CC BY
73
Источник финансирования: автор заявляет об отсутствии финансирования при проведении исследования.
Конфликт интересов: автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
УДК 616.12. - 008:575.822/.577.2 ББК 54.101+28.04
ГОМОЦИСТЕИНЕМИЯ — МАРКЕР МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА
Сабирова А. В. 1, Волосников Д. К. 1, Долинина А. Ф.2, Горностаева А. Б. 1, Чулкова А. В. 1
1 ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России, г. Челябинск, Россия
2 ГБУЗ ЧОДКБ, г. Челябинск, Россия
Аннотация. Предупредительная медицина на современном этапе расширяет свои возможности, границы. Одним из молодых направлений современной науки является эпигенетика. Обозначен термин «нутритивная эпигенетика» — научное направление по изучению возможного влияния нутриентов на экспрессию генов. В настоящее время активно изучается вопрос
0 влиянии питания, особенно в раннем возрасте и в критические возрастные периоды, на модуляцию экспрессии генов, процесс метилирования, что в свою очередь оказывает определенное воздействие на здоровье человека в зрелом возрасте. В статье особое внимание уделено фолатному циклу. На сегодняшний день накоплены данные, доказывающие взаимосвязи дефицита веществ фолатного цикла и самых различных заболеваний человека, в том числе тех, которые вносят максимальный вклад в показатели общей смертности человечества. Одним из маркеров дефицита фолата является гомоцистеин — потенциально изменяемый и корректируемый фактор риска многих заболеваний. Если гипергомоцистеинемия определяется с детства, ее своевременная диагностика и терапевтическая коррекция дадут возможность предупреждать развитие многих заболеваний. Выделение группы генетического риска развития гипергомоцистеинемии (однонуклеотидные полиморфизмы) уже в детском возрасте даст возможность разрабатывать комплекс профилактических мероприятий по снижению фено-типического проявления мутации и нивелированию риска мультифакторных заболеваний.
Ключевые слова: гомоцистеин, дети, профилактика, нутритивная эпигенетика, метилирование
Контакты: Сабирова Александра Владиславовна: doctor sabirova@mail.ru; Волосников Дмитрий Кириллович: dk_vol@mail.ru; Долинина Антонина Федоровна: dolinina@inbox.ru; Горностаева Анна Борисовна: anigor-75@mail.ru; Чулкова Анна Вячеславовна: anuta_1305@mail.ru
HOMOCYSTEINEMIA — A MARKER OF MULTIFACTORIAL DISEASES OF CHILDHOOD
Sabirova A. V. 1, Volosnikov D. K. \ Dolinina A. F. 2, Gornostaeva A. B. 1, Chulkova A. V. 1
1 FSBEI HE SUSMU MOH Russia, Chelyabinsk, Russia
2 CRCCH, Chelyabinsk, Russia
Abstract. At the present stage, preventive medicine expands its capabilities and boundaries. Epige-netics is one of the young areas of modern science. The term "nutritional epigenetics" is designated— a scientific direction to study the possible influence of nutrients on gene expression. Currently, the ques-
tion of the influence ofnutrition, especially at an early age and at critical age periods, on the modulation of gene expression, the methylation process, which in turn has a certain effect on human health in adulthood, is being actively studied. The article focuses on the folate cycle. To date, data have been accumulated proving the relationship between the deficiency of substances in the folate cycle and a wide variety of human diseases, including those that make the maximum contribution to the overall mortality rate of mankind. One of the markers offolate deficiency is homocysteine, a potentially modifiable and modifiable risk factor for many diseases. If hyperhomocysteinemia is determinedfrom childhood, its timely diagnosis and therapeutic correction will make it possible to prevent the development of many diseases. Allocation of a group of genetic risk for the development of hyperhomocysteinemia (single nucleotide polymorphisms) already in childhood will make it possible to develop a set ofpreventive measures to reduce the phenotypic manifestation of mutation and level the risk of multifactorial diseases.
Keywords: homocysteine, children, prevention, nutritional epigenetics, methylation
Contacts: Sabirova Alexandra: doctor_sabirova@mail.ru; Volosnikov Dmitry: dk_vol@mail.ru; Dolinina Antonina: dolinina@inbox.ru; Gornostaeva Anna: anigor-75@mail.ru; Chulkova Anna: anuta_1305@mail.ru
Сведения об авторах:
Сабирова Александра Владиславовна, канд. мед. наук, доцент, кафедра госпитальной педиатрии, клинической иммунологии и аллергологии, федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 454092, Российская Федерация, г. Челябинск, ул. Воровского, 64
Волосников Дмитрий Кириллович, д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной педиатрии, клинической иммунологии и аллергологии, федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 454092, Российская Федерация, г. Челябинск, ул. Воровского, 64
Долинина Антонина Федоровна, д-р мед. наук, заведующая неврологическим отделением № 1, государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Челябинская областная детская клиническая больница», 454087, Российская Федерация, г. Челябинск, ул. Блюхера, 42а
Горностаева Анна Борисовна, канд. мед. наук, доцент, кафедра биохимии имени Р. И. Лиф-шица, федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 454092, Российская Федерация, г. Челябинск, ул. Воровского, 64 Чулкова Анна Вячеславовна, ассистент, кафедра госпитальной педиатрии, клинической иммунологии и аллергологии, федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 454092, Российская Федерация, г. Челябинск, ул. Воровского, 64
Information about authors:
Alexandra V. Sabirova, PhD, associate Professor, Department of Hospital Pediatrics, Clinical Immunology and Allergology, Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "South-Urals State Medical University" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, 64, Vorovskogo str., Chelyabinsk, 454092, Russia
Dmitry K. Volosnikov, MD M.S., Professor, Head of the Department of Hospital Pediatrics, Clinical Immunology and Allergology, Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "South-Urals State Medical University" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, 64, Vorovskogo str., Chelyabinsk, 454092, Russia
Antonina F. Dolinina, MD M.S., Head of the Department of Neurological № 1, State Budgetary Institution of Healthcare Chelyabinsk Regional Children's Clinical Hospital, 42A, Blyukhera str., Chelyabinsk, 454087, Russia
Anna B. Gornostaeva, PhD, associate Professor, Department of Biochemistry named after R. I. Lif-shits, Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "South-Urals State Medical University " of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, 64, Vorovskogo str., Chelyabinsk, 454092, Russia
Anna V. Chulkova, assistant, Department of Hospital Pediatrics, Clinical Immunology and Allergology, Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "South-Urals State Medical University" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, 64, Vorovskogo str., Chelyabinsk, 454092, Russia
Для цитирования: Сабирова А. В., Волосников Д. К., Долинина А. Ф., Горностаева А. Б., Чулкова А. В. Гомоцистеинемия — маркер мультифакториальных заболеваний детского возраста // Педиатрический вестник Южного Урала. 2021. № 1. С. 57-67.
