CC BY
68
original article
ков, питания здорового и больного ребенка, вакци-нопрофилактики, высокотехнологичных методов диагностики и лечения болезней детского возраста, школьной медицины, детской хирургии и другие актуальные проблемы. В рамках послевузовского профессионального образования педиатров будут проведены школы специалистов с выдачей сертификатов. На церемонии открытия Съезда будут подведены итоги конкурсов «Детский врач 2016 года», «Детская медицинская сестра 2016 года»; конкурса на
лучшую медицинскую организацию педиатрического профиля; на лучший художественно-исторический очерк по истории российской педиатрии, конкурса научных работ молодых ученых.
Поступила 01.12.2016 Принята в печать 20.12.2016
Сведения об авторах:
Баранов Александр Александрович, акад. РАН, д-р мед. наук, проф., директор ФГАУ ННПЦЗД Минздрава России; Смирнов Иван Евгеньевич, д-р мед. наук, проф., гл. науч. сотр. ФГАУ ННПЦЗД Минздрава России.
Оригинальные статьи
© КОЛЛЕКТИВ, АВТОРОВ, 2017 УДК 616.153.478.6-008.61:575.113.2]-053.6
СтрозенкоЛ.А.1, Лобанов Ю.Ф.1, ЧерепановаЛ.А.1, Колесникова М.А.1, Снигирь О.А.1, Королева Е.А.2, Черников В.В.3
КАЧЕСТВО ЖИЗНИ ПОДРОСТКОВ — НОСИТЕЛЕЙ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ ФОЛАТНОГО ЦИКЛА
'ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России, 656038, Алтайский край, г Барнаул, Россия;
2КГБУЗ «Диагностический центр Алтайского края», 656038, Алтайский край, г Барнаул, Россия, Комсомольский просп., д. 75 а; 3ФГАУ «Национальный научно-практический центр здоровья детей» Минздрава России, 119991, г Москва, Россия, Ломоносовский просп., д. 2, стр. 1
Введение. Показатели качества жизни отражают полную картину состояния здоровья ребенка и дают важную информацию, выходящую за рамки клинических симптомов. Поэтому учет особенностей параметров качества жизни подростков — носителей полиморфизмов генов фолатного цикла чрезвычайно важен для профилактики отдаленных негативных последствий (депрессий, когнитивных нарушений, психоэмоциональной лабильности).
Цель исследования. Определить качество жизни подростков при полиморфных заменах в генах фолатного цикла и наличии гипергомоцистеинемии.
Материалы и методы. Исследование включало 157мальчиков-подростков в возрасте 16—17лет. Инструментом изучения качества жизни служил общий опросник Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL™ 4.0). Определение аллельных вариантов генов фолатного цикла осуществлялось в лаборатории молекулярной генетики. В основе анализа лежал метод полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (Real-Time PCR) с использованием конкурирующих TaqMan-зондов.
Результаты. При наличии у подростков компаунд-гетерозигот или компаунд-гомозигот генов MTHFR, MTR, MTRR, отмечено статистически значимое снижение показателей качества жизни по эмоциональному, школьному функционированию, психосоциальному здоровью и общему баллу. Определено, что гипергомоцистеинемия (ГГЦ) достоверно снижает показатели качества жизни подростков эмоциональному, школьному функционированию, психосоциальному здоровью и общему баллу. Уровень гомоцистеина (ГЦ) в плазме крови подвергается коррекции при назначении фолиевой кислоты, в результате чего происходит значимое улучшение показателей качества жизни подростков.
Заключение. С целью профилактики отдаленных негативных последствий (депрессий, эмоциональной лабильности, когнитивных нарушений, психических заболеваний, тромбозов) осуществлять исследование показателей качества жизни подростков с определением полиморфных замен в генах фолатного цикла и уровня гомоцистеи-на в плазме крови для своевременного проведения фолатно-витаминной коррекции и улучшения показателей качества жизни.
Ключевые слова: качество жизни; полиморфные варианты генов; компаунды; фолатный цикл; гипергомоцистеинемия; подростки.
