.И. Эндокринно-метаболические характеристики больных с различными
I
2020 VXme 69
фенотипами синдрома поликистозных яичников // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 2. - С. 70-76. [Cher-nukha GE, Blinova IV, Kuprashvili MI. Endocrine and metabolic characteristics of patients with different phenotypes of polycystic ovary syndrome. Akusherstvo i ginekologiia. 2011;(2):70-76. (In Russ.)]
28. Гафарова Е.А. Клинико-лабораторные проявления СПКЯ в зависимости от фенотипических особенностей и уровня витамина D в крови // Практическая медицина. -2016. - № 1. - С. 80-84. [Gafarova EA. Clinical and laboratory manifestations of PCOS depending on phenotypic characteristics and vitamin D blood level. Practical medicine. 2016;(1):80-84. (In Russ.)]
29. Jamil AS, Alalaf SK, Al-Tawil NG, Al-Shawaf T. Comparison of clinical and hormonal characteristics among four pheno-
types of polycystic ovary syndrome based on the Rotterdam criteria. Arch Gynecol Obstet. 2016;293(2):447-456. https:// doi.org/10.1007/s00404-015-3889-5.
30. Jamil AS, Alalaf SK, Al-Tawil NG, Al-Shawaf T. A case-control observation study of insulin resistence and metabolic syndrome among the four phenotypes of polycystic ovary syndrome based on Rotterdam criteria. Reprod Health. 2015;12(7). https://doi.org/10.11867/1742-4755-12-7.
31. Carmina E, Lobo RA. Prevalence and metabolic characteristics of adrenal androgen excess in hyperandrogenic women with different phenotypes. J Endocrinol Invest. 2007;30(2):111-116. https://doi.org/10.1007/BF03347408.
32. Goodarzi MO, Carmina E, Azziz R. DHEA, DHEAS and PCOS. J Steroid Biochem Mol Biol. 2015;145:213-225. https://doi. org/10.1016/j.jsbmb.2014.06.003.
■ Информация об авторах (Information about the authors) _
Евгений Константинович Комаров — д-р мед. наук, ведущий научный сотрудник акушерского отделения патологии беременности I. ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта», Санкт-Петербург. E-mail: [email protected].
Елена Андреевна Михнина — д-р мед. наук, врач — акушер-гинеколог консультативно-диагностического отделения. ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта», Санкт-Петербург; профессор кафедры акушерства, гинекологии и репродуктологии. ФГБОУ ВО «ПСПбГМУ им. И.П. Павлова» Минздрава России, Санкт-Петербург. Е-mail: [email protected].
Наталья Сергеевна Осиновская — канд. биол. наук, старший научный сотрудник лаборатории пренатальной диагностики врожденных и наследственных болезней. ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта», Санкт-Петербург. https://orcid.org/0000-0001-7831-9327. SPIN-код: 3190-2307. E-mail: [email protected].
Evgeny K. Komarov — MD, PhD, DSci (Medicine), Leading Researcher. The Obstetric Department of Pregnancy Pathology I, the Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproductology named after D.O. Ott, Saint Petersburg, Russia. E-mail: [email protected].
Elena A. Mikhnina — MD, PhD, Dsci (Medicine), Professor. The Consultative and Diagnostic Department, the Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproductology named after D.O. Ott, Saint Petersburg, Russia; the Department of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Sciences, Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University, Saint Petersburg, Russia. Е-mail: emikhnina@ yandex.ru.
Natalia S. Osinovskaya — PhD, Senior Researcher. The Laboratory for Prenatal Diagnosis of Congenital and Hereditary Diseases, the Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproductology named after D.O. Ott, Saint Petersburg, Russia. https://orcid.org/0000-0001-7831-9327. SPIN-code: 3190-2307. E-mail: [email protected].
I Журнал акушерства и женских болезней 2020 Том 69 Выпуск i ISSN 1684-0461 (Print)
Journal of Obstetrics and Women's Diseases 2020 volume 69 Issue 1 ISSN 1683-9366 (Online)