DOI: 10.34710/Chel.2021.61.52.008
Актуальность. Профилактика всегда была приоритетным направлением отечественной медицины. Слова великого российского ученого и хирурга Н. И. Пирогова «будущее принадлежит медицине предупредительной», может быть, как ни в каком другом разделе клинической медицины получили реальное воплощение в педиатрии, в системе охраны здоровья матери и ребенка. Воплощением этих слов можно считать принципы профилактики, сформулированные Европейским региональным бюро ВОЗ в 2006 г.:
1. Расходы на профилактику болезней в детском возрасте есть инвестиции в здоровье и развитие страны.
2. Общество должно создавать среду обитания, благоприятную для здоровья детей, что способствует воспитанию у них потребности в здоровом образе жизни.
3. Государственные меры в сфере охраны здоровья детей должны быть адекватными современным проблемам детства.
4. Каждой семье должны быть предоставлены все необходимые возможности для укрепления здоровья детей.
5. Государство обеспечивает всеобщую доступность услуг системы здравоохранения для укрепления здоровья детей, профилактики болезней и получения ими медицинской помощи.
6. Правительство осуществляет реализацию государственной политики в области профилактики болезней в детском возрасте и несет ответственность за обеспечение ее эффективности.
Не вызывает сомнения, что соединение российских традиций и опыта профилакти-
ческой педиатрии с принципами профилактики, сформулированными Европейским региональным бюро ВОЗ для решения задач по сохранению, укреплению и восстановлению здоровья российских детей, даст результаты. Тогда лозунг Союза педиатров России «Сохраним здоровье детей — сохраним Россию» перестанет быть лозунгом, а станет объективной реальностью [1].
Предупредительная медицина на современном этапе расширяет свои возможности, границы. Одним из молодых направлений современной науки является эпигенетика. Очень точное определение данному термину дал известный английский биолог, нобелевский лауреат Питер Медавар: «Генетика предполагает, а эпигенетика располагает». Приставка «эпи-» в переводе с греческого означает «над», «выше», «поверх». Известно, что генетика изучает процессы, которые ведут к изменениям в наших генах, в ДНК; задача эпигенетики — исследовать изменения активности генов, при которых первичная структура ДНК остается прежней. Мы постоянно встречаемся с внешними стимулами (такими как питание, эмоциональные стрессы, физические нагрузки, экология и др.), эпигенети-ка похожа на «командира», который в ответ на внешние раздражители отдает приказы нашим генам усилить или, наоборот, ослабить их активность, то есть с помощью внешнего набора инструментов мы воздействуем, глобально или селективно, на биохимические процессы: либо тормозим их, либо ускоряем.
Как было сказано выше, вырабатывание эпигенетической программы во многом зависит и от действия экзогенных факторов.
В настоящее время активно изучается вопрос о влиянии питания, особенно в раннем возрасте и в критические возрастные периоды, на модуляцию экспрессии генов, что в свою очередь оказывает определенное воздействие на здоровье человека в зрелом возрасте. Обозначен термин «нутритивная эпигене-тика» — научное направление по изучению возможного влияния нутриентов на экспрессию генов. На сегодняшний день хорошо известна роль грудного молока в профилактике некротического энтероколита, инфекционных болезней, а также неинфекционных заболеваний, таких как ожирение и связанные с ним расстройства [7]. Благодаря работам Waterland и Cooney получила экспериментальное подтверждение гипотеза о влиянии раннего, внутриутробного, питания на эпигенез и всю последующую жизнь потомства. Авторы доказали, что все последующие заболевания особи (например, гипертония, канцерогенез) как бы закладываются эпигенетически при недостатке в питании матери компонентов, влияющих на протекание одноуглеродного обмена и метилирования ДНК [11]. Следует отметить, что метилирование — это контролируемая передача ме-тильной группы (СН3) от одного вещества другому: белкам, аминокислотам, ферментам и ДНК. Это одна из наиболее важных метаболических функций организма, от которой зависят как минимум 200 функций, таких как реакция на стресс, производство организмом энергии из пищи, детоксикация организма, эмоциональный фон, четкость мышления и др. Реакции метилирования происходят триллионы раз в каждой клетке в каждую минуту. Удаление метильной группы называется деметилированием.