Для цитирования: Строзенко Л.А., Лобанов Ю.Ф., Черепанова Л.А., Колесникова М.А., Снигирь O.A., Королева Е.А., Черников В.В. Качество жизни подростков — носителей полиморфизмов генов фолатного цикла. Российский педиатрический журнал. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2017-20-1-11-18
Для корреспонденции: Строзенко Людмила Анатольевна, д-р мед. наук, проф. каф. пропедевтики детских болезней ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России, e-mail: [email protected]
оригинальная статья
Strozenko L.A.1, Lobanov Yu.F.1, Cherepanova L.A.1, Kolesnikova M.A.', Snigir O.A.', Koroleva E.A.2, Chernikov V.V.3
THE QUALITY OF LIFE OF ADOLESCENTS — THE CARRIERS OF POLYMORPHISMS OF GENES OF THE FOLATE CYCLE
'Altai State Medical University, 40, Lenina prospect, Barnaul, 656038, Russian Federation; 2Diagnostic Center of the Altai Territory, 75, Komsomolsky prospect, Barnaul, 656038;
Federal State Autonomous Institution «National Scientific and Practical Center of Children's Health» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, 2, bld. 1, Lomonosov avenue, Moscow, 119991, Russian Federation
Introduction. Quality of life (QL) reflects the full picture of the state of health of the child and provides important information that goes beyond the clinical symptoms. Therefore, taking into consideration features of QL parameters of adolescents — carriers ofpolymorphisms of genes of the folate cycle is extremely important for preventing long-term adverse effects (depression, cognitive impairment, psycho-emotional lability).
Purpose of the study. Determination of QL of adolescents with polymorphic substitutions in the genes of the folate cycle and the presence of hyperhomocysteinemia (HHC).
Materials and method. Under observation there were 157 boys aged of 16—17years. The general questionnaire — Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL™ 4.0) was used as a tool for studying QL of observed cases. Determination of allelic variants offolate cycle genes was carried out in the Laboratory of Molecular Genetics. There was applied the lay-based analysis method of polymerase chain reaction in real time (Real-Time PCR) with using the TaqMan probes competing.
Results. In the presence of heterozygotes or homozygotes compound gene MTHFR, MTR, MTRR in adolescents, there was noted a statistically significant reduction in QL indices in emotional and school functioning, psychosocial health and total score. HHC in adolescents was found to significantly reduce the QL indices of emotional, school functioning, psychosocial health and total score. Homocystein level in blood plasma is adjusted when assigning folic acid, resulting in a significant improvement of QL in adolescents.
Conclusion. In order to prevent long-term negative effects (depression, emotional lability, cognitive impairments, mental illness, thrombosis), it is worth to carry out a study of QL in adolescents with assessment both ofpolymorphic substitutions in the genes of the folate cycle and the level of homocysteine in the blood plasma for the timely prescription folate, vitamin correction and improvement QL in adolescents.
Keywords: quality of life; polymorphic variants of genes; compounds; folate cycle; hyperhomocysteinemia; adolescents.
For citation: Strozenko L.A., Lobanov Yu.F., Cherepanova L.A., Kolesnikova M.A., Snigir O.A., Koroleva E.A., Chernikov V.V. The quality of life of adolescents — the carriers ofpolymorphisms of genes of the folate cycle. Rossiiskii Pediatricheskii Zhurnal (Russian Pediatric Journal). 2017; 20(1):11-18. (In Russian). DOI: http://dx.doi. org/10.18821/1560-9561-2017-20-1-11-18
For correspondence: LyudmilaA Strozenko, MD, PhD, DSci., professor of the Department of propaedeutics of children's diseases of the Altai State Medical University, 40, Lenina prospect, Barnaul, 656038, Russian Federation. E-mail: strozen@ mail.ru
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Acknowledgement. The study had no sponsorship.
Received 12.09.2016 Accepted 20.12.2016
овышенный интерес к исследованию качества жизни обусловлен тем, что его показатели отражают полную картину состояния здоровья ребенка, измеряют более широкий спектр повседневной активности ребенка и дают уникальную информацию, выходящую за рамки клинических симптомов [1]. Параметры качества жизни достаточно хорошо изучены при многих соматических заболеваниях и проблемах умственного состояния, которые часто наблюдаются у детей [2, 3]. Поэтому учет особенностей параметров качества жизни подростков — носителей полиморфизмов генов фолатного цикла чрезвычайно важен для профилактики отдаленных негативных последствий (депрессий, когнитивных нарушений, психоэмоциональной лабильности).