Каждый человек по своей природе является носителем большого количества генетических полиморфизмов — когда ген-фермент работает либо быстрее, либо медленнее, либо он находится в нормальном состоянии. SNP (single-nucleotide polymorphism) — од-нонуклеотидный полиморфизм. Отличие полиморфизма от мутации заключается в том, что вариант нуклеотидной последовательности определенного участка ДНК выявляется более чем у 1 % людей в популяции — в отличие от мутации, которая встречается менее
чем у 1 % людей. Но знать полиморфизмы очень важно, так как они могут вызывать серьезные генетические изменения, но самое главное — многими из них можно управлять. Ученым известно более 10 млн генетических полиморфизмов [26]. Каждый SNP представляет собой разницу в одном структурном элементе ДНК, называемом нуклеотидом. Они встречаются почти один раз в каждой 1000 нуклеотидов в среднем, что означает, что в геноме человека содержится примерно от 4 до 5 миллионов SNP. Эти изменения могут быть уникальными или встречаться у многих людей. Ученые обнаружили более 100 миллионов SNP в популяциях по всему миру. Чаще всего эти вариации обнаруживаются в ДНК между генами. Они могут выступать в качестве биологических маркеров, помогая ученым определять гены, связанные с болезнью. Когда SNP встречаются внутри гена или в регуляторной области рядом с геном, они могут играть более непосредственную роль в заболевании, влияя на функцию гена.
Большинство SNP не влияют на здоровье или развитие. Однако некоторые из этих генетических различий оказались очень важными при изучении здоровья человека. Исследователи обнаружили SNP, которые могут помочь предсказать реакцию человека на определенные лекарства, восприимчивость к факторам окружающей среды, таким как токсины, и риск развития определенных заболеваний. SNP также можно использовать для отслеживания наследования генов болезней в семьях. Поскольку исследования по геномной ассоциации изучают SNP по всему геному, они представляют собой многообещающий способ изучения сложных, распространенных заболеваний, при которых многие генетические вариации способствуют риску для человека. Этот подход уже выявил SNP, связанные с несколькими сложными состояниями, включая диабет, сердечные аномалии, болезнь Паркин-сона и болезнь Крона [20]. Выяснили, что SNP в гене MTHFR (метилентетрагидрофолатре-дуктаза) может создать целый ряд проблем начиная от раздражительности и навязчивых идей и заканчивая врожденными дефектами и раком. В частности, много публикаций посвящено нарушениям метионинового цикла.
Метионин (Met) — незаменимая аминокислота, которая выступает донором метальных групп для ДНК, белков и липидов. Как уже говорилось выше, реакции метилирования с участием метионина обеспечивают защиту ДНК от мутаций и нормализацию работы генетического аппарата, синтез ферментов в клетке и других белковых молекул [4]. Во всех этих процессах ключевую роль играют незаменимые факторы питания — витамины (фолаты, кобаламин, пиридоксин, рибофлавин, токоферолы, ретиноиды) и микроэлементы. Известно, что витамин B12 играет фундаментальную роль в функции мозга всех возрастов. Витамин B12 является ключевым микроэлементом, необходимым для правильного развития мозга, и связан с одним углеродным обменом, который играет ключевую роль в реакциях трансметилирования. Он участвует в образовании S-аденозилметионина (SAM), который является важным субстратом для эпигенетических механизмов. Уже достаточно хорошо изучены практически все метаболические реакции обмена серосодержащей аминокислоты — метионина (Met), основного донора метильных групп в организме человека и животных — S-аденозилметиони-на (SAM) и его катаболита — гомоцистеина (Hcy). Это делает актуальной проблему дефицита витаминов и микроэлементов у людей разных социальных групп в различных странах мира, и особенно у детей. Причиной дефицита, по мнению многих исследователей, являются произошедшие в последние десятилетия структурные изменения в почве, а также широкое применение современных технологий в приготовлении и хранении продуктов, что в конечном итоге существенно отразилось на структуре питания населения. Недостаток витаминов и микроэлементов называют «скрытым голодом», так как это состояние длительно не проявляется клинически. В то же время недостаток каждого ми-кронутриента может привести к серьезным нарушениям обмена веществ. Больше всего подвержены дефициту беременные, кормящие женщины, дети в критические периоды развития. По мнению специалистов, у большинства населения России имеется хронический дефицит витаминов, включая витамины группы В [6].
В последнее время появляется все больше научных публикаций, посвященных микро-биому кишечника. Нуждаются в уточнении степень вклада индивидуального микробио-ма в функционирование организма человека, состав микробиоты и определение активно синтезирующих необходимые витамины микроорганизмов. Количество синтезируемых веществ микробиотой может помочь в оптимизации терапевтических мероприятий. В зарубежной и отечественной литературе опубликовано достаточно много результатов научных исследований состава микробиома человека и экспериментальных животных и его вклада в синтез витаминов, необходимых организму-хозяину для поддержания жизнедеятельности. Населяющие пищеварительный тракт микроорганизмы не только синтезируют, но и утилизируют множество витаминов. Микробиота участвует в синтезе витаминов группы В (В], В2, В6, В12), витамина К, фолиевой кислоты и др. [8].
Фолат является критически важным питательным веществом для метилирования. L-метилфолат — это самая распространенная форма фолата в организме, и более 80 % фолиевой кислоты в организме должно быть в виде L-метилфолата. Дефицит фолата может быть у многих результатом алиментарного недостатка фолата в рационе, в то время как у других возникают проблемы с переработкой синтетической фолиевой кислоты в активный L-метилфолат вследствие генетических мутаций, которые ответственны за метиониновый обмен.