В настоящее время опубликовано много работ, посвященных анализу нарушений обмена метионина и полиморфным генам фолатного цикла. Фолатный цикл в организме человека является сложным каскадным процессом, который регулируется большим количеством ферментов, для продуктивной работы которых необходимо присутствие фолиевой кислоты и витаминов группы В. В этом сложном процессе происходит перенос метильных групп, осуществляется
метаболизм гомоцистеина, избыточное количество которого превращается в незаменимую аминокислоту метионин. Метионин в свою очередь превращается в S-аденозилметионин (SAM), который в клетке является основным донором метильных групп, необходимых для синтеза и метилирования ДНК, РНК, белков и фосфолипидов, а также синтеза дофамина, норадреналина, серотонина, глицина, гуанидинаце-тата, гормонов и др. [4—6]. Дефицит фолиевой кислоты и витаминов группы B, полиморфизм в генах фолатного метаболизма, обусловливающие снижение активности ферментов, приводят к избыточному накоплению гомоцистеина в крови и как следствие нарушению процессов метилирования в клетках, что становится основой развития таких патологических состояний, как атеросклерозы, атеротромбозы, дефект (не заращение) невральной трубки, инфаркты, нарушение расхождения хромосом в оогенезе (повышает риск рождения детей с синдромом Дауна) [6—8].
Концентрация витамина B12 представляет ключевую позицию реметилирования, синтеза и функции фермента SAM, являющегося основным донором метила в центральной нервной системе. Недоста-
original article
точность витаминов ведет к снижению фермента SAM и повышению гомоцистеина, что может быть причиной когнитивных нарушений у людей. Однако, снижение умственной способности у пациентов может быть связано с эндотоксикозом, продуктами трансформации гомоцистеина — гомоцистеиновой и цистеинсерной кислот (при гипергомоцистеинемии), которые действуют на рецепторы [8, 9].
Вместе с тем, по данным ряда исследований, полиморфизм C677T гена MTHFR повышает риск рождения ребенка с психическими расстройствами, умственной отсталостью, аутизмом, шизофренией, эпилепсией [10—12]. Многочисленные исследования в разных странах показали, что среди больных шизофренией полиморфный вариант гена MTHFR 677TT и как следствие гипергомоцистеинемия встречаются чаще, чем в общей популяции [7, 8].
В результате метаанализа J. Muntjewerff и соавт. сделали заключение, что при наличии TT-генотипа риск развития шизофрении на 36% выше по сравнению с носителями генотипа cc гена MTHFR 677, а превышение уровня гомоцистеина плазмы на 5 мкмоль/л повышает вероятность шизофрении на 70% [13]. Интересные данные в своем исследовании получили O.Peerbooms и соавт. [14] о том, что генотип TT гена MTHFR 677 достоверно чаще встречается среди пациентов с эндогенными психическими расстройствами (шизофренией, биполярным расстройством и эндогенной депрессией), чем в популяции здоровых людей.
У гетерозиготных носителей рецессивных патологических генов отмечаются небольшие отклонения в тестах IQ, связанных с выполнением действий, и в тестах на пространственное восприятие, увеличены показатели по личностным опросникам, тестирующим психосоматические расстройства, депрессию и эмоциональную лабильность [15].
Поэтому исследование влияния гипергомоцистеи-немии на качество жизни подростков является важным дополнением к показателям клинического статуса, дает более полную картину здоровья подростков и в определенных ситуациях необходимо для разработки индивидуальных профилактических и реабилитационных программ.
Цель исследования — определить качество жизни подростков при полиморфных заменах в генах фо-латного цикла и наличии гипергомоцистеинемии.
Материал и методы
Исследование проводилось на базе краевого государственного бюджетного общеобразовательного учреждения «Алтайская школа-интернат с первоначальной летной подготовкой им. К.Г. Павлюкова» г. Барнаул и включало 157 мальчиков-подростков в возрасте 16—17 лет. Инструментом изучения качества жизни служил общий опросник — Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL™ 4.0) [16], вариант для детей в возрасте от 13 до 18 лет. Перекодирование данных в баллы качества жизни было выполнено в отделе социальной педиатрии НЦЗД РАМН. Определение аллель-ных вариантов генов осуществлялось в лаборатории
молекулярной генетики Алтайского краевого диагностического центра (г. Барнаул). В основе анализа лежал метод полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (Real-Time PCR) с использованием конкурирующих TagMan-зондов. Проведено генетическое исследование четырех полиморфных вариантов генов, ассоциированных с нарушениями фолатного цикла: метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR Ala223Val, C677T, rs1801133 и MTHFR EA29A, A1298C, rs1801131), В12-зависимой метионинсинтазы (MTR Asp919Gly, A2756G, rs1805087) и метионинсинтазы редуктазы (MTRR Ile22Met, A66G, rs1801394). Кроме того, проведено исследование уровня гомоцистеина (ГЦ) в крови у подростков методом твердофазного энзимсвязанного иммуносорбентного анализа с использованием тест-системы (Axis Homocystein EIA, Великобритания). За нормальные значения концентрации ГЦ принимали уровень 7 мкмоль/л для детей пубертатного возраста [17].
Условия проведения исследования соответствовали «Правилам клинической практики в Российской Федерации», утвержденными приказом Минздрава России от 19.0б.2003г. № 266, и стандартам локального биоэтического комитета Алтайского государственного медицинского университета. Респондентами было подписано информированное согласие на участие в обследовании.
Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью пакета программ Statistica 6.1 (StatSoft Inc., США). Распределение значений количественных показателей оценивали с помощью критерия Шапиро—Уилка. Для каждого показателя вычисляли 95% доверительный интервал (95% ДИ). Достоверность различия показателей между двумя группами документировали посредством ^-критерия Манна—Уитни и точного критерия Фишера, в расчетах использовали ф-угловое преобразование Фишера и х2. Различие сравниваемых величин считали статистически значимыми при p < 0,05. Для расчета соответствия равновесию Харди—Вайнберга использовали онлайн калькулятор (http://www.oege.org/ software/hardy-weiberg.shtml).
Результаты
Распределение частот аллелей и генотипов в изученных генах фолатного цикла у мальчиков-подростков школы-интерната с первоначальной летной подготовкой проверено на соответствие равновесию Харди—Вайнберга. В результате исследования отклонений частот аллелей и генотипов от канонического распределения обнаружено не было.
Особый интерес представляло изучение особенности структуры полиморфных вариантов генов фолатного цикла у мальчиков-подростков школы-интерната с первоначальной летной подготовкой в сравнении с распределением генетических полиморфизмов генов фолатного метаболизма в популяции мальчиков-подростков г. Барнаула Алтайского края [18] (табл. 1).
Из представленной таблицы следует, что в популяции подростков г. Барнаула частота гомозиготного
оригинальная статья
Таблица 1
Особенности структуры полиморфизмов генов фолатного цикла мальчиков-подростков летной школы и мальчиков-
подростков г. Барнаула
Генотипы полиморфизмов Подростки летная школа, n = 157 Подростки г. Барнаул, n = 580 ОР ОШ z/p
(95% ДИ) (95% ДИ)
C677TMTHFR: Htzg (CT) 66 (42,0) 230 (39,6) 1,06 (0,86—1,31) 1,10 (0,77—1,58) 0,499/0,654
C677TMTHFR: Hmzg (TT) 6 (3,8) 55 (9,5) * 0,40 (0,18—0,92) 0,38 (0,16—0,90) 2,121/0,035
A1298C MTHFR: Htzg (AC) 71 (45,2) 63 (37,3) 1,21 (0,93—1,57) 1,39 (0,89—2,16) 1,344/0,179
A1298C MTHFR: Hmzg (CC) 21 (13,4) 22 (13,0) 1,03 (0,59—1,79) 1,03 (0,54—1,96) -0,068/1,054
A2756G MTR: Htzg (AG) 68 (43,3)* 35 (24,0) 1,81 (1,20—2,54) 2,42 (1,48—3,97) 3,430/0,001
A2756G MTR: Hmzg (GG) 7(4,5) 11 (7,5) 0,59 (0,24—1,49) 0,57 (0,22—1,52) 0,888/0,374
A66GMTRR: Htzg (AG) 77 (49,0)* 37 (24,0) 2,04 (1,48—2,82) 3,04 (1,88—4,94) 4,460/<0,0001
A66GMTRR: Hmzg (GG) 58 (36,9) 66 (42,9) 0,86 (0,66—1,13) 0,78 (0,50—1,23) 0,949/0,342
Примечание. Точный критерий Фишера; z — z-статистика; * — статистически значимые различия показателей у мальчиков и девочек; ОР — относительный риск; ОШ — отношение шансов, в скобках процент.