Надо отметить, что для здорового человека фолаты в прямом смысле эссенциаль-ны, то есть в высшей степени незаменимы. На сегодняшний день накоплены данные, доказывающие взаимосвязи дефицита веществ фолатного цикла и самых различных заболеваний человека, в том числе тех, которые вносят максимальный вклад в показатели общей смертности человечества [10].
Фолат, являющийся важным витамином группы В в нашей диете, играет важную роль не только в синтезе ДНК, но и в поддержании реакций метилирования в клетках. На метаболизм фолата влияют несколько процессов, особенно его диетическое потребление и полиморфизмы связанных генов. Следователь-
но, метаболизм аберрантного фолата влияет как на метилирование, так и на процессы синтеза ДНК, которые оба вовлечены в развитие различных заболеваний [17].
Итак, цикл метилирования есть общий биохимический путь, который управляет и способствует широкому спектру важнейших функций организма, включая:
• включение и выключение генов (регуляция активности генов);
• обезвреживание химических веществ и токсинов, поступающих извне и образующихся внутри организма; синтез нейротранс-миттеров (дофамин, серотонин, адреналин);
• метаболизм гормонов (эстрогены);
• созревание иммунных клеток (Т-клетки и КК-клетки);
• синтез ДНК и РНК (тимин образуется из урацила);
• производство энергии (CoQ10, карнитин и АТФ); производство защитного покрытия аксонов нервной ткани (процесс миелинизации).
Таким образом, снижение функции метилирования способствует возникновению многих патологических, хронических состояний и предрасполагает к заболеваниям сердечно-сосудистой системы; раку; сахарному диабету; неврологическим расстройствам; аутизму, психическим расстройствам; синдрому хронической усталости; болезни Альцгеймера; бесплодию, невынашиванию беременности; аллергии, патологии иммунной системы; проблеме с пищеварением; старению. Метилирование регулируется ключевыми ферментами и кофакторами. Кофакторы представлены определенными витаминами и микроэлементами. К ним относятся цинк, магний, В2, В6, фолаты, В12, ниацин и др. Таким образом, фундаментальная роль фолатного цикла для функционирования человеческого организма и многоплановость отрицательных влияний фолиевого дефицита очевидны, что делает эту проблему на сегодняшний день актуальной и в педиатрии.
Одним из маркеров дефицита фолата является гомоцистеин (ГЦ). Повышение уровня ГЦ — потенциальный, хотя и не окончательный маркер низкого уровня фолата. ГЦ негативно влияет на сосудистую стенку, поскольку, разрыхляя ее поверхность, создает условия для привлечения в места повреждения эндотелия липопротеидов низкой плотности
и солей кальция, возникновения атероскле-ротических бляшек. Избыток ГЦ способствует активации XII и V факторов; при этом нарушается высвобождение естественных ингибиторов свертывания и антиагреган-тов, снижается активация антитромбина III, подавляется активность тромбомодулина, наблюдается повышенная агрегация тромбоцитов. Данные атерогенные и тромбофили-ческие эффекты в совокупности определяют хроническую эндотелиальную дисфункцию. Гипергомоцистеинемия (ГГЦ) вызывает ме-тилизацию ДНК и окислительный стресс, оказывает повреждающее действие на нервные клетки и митохондрии, повышает риск развития тромбозов, оказывает выраженный цитотоксический эффект, приводит к гибели клеток [15]. Полагают, что гипергомоцистеи-немия — более информативный показатель развития болезней сердечно-сосудистой системы, чем холестерин [28]. Установлено, что ГЦ влияет на регуляцию активности более ста генов, среди которых есть выполняющие провоспалительные и проапоптозные функции [30]. Несмотря на то, что ГЦ впервые описали еще в 1932 г., основные публикации о связи повышенного содержания гомоцис-теина с патологическими состояниями человека (сердечно-сосудистыми заболеваниями, патологиями беременности, нервно-психическими расстройствами, аллергическими заболеваниями, онкологическими заболеваниями, нейродегенеративными заболеваниями, аутоиммунными заболеваниями, васкулитом, терминальной стадией почечной недостаточности, инсулинонезависимым диабетом и др.) появились только в последние десятилетия [9, 13, 15, 18, 22-25, 29, 32, 35].
Повышенный уровень ГЦ также наблюдается у тех людей, которые принимают определенные лекарственные препараты, включая метотрексат при лечении ревматоидного артрита, лейкоза, или метформин для лечения диабета, или холестирамин — при высоком уровне триглицеридов в крови, или ниацин для снижения уровня холестерина, а также ряд противоэпилептических препаратов, влияющих на метаболизм фолиевой кислоты [16].
В последнее время стали проводиться по-пуляционные исследования, связанные с го-моцистеинемией [31]. Направлены эти исследования на изучение распространенности
гомоцистеинемии и связанных с ней дефицитов витаминов среди населения в целом, а тем более среди детей [19]. Также необходимы исследования для определения региональных референсных значений ГЦ.
Рассмотрим метаболизм ГЦ. ГЦ — серосодержащее небелковое соединение, которое синтезируется в печени в процессе многостадийного метаболизма из метионина (незаменимой аминокислоты организма), при этом образуется SAM, который является донором метильной группы в реакциях трансметилирования. ГЦ как метиловый акцептор необходим для организма, однако в избытке он может вызывать окислительный стресс, быть причиной генетических мутаций, индуцировать апоптоз клеток, способствовать развитию атеросклероза, причем независимо от наличия других атерогенных факторов. ГЦ обладает цито- и нейротоксичностью, является промежуточным соединением метаболизма метионина в процессах трансметилирования (формирование эпигенома, трансметилирование белков, синтез нейромедиаторов).