минорного генотипа 677 TT генаMTHFR (9,5% против 3,5% у подростков школы-интерната; p = 0,035) статистически значимо выше, чем у мальчиков школы-интерната. Однако частота встречаемости полиморфизма A2756G гена MTR в гетерозиготном состоянии (43,3% против 24% у мальчиков г. Барнаула; p = 0,001) и гетерозиготного полиморфизма A66G гена MTRR (ОР = 2,04; 95% ДИ: от 1,48 до 2,82; p < 0,0001) достигает уровня статистической значимости у мальчиков-подростков школы-интерната. Многие исследования подтверждают снижение активности фермента на 70% у гомозигот 677 TTMTHFR по полиморфному аллелю, что приводит к снижению метилирования ДНК и развитию патологических состояний центральной нервной, сердечно-сосудистой и других систем [10, 19, 20]. Есть данные, что полиморфный вариант A1298C гена MTHFR незначительно снижает активность фермента в отличие от гена C677T MTHFR. Однако, компаунд-гетерозиготность по двум аллелям T677 и С1298 гена MTHFR сопровождается снижением активности фермента на 40—50%, повышением концентрации гомоцистеина в плазме и снижением уровня фолата, как при гомозиготном носительстве аллеля T677 [5]. По данным литературы, наибольший эффект дает наличие компаунда гомозиготных или гетерозиготных генотипов MTHFR C677T и MTRR A66G (сочетание низко функциональных аллелей в нескольких генах фолатного обмена), которые негативно влияют на биохимические реакции в ходе фолатного цикла [10, 21].
В связи с этим важно было определить влияние полиморфизма в генах системы фолатного цикла на качество жизни подростков. Нам удалось выявить изменения показателей качества жизни мальчиков-подростков при наличии гомозиготных (минорный аллель) и/или гетерозиготных генотипов в генах MTHFR, MTR, MTRR и при отсутствии полиморфных замен (нормозиготный генотип — Norm) в гене MTHFR C677T (табл. 2).
Установлено, что показатели качества жизни маль-
чиков при Norm-генотипе 677 СС гена MTHFR и при носительстве компаунд-гетерозигот или компаунд-гомозигот генов MTHFR, MTR, MTRR имели статистически значимое различие по эмоциональному (p = 0,047), школьному функционированию (p = 0,016), психосоциальному здоровью (p = 0,020) и общему баллу (p = 0,016). Таким образом, при носительстве двух, трех и даже четырех полиморфных вариантов генов фолатного метаболизма детерминируется более низкая ферментативная активность и как следствие развивается гипергомоцистеинемия, которая обусловливает снижение показателей качества жизни мальчиков-подростков.
Следует отметить, что проведено много исследований, которые демонстрируют нейротропную активность и нейротоксичность гомоцистеина [7—12]. Вместе с тем, получены данные о корреляции уровня гомоцистеина с выраженностью отдельных симптомов (враждебность, когнитивный дефицит). С учетом этих данных, в нашем исследовании была проведена сравнительная оценка параметров качества жизни мальчиков-подростков при гипергомоцистеинемии и нормальным уровне гомоцистеина в плазме крови (табл. 3).