Референсные величины ГЦ в сыворотке крови. Референсные величины ГЦ в сыворотке крови: дети — около 5 мкмоль/л (umol/l); подростки — 6-7 мкмоль/л (umol/l); взрослые — 5,0-10,0 мкмоль/л (umol/l).
Повышение уровня ГЦ разделяют на легкое (11-30), среднее (31-100) и тяжелое (более 100 мкмоль/л). Концентрации ГЦ около 10 мкмоль/л были признаны ВОЗ пограничными при диагностике заболеваний, то есть при превышении данных показателей у людей, входящих в группу риска, можно говорить о наличии патологии [23].
Существует два пути метаболизма ГЦ: ре-метилизация и транссульфирование. Для нормального течения этих процессов необходимо достаточное количество коферментов — витаминов В6, В12 и фолиевой кислоты.
Путь реметилизация катализируется 5-ме-тилтетрагидрофолат-гомоцистеин-^-метил-трансферазой (метионинсинтазой) с Ш5-ме-тилтетрагидрофолатом в качестве донора метила. Образование этого донора метила зависит от присутствия N5, ^"-метиленте-трагидрофолата (полученного из пищевого фолата) и фермента N5, ^"-метилентетраги-дрофолатредуктазы (МТШК). Витамин В12 (кобаламин) является важным кофактором метионинсинтазы.
В пути транссульфирования гомоцистеин сначала превращается в цистатионин, а затем в цистеин с помощью цистатионин-Р-синта-зы. Витамин В6 (пиридоксин) является важным кофактором в пути транссульфирования (рис. 1) [33].
Примечание: ферменты: 1 — метионинаденозилтрансфераза; 2 — s-аденил-L-гомоцистеингидролаза; 3 — цистатионин-Р-синтаза; 4 — цистатионин-у-лиаза; 5 — редуктаза метионинсинтазы; 6 — метионин-синтаза; 7 — дигидрофолатредуктаза; 8 — серингидроксиметилтрансфераза; 9 — метилентетрагидрофо-латредуктаза [2].
Рис. 1. Упрощенная схема метаболизма гомоцистеина
ГЦ является ключевым фактором, определяющим цикл метилирования. Он метилируется до метионина, который подвергается S-аденозилированию и образует S-аденозил-метионин (SAM). S-аденозилметионин является основным донором метила для всех реакций метилирования в клетках. Конденсация метионина с АТФ приводит к образованию SAM (S-аденозилметионина). Метиль-ная группа, присоединенная к третичной сере SAM, может переноситься и, следовательно, может вызывать метилирование других веществ. Это метилирование сопровождается потерей энергии, поэтому эта реакция необратима. Реакция деметилирования приводит к образованию SAH (S-аденозилгомоци-стеина). SAH — это тиоэфир (сера, связанная с двумя алкильными или арильными группами), аналогичный метионину. Отношение SAM к SAH определяет потенциал метилирования клетки. Гипергомоцистеинемические состояния имеют тенденцию уменьшать это соотношение, что приводит к снижению потенциала метилирования.
ГГЦ — состояние, характеризующееся повышенным уровнем ГЦ в крови. Основные причины повышения уровня ГЦ условно можно разделить на наследственные (генетические) и ненаследственные (приобретенные) [14]. Среди наследственных причин гипергомоцистеинемии можно выделить аутосомно-рецессивное заболевание, в результате которого развивается недостаточность фермента цистатионин^-синтазы. Дефект фермента нарушает превращение ГЦ в цистатионин, что приводит к резкому повышению уровня ГЦ в крови — выше 100 мкмоль/л. Распространенность данной патологии в популяции составляет 1 случай на 335 тыс. населения. Примерно 50 % пациентов к 30 годам переносят хотя бы один тромбоэмболический эпизод [5]. Более часто встречаются полиморфизмы фолатного цикла. Очень важно отметить, что ответ на терапию фолатами у больных с полиморфизмами генов MTHFR (метилентетрагидрофолат редуктазы), MTR (метионинсинтазы), MTRR (метионинсинтазы редуктазы) может быть не одинаковым в связи с тем, что пациенты могут иметь разные генотипы с функционально значимыми полиморфизмам генов, имеющих отношение к одноуглеродному
обмену (влияющих на всасывание и распределение витаминов, поступление витаминов в клетку и участие их в молекулярных механизмах). Например в гене MTHFR полиморфизм с.665С>Т (генотип Т/Т) встречается с частотой 13 %. У лиц, гомозиготных по данному варианту (генотип Т/Т), фермент МТЮ^ проявляет чувствительность к температуре (термолабильность) и теряет свою активность примерно на 65 %. Исследования показали, что прием L-метилфолата стабилизирует термолабильный фермент, нейтрализуя тем самым его негативное действие. Поэтому актуальным является изучение од-нонуклеотидных полиморфизмов в генах, а также их роли в формировании патологии человека и возможности управления ими.
Приобретенные причины ГГЦ: алиментарный недостаток в организме фолиевой кислоты и витаминов группы В (В2, В6, В12); нехватка витамина В12 в результате нарушения всасывания в кишечнике (хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, синдром мальабсорбции); гипофункция щитовидной железы; курение и употребление алкоголя; чрезмерное употребление растворимого кофе; нарушение функций почек; малоподвижный образ жизни и др.