Сравнительный анализ параметров качества жизни подростков с гипергомоцистеинемией показал значимое снижение показателей эмоционального (p = 0,041), школьного функционирования (p = 0,005), психосоциального здоровья (p = 0,004) и общего балла (p = 0,003) по отношению к показателям качества жизни подростков при нормальных значениях гомоцистеина в плазме крови. Анализ изменений уровня гомоцистеина в крови у 62 подростков выявил его повышение у подростков, имеющих нормозиготный вариант 677 СС гена MTHFR (p = 0,004). При носительстве гомозиготного генотипа 677 TT гена MTH-FR содержание гомоцистеина в крови повышалось в среднем до 27,6 мкмоль/л, у подростков с гетерозиготным и/или гомозиготным генотипами генов MTR и MTRR средний уровень гомоцистеина составлял
original article
Таблица 2
Показатели качества жизни мальчиков-подростков при Norm генотипе гена MTHFR и полиморфизма в генах
MTHFR, MTR, MTRR
Показатель качества жизни Norm MTHFR С677Т (n = 21) Htzg, HmzgMTHFR, MTR, MTRR (n = 25) P
Физическое функционирование 98,2 94,9 0,140
(96,3—100,0) (91,7—98,2)
Эмоциональное функционирование 89,8 80,3 0,047
(84,2—95,3) (72,8—87,7)
Социальное функционирование 96,7 91,1 0,250
(94,0—99,3) (84,3—97,8)
Школьное функционирование 92,6 82,1 0,016
(87,3—97,9) (75,0—89,2)
Психосоциальное здоровье 93,0 88,3 0,020
(88,9—97,1) (78,5—90,8)
Общий балл 94,9 84,7 0,016
(91,8—97,9) (83,7—92,9)
Примечание. У-критерий Манна—Уитни. В скобках — 95% доверительный интервал.
17,4 мкмоль/л, в то время как у подростков с нормо-зиготным вариантом 677 СС гена MTHFR эта величина была 6,9 мкмоль/л. Полученные результаты подтверждают данные, что именно полиморфизм С677Т гена MTHFR является генетической детерминан-той гипергомоцистеинемии, поскольку приводит к уменьшению активности протеина и накоплению го-моцистеина [22]. Действительно, наши исследования показали, что у гомозиготных носителей содержание гомоцистеина было увеличено почти 7 раз, тогда как
у носителей гетерозиготного полиморфного варианта гена MTHFR С677Т уровень был повышен в 3 раза.
Таким образом, можно полагать, что при полиморфных заменах в генах фолатного цикла, происходит нарушение процесса реметилирования, т. е. перехода гомоцистеина в метионин и как следствие развитие гипергомоцистеинемии, которая вызывает уменьшение показателей качества жизни подростков, особенно эмоционального и школьного функционирования (памяти, внимания, когнитивных функций). В частности,
Таблица 3
Показатели качества жизни подростков при ГГЦ и нормальным уровне ГЦ в крови
Показатель качества жизни Гипергомоцистеинемия (n = 32) Показатели ГЦ в крови в пределах возрастной нормы (n = 30) P
Физическое функционирование 95,3 98,2 0,097
(94,2—96,4) (96,3—100,1)
Эмоциональное функционирование 83,1 89,8 0,041
(80,7—85,4) (84,2—95,3)
Социальное функционирование 92,6 96,7 0,123
(91,0—94,2) (94,0—99,3)
Школьное функционирование 82,6 92,6 0,005
(80,0—85,2) (87,3—97,9)
Психосоциальное здоровье 86,1 93,0 0,004
(84,2—88,0) (88,9—97,1)
Общий балл 89,4 94,9 0,003
(87,9—90,9) (91,8—97,9)
Примечание. У-критерий Манна—Уитни. В скобках — 95% доверительный интервал.
оригинальная статья
Таблица 4
Показатели качества жизни подростков до и после коррекции фолатами
Показатель качества жизни ГГЦ (n = 32) После приема фолиевой кислоты (n = 32) Р
Физическое функционирование 95,3 97,0 0,185
(94,2—96,4) (95,8—98,2)
Эмоциональное функционирование 83,1 88,6 0,019
(80,7—85,4) (85,9—91,3)
Социальное функционирование 92,6 94,9 0,129
(91,0—94,2) (92,7—97,2)
Школьное функционирование 82,6 89,2 0,010
(80,0—85,2) (86,4—92,0)
Психосоциальное здоровье 86,1 90,9 0,009
(84,2—88,0) (88,8—93,0)
Общий балл 89,4 93,1 0,001
(87,9—90,9) (91,5—94,7)
Примечание. (7-критерий Манна—Уитни. В скобках — 95% доверительный интервал.