ГГЦ повышает риск развития тромбозов, вызывает метилизацию ДНК и окислительный стресс, оказывает повреждающее действие на нервные клетки и митохондрии [28]. Также описана способность этого ами-нотиола связываться с особой группой глу-таматных рецепторов (ККМОА-рецепторов), имеющихся на мембранах нейронов, кардио-миоцитов, лейкоцитов, эритроцитов, мегака-риоцитов и других клеток, при этом развиваются окислительный стресс, повреждение и гибель клетки [3].
Итак, ГГЦ является маркером метаболической дисфункции, прежде всего нарушения метилирования. Исследования последних лет свидетельствуют о важности процессов метилирования в этиологии и патогенезе многих заболеваний, что открывает новые возможности их лечения [12].
Если ГГЦ определяется с детства, ее своевременная диагностика и терапевтическая коррекция дадут возможность предупреждать развитие многих заболеваний с предоставлением возможности управления этой
проблемой общественным здравоохранением [34].
Исследованиями в течение последних пятнадцати лет установлено, что ГЦ является ранжированным независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) — инфаркта миокарда, инсульта и венозной тромбоэмболии, атеросклероза [27]. Так же много статей посвящено влиянию гомоцистеина на развитие мигрени у детей. Известно, что мигрень определена ВОЗ как фактор риска церебральных инсультов. Патогенез повреждающего действия ГГЦ при мигрени изучен недостаточно. Этому вопросу посвящены единичные работы, показывающие, что эндотелиальная дисфункция при ГГЦ может являться одним из механизмов развития мигренозной головной боли. Пациенты с мигренью (особенно терапевтически резистентные к стандартной терапии) должны быть обследованы на предмет концентрации гомоцистеина и витаминов В6, В9 и В}2 [21].
Итак, ГЦ — потенциально изменяемый и корректируемый фактор риска многих за-
Литература
1. Баранов А. А., Намазова-Баранова Л. С., Альбицкий В. Ю. Профилактическая педиатрия — новые вызовы // ВСП. 2012. № 2. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/ profilakticheskaya-pediatriya-novye-vyzovy. Дата обращения: 07.04.2021.
[Baranov AA, Namazova-Baranova LS, Al'bit-skiy VYu. Preventive pediatrics — new challenges [Internet]. VSP. 2012:(2). Available from: https://cy berleninka.ru/article/n/profilakticheskaya-pediatriy a-novye-vyzovy [Accessed 7th April 2021] (In Russ.).]
2. Бутенко А. В. Гомоцистеин: влияние на биохимические процессы в организме человека // Молодой ученый. 2016. № 1 (105). С. 78-82. Режим доступа: https://moluch.ru/archive/105/24912. Дата обращения: 11.04.2021.
[Butenko AV. Homocysteine: influence on biochemical processes in the human body [Internet]. Molodoy uchenyy / Young Scientist. 2016;(1):78-82. Available from: https://moluch.ru/archive/105/24912 [Accessed 11th April 2021] (In Russ.).]
3. Изместьев С. В. Иммунные механизмы компенсации гипергомоцистеинемии: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Чита, 2013. 24 с.
[Izmest'yev SV. Immunnyye mekhanizmy kom-
болеваний. Эпигенетический подход открывает новые исследовательские перспективы в отношении методов диагностики, лечения и профилактики неинфекционных заболеваний. Он позволяет рассматривать генетическую предрасположенность как модифицируемый фактор, действие которого можно контролировать и направлять.
В целом можно сделать вывод, что сведения о полиморфизмах генов, принимающих участие в ключевых биохимических путях, связанных с метилированием, помогут формировать персональную карту индивидуальных особенностей организма с возможностью предупреждения развития нарушений, чтобы уменьшить повышенные факторы риска неинфекционных заболеваний, а также назначения правильной терапии. Таким образом, выделение группы генетического риска развития гипергомоцистеинемии уже в детском возрасте даст возможность разрабатывать комплекс профилактических мероприятий по снижению фенотипического проявления мутации и нивелированию риска мультифакторных заболеваний.
pensatsii gipergomotsisteinemii [Immune mechanisms of compensation for hyperhomocysteinemia]: [Dissertation]. Chita; 2013. 24 p. (In Russ.).]
4. Камилова И. К., Миклин О. П., Гудзь О. В., Зинченко А. А. Коррекция фолатного статуса — проблемы и перспективы в Российской Федерации // Акушерство и гинекология. Новости. Мнения. Обучение. 2019. Т. 7, № 3. С. 120-129. DOI: 10.24411/2303-9698-2019-13018.
[Kamilova IK, Miklin OP, Gudz' OV, Zinchen-ko AA. Correction of folate status — problems and prospects in the Russian Federation. Akusher-stvo i ginekologiya. Novosti. Mneniya. Obucheniye / Obstetrics and gynecology. Opinion. News. Training. 2019;7(3):120-129. DOI: 10.24411/2303-969 8-2019-13018. (In Russ.).]
5. Кимельфельд Е. И., Кольцова Е. А., Петрова Е. А., Тупицына Т. В., Сломинский П. А., Лим-борская С. А. Гипергомоцистеинемия и С677Т полиморфизм гена MTHFR у пациентов с ише-мическим инсультом в возрасте до 50 лет // Consilium Medicum. 2016. Т. 18, № 2. С. 13-17.
[Kimel'fel'd YeI, Kol'tsova YeA, Petrova YeA, Tupicyna TV, Slominskij PA, Limborskaya SA. Hyperhomocysteinemia and C677T polymorphism of the MTHFR gene in patients with ischemic
stroke under the age of 50. Consilium Medicum. 2016;18(2):13-17. (In Russ.).]
6. Костюченко Г. И. Гипергомоцистеинемия: клиническое значение, возрастные особенности, диагностика и коррекция // Клиническая геронтология. 2007. Т. 13, № 4. С. 32-40.
[Kostyuchenko GI. Hyperhomocysteinemia: clinical significance, age characteristics, diagnosis and correction. Klinicheskaya gerontologiya / Clinical Gerontology. 2007;13(4):32-40. (In Russ.).]
7. Лукоянова О. И., Боровик Т. Е. Нутритив-ная эпигенетика и эпигенетические эффекты грудного молока // Вопросы питания. 2015. Т. 84, № 5. С. 4-15.
[Lukoyanova OI, Borovik TYe. Nutritional epi-genetics and epigenetic effects of breast milk. Vo-prosy pitaniya / Nutritional issues. 2015;84(5):4-15. (In Russ.).]
8. Морозов А. М., Минакова Ю. Е., Протчен-ко И. Г. Влияние микрофлоры на синтез витаминов (обзор литературы) // Вестник новых медицинских технологий. 2019. № 6. С. 167-172. DOI: 10.24411/2075-4094-2019-16575.
[Morozov AM, Minakova YuYe, Protchenko IG. Influence of microflora on the synthesis of vitamins (literature review). Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologiy / Bulletin of New Medical Technologies. 2019;(6):167-172. DOI: 10.24411/2075-409 4-2019-16575. (In Russ.).]
9. Мысливец М. Г., Наумов А. В., Парамонова Н. С. Роль гомоцистеина в развитии ювенильно-го ревматоидного артрита // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. 2017. № 2. С. 144-148.
[Myslivets MG, Naumov AV, Paramonova NS. The role of homocysteine in the development of juvenile rheumatoid arthritis. Zhurnal Grodnen-skogo gosudarstvennogo meditsinskogo universi-teta / Journal of Grodno State Medical University. 2017;(2):144-148. (In Russ.).]
10. Фолаты в XXI веке вне беременности. Только доказанные факты / под ред. В. Е. Радзинского. М.: Редакция журнала Status Praesens, 2014. 16 с.
[Radzinsky VE, editor. Folaty v XXI veke vne beremennosti. Tol'ko dokazannyye fakty [Folate in the 21st century outside of pregnancy. Only proven facts]. Moscow: Redaktsiya zhurnala Status Praes-ens; 2014. 16 p. (In Russ.).]
11. Наумов А. В. ДНК. Роль нарушений процессов метилирования и обмена метионина в патогенезе заболеваний человека // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. 2007. № 1. С. 4-7.
[Naumov AV. DNA. The role of disturbances in the processes of methylation and methionine metabolism in the pathogenesis of human diseases. Zhurnal Grodnenskogo gosudarstvennogo medit-sinskogo universiteta / Journal of the Grodno State Medical University. 2007;(1):4-7. (In Russ.).]
12. Шуматова Т. А., Приходченко Н. Г., Оден-бах Л. А., Ефремова И. В. Роль метилирования ДНК и состояния фолатного обмена в развитии патологических процессов в организме человека // Тихоокеанский медицинский журнал. 2013. № 4. С. 39-43.
[Shumatova TA, Prikhodchenko NG, Oden-bakh LA, Efremova IV. The role of DNA methylation and the state of folate metabolism in the development of pathological processes in the human body. Tikhookeanskiy meditsinskiy zhurnal / Pacific Medical Journal. 2013;(4):39-43. (In Russ.).]
13. Aksu K., Turgan N., Oksel F., Keser G., Oz-men D., Kitap?ioglu G., et al. Hyperhomocysteinae-mia in Behcet's disease // Rheumatology (Oxford). 2001. Vol. 40, № 6. P. 687-690. doi: 10.1093/rheu matology/40.6.687.
14. Alam Z., Coombes N., Waring R. H., Williams A. C., Steventon G. B. Plasma levels of neuroex-citatory amino acids in patients with migraine or tension headache // J. Neurol. Sci. 1998. Vol. 156, № 1. P. 102-106. doi: 10.1016/s0022-510x(98)00023-9.
15. De Luis D. A., Fernandez N., Arranz M. L., Aller R., Izaola O., Romero E. Total homocysteine levels relation with chronic complications of diabetes, body composition, and other cardiovascular risk factors in a population of patients with diabetes mel-litus type 2 // J. Diabetes Compl. 2005. Vol. 19, № 1. P. 42-46. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2003.12.003.
16. Desouza C., Keebler M., McNamara D. B., Fonseca V. Drugs affecting homocysteine metabolism: impact on cardiovascular risk // Drugs. 2002. Vol. 62, № 4. P. 605-616. doi: 10.2165/00003495-2 00262040-00005.
17. Nazki F. H., Sameer A. S., Ganaie B. A. Folate: metabolism, genes, polymorphisms and the associated diseases // Gene. 2014. Vol. 533, № 1. P. 11-20. doi: 10.1016/j.gene.2013.09.063.
18. Fang J. Y., Xiao S. D. Folic acid, polymorphism of methyl-group metabolism genes, and DNA methylation in relation to GI carcinogenesis // J. Gastroenterol. 2003. Vol. 38, № 9. P. 821-829. doi: 10.1007/s00535-003-1207-7.
19. Gutiérrez Revilla J. I., Pérez Hernández F., Tamparillas Salvador M., Calvo Martín M. T. [Influence of biochemical and genetic factors on homocysteine concentrations] // An. Pediatr. (Barc.).
2004. Vol. 60, № 3. P. 215-221. doi: 10.1016/s169 5-4033(04)78254-5.
[Gutiérrez Revilla JI, Pérez Hernández F, Tam-parillas Salvador M, Calvo Martín MT. Influence of biochemical and genetic factors on homocysteine concentrations. Anales de pediatria / An. Pediatr. (Barc.). 2004;60(3):215-221. DOI: 10.1016/s169 5-4033(04)78254-5. (In Esp.).]
20. Воронько О. Е., Бодоев Н. В., Арчаков А. И. Использование SNP-маркеров для оценки индивидуальной генетической предрасположенности к сахарному диабету типа 1 и 2 // Биомедицинская химия. 2007. Т. 53, вып. 4. С. 373-384.
[Voron'ko OYe, Bodoyev NV, Archakov AI. The use of SNP markers to assess the individual genetic predisposition to type 1 and 2 diabetes. Bi-omeditsinskaya khimiya / Biomedical Chemistry. 2007;53(4):373-384. (In Russ.).]
21. Hademenos G. J., Alberts M. J., Award I., Mayberg M., Shepard T., Jagoda A., et al. Advances in the genetics of cerebrovascular disease and stroke // Neurology. 2001. Vol. 56, № 8. P. 997-1008. doi: 10.1212/wnl.56.8.997.
22. Kang S. S., Wong P. W. K., Cook H. Y., Noru-sis M., Messer J. V. Protein-bound homocyst(e)ine. A possible risk factor for coronary artery disease // J. Clin. Invest. 1986. Vol. 77, № 5. P. 1482-1486. doi: 10.1172/JCI112461.
23. Mangoni A. A., Jackson S. H. Homocysteine and cardiovascular disease: current evidence and future prospects // Am. J. Med. 2002. Vol. 7, № 112. P. 556-565. doi: 10.1016/s0002-9343(02)01021-5.
24. Maurer-Stroh S., Washietl S., Eisenhaber F. Protein prenyltransferases: anchor size, pseudogenes and parasites // Biol. Chem. 2003. Vol. 384, № 7. P. 977-989. doi: 10.1515/BC.2003.110.
25. Mercimek-Mahmutoglu S., Stoeckler-Ipsiro-glu S., Adami A., Appleton R., Caldeira Araújo H., Duran M., et al. GAMT deficiency: features, treatment, and outcome in an inborn error of creatine synthesis // Neurology. 2006. Vol. 67, № 3. P. 480-484. doi: 10.1212/01.wnl.0000234852.43688.bf.
26. More than 10 million known genetic polymorphisms (SNPs): Genetics Home Reference: Your Guide to Understanding Genetic Conditions [Internet]. USR: US National Library of Medicine; 2017. Available from: https://ghr.nlm.nih.gov/primer/ genomicresearch/snp.
27. Naess I. A., Christiansen S. C., Romund-
stad P. R., Cannegieter S. C., Blom H. J., Rosendaal F. R., et al. Prospective study of homocysteine and MTHFR 677TT genotype and risk for venous thrombosis in a general population — results from the HUNT 2 study // Br. J. Haematol. 2008. Vol. 141, № 4. P. 529-535. doi: 10.1111^.136 5-2141.2008.07073.x.
28. Potter K. Homocysteine and cardiovascular disease: should we treat? // Clin. Biochem. Rev. 2008. Vol. 29, № 1. P. 27-30.
29. Rudy A., Kowalska I., Straczkowski M., Kinalska I. Homocysteine concentrations and vascular complications in patients with type 2 diabetes // Diabetes Metab. 2005. Vol. 31, № 2. P. 112-117. doi: 10.1016/s1262-3636(07)70176-3.
30. Sharma P., Senthilkumar R. D., Brahmacha-ri V., Sundaramoorthy E., Mahajan A., Sharma A., et al. Mining literature for a comprehensive pathway analysis: A case study for retrieval of homocyst-eine related genes for genetic and epigenetic studies // Lipids Health Dis. 2006. Vol. 5. P. 1-19. doi: 10.1186/1476-511X-5-1.
31. Gil-Prieto R., Hernández V., Cano B., Oya M., Gil A. Plasma homocysteine in adolescents depends on the interaction between methylenetetrahydrofolate reductase genotype, lipids and folate: a seroepidemi-ological study // Nutr. Metab. (Lond.). 2009. Vol. 6. P. 39. doi: 10.1186/1743-7075-6-39.
32. Widner B., Leblhuber F., Frick B., Laich A., Artner-Dworzak E., Fuchs D. Moderate hyperho-mocysteinaemia and immune activation in Parkinson's disease // J. Neural. Transm. (Vienna). 2002. Vol. 109, № 12. P. 1445-1452. doi: 10.1007/s0070 2-002-0758-8.
33. Saw S. M., Yuan J. M., Ong C. N., Arakawa K., Lee H. P., Coetzee G. A. Genetic, dietary, and other lifestyle determinants of plasma homocysteine concentrations in middle-aged and older Chinese men and women in Singapore // Am. J. Clin. Nutr. 2001. Vol. 73, № 2. P. 232-239. doi: 10.1093/ajcn/73.2.232.
34. Nilsson T. K., Yngve A., Bottiger A. K., Hurtig-Wennlof A., Sjostrom M. High folate intake is related to better academic achievement in Swedish adolescents // Pediatrics. 2011. Vol. 128, № 2. P. e358-e365. doi: 10.1542/peds.2010-1481.
35. Van G. C., Stehouwer C. D. Homocysteine metabolism in renal disease // Clin. Chem. Lab. Med. 2003. Vol. 41. P. 1412-1417. DOI: 10.1515/ CCLM.2003.217.
Источник финансирования: авторы заявляют об отсутствии финансирования при проведении исследования.
Конфликт интересов: авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