выявлена нарастающая гипергомоцистеинемия при увеличении дозы минорного аллеля T (генотип 677 TT) гена MTHFR, а также выраженное повышение уровня ГЦ при компаунд-гетерозиготных и гомозиготных генотипах генов MTHFR, MTR, MTRR.
Одной из задач нашей работы явилась оценка эффективности коррекции ГГЦ с помощью фолиевой кислоты. В качестве базовой схемы для коррекции выбрали стандартный двухмесячный курс фолиевой кислоты [23]. Доза фолиевой кислоты подбиралась индивидуально с учетом уровня ГЦ и составляла от 3 до 5 мг/сут [17, 24].
До лечения в подгруппе больных с гипергомоцисте-инемией уровень ГЦ составлял 27,6 ± 13,9 мкмоль/л (от 12,9 до 42,2 мкмоль/л). После окончания курса лечения по указанной схеме он снизился до 12,5 ± 1,4 мкмоль/л (от 11,7 до 13,2 мкмоль/л); различия статистически значимы (^-критерий Манна—Уитни; p = 0,004).
В результате нашего исследования были выявлены изменения показателей качества жизни подростков при фолатной коррекции гипергомоцистеинемии (табл. 4).
Сравнительный анализ показателей качества жизни после фолатной коррекции гипергомоцистеинемии показал статистически значимое повышение баллов качества жизни подростков по эмоциональному (p = 0,019), школьному функционированию (p = 0,010), психосоциальному здоровью (p = 0,009) и общему баллу (p = 0,001). Следовательно, уровень ГЦ в плазме крови подвергается коррекции при назначении фолиевой кислоты, в результате чего происходит улучшение показателей качества жизни подростков.
Обсуждение
Установленные закономерности свидетельствуют об опосредованном влиянии генетически обу-
словленных повреждений метионинсинтазы ре-дуктазы на показатели качества жизни подростков. Следовательно, гипергомоцистеинемия является предиктором низкого качества жизни подростков, в частности эмоционального, школьного функционирования, психосоциального здоровья и общего балла.
Известно, что 10—12% общей популяции являются носителями генотипа 677 TT MTHFR, а около 40% популяции являются гетерозиготными носителями мутантного аллеля. Недостаточное образование ме-тионина приводит к нарушению метилирования ДНК и ремоделированию хроматина, что предрасполагает к нарушению у носителей TT-генотипа способности учиться на собственных ошибках и препятствуют формированию гибкого, адаптивного поведения [8—12]. По данным ряда исследований, гомоцистеин запускает в нейронах ряд процессов, приводящих к апоптозу [7]. Вместе с тем, P. Görtz и соавт. показали в эксперименте, что гомоцистеин и его окисленные дериваты оказывают сильное ингибирующее влияние на активность нейрональных сетей через воздействие на NMDA-рецепторы нейронов [7—14]. T.Kim и соавт. [25] были установлены гендерные различия уровня гомоцистеина, при этом среди мужчин гипер-гомоцистеинемия встречалась значительно чаще, чем среди женщин.
Наши исследования гендерных особенностей параметров качества жизни здоровых подростков г. Барнаула выявили, что самые высокие значения показателей по всем шкалам опросника наблюдались у мальчиков подросткового возраста, однако эти данные свидетельствуют также о сравнительно низком уровне качества жизни девочек [26, 27]. В связи с этим особый интерес представляло изучение влияния полиморфизма в генах системы фолатного цикла на качество жизни мальчиков-подростков, обучаю-
original article
щихся в школе-интернате с первоначальной лётной подготовкой, которые дополнительно обучаются лётной (инженерно-технической) подготовке, ведущей к профессиональному самоопределению. Было выявлено негативное влияние гипергомоцистеинемии на эмоциональное состояние, школьное обучение и психосоциальное здоровье.
Таким образом, при носительстве двух, трех и более полиморфных вариантов генов фолатного метаболизма детерминируется более низкая ферментативная активность и как следствие развивается ги-пергомоцистеинемия, которая обусловливает снижение показателей качества жизни подростков. С целью профилактики отдаленных негативных последствий (депрессий, эмоциональной лабильности, когнитивных нарушений, психических заболеваний, тромбозов) необходимо проводить мониторинг качества жизни подростков с определением полиморфных замен в генах фолатного цикла и уровня гомоцистеи-на в плазме крови для своевременного проведения фолатно-витаминной коррекции и улучшения качества жизни.
Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие финансовой поддержки /конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.
ЛИТЕРАТУРА
1. Альбицкий В.Ю., Винярская И.В. Возможности использования критериев качества жизни для оценки состояния здоровья детей. Рос. педиатр. журн. 2007; 5: 54—6.
2. Баранов А.А., Альбицкий В.Ю., Винярская И.В. Изучение качества жизни в педиатрии. М.: Союз педиатров России; 2010.
3. Винярская И.В. Показатели качества жизни здоровых подростков, проживающих в разных регионах России. Общественное здоровье и здравоохранение. 2007; 3: 37—40.
4. Жиляева Т.В. Нарушения обмена фолатов в свете дизонтогене-тической гипотезы этиологии шизофрении. Социальная и клиническая психиатрия. 2012; 22(1): 88—94.
5. Фетисова И.Н., Добролюбов А.С., Липин М.А., Поляков А.В. Полиморфизм генов фолатного обмена и болезни человека. Вестник новых медицинских технологий. 2007; 10(1): 91—6.
6. Трифонова Е.А., Габидулина Т.В., Агаркова Т.А., Габитова Н.А., Степанов В.А. Гомоцистеин, полиморфизмы гена MTHFR и осложнения беременности. Акушерство и гинекология. 2011; 2: 8—15.
7. Жиляева Т.В. Нарушения одноуглеродного метаболизма при шизофрении. Психиатрия и психофармакотерапия. 2012; 14(6): 41—6.
8. Жиляева Т.В., Сергеева Л.Н., Касимова Л.Н., Благонравова А.С. Динамика когнитивных функций на фоне аугментации терапии фолатами у пациентов с шизофренией, носителей полиморфизма гена MTHFR 677 C>T: Пилотное исследование. Клин. мед. 2015; 7(4): 147—53.
9. Касимова Л.Н., Жиляева Т.В. Роль фолатов в этиологии, патогенезе и лечении депрессивных расстройств. Практическая медицина (Неврология. Психиатрия). 2012; 2: 13—8.
10. Гречанина Е.Я., Маталон Р., Гречанина Ю.Б., Новикова И.В., Гусар В.А., Холмс Б. и др. Наследственные нарушения обмена серосодержащих аминокислот. Российский вестник перината-логии и педиатрии. 2009; 1: 53—61.
11. Горовенко Н.Г., Ольхович Н.В., Россоха З.И. Влияние полиморфизма C677T гена MTHFR на фолатный статус и уровень гомоцистеина в сыворотке крови детей с когнитивными расстройствами. В кн.: Актуальные проблемы акушерства и гинекологии, клинической иммунологии и медицинской генетики. Киев—Луганск. 2010; 61—70.
12. Ефимов В.С., Озолиня Л.А., Кашежева А.З., Макаров О.В. Ги-пергомоцистеинемия в клинической практике: Руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2014.
13. Muntjewerff J.W., Kahn R.S., Blom H.J., den Heijer M. Homocysteine, methylenetetrahydrofolate reductase and risk of schizophrenia: a meta-analysis. Psychiat. 2006; 11: 143—9.
14. Peerbooms O.L., van Os J., Drukker M., Kenis G., Hoogveld L., de Hert M., Delespaul P., van Winkel R., Rutten B.P. Meta-analysis of MTHFR gene variants in schizophrenia, bipolar disorder and unipolar depressive disorder: evidence for a common genetic vulnerability? BrainBehav. Immun. 2011; 25(8): 1530—43.
15. Атраментова Л.А., Филипцова О.В. Введение в психогенетику. Учебное пособие. М.: Флинта; 2004.
16. Varni J.W., Burwinkle T.M. The PedsQL as a patient-reported outcome in children and adolescents with Attention — Deficit/Hyper-activity Disorder: a population-based study/Health Qual. Life Outcomes. 2006; 21(4): 26—8.
17. Кузник Б.И., Стуров В.Г., Максимова О.Г. Геморрагические и тромботические заболевания и синдромы у детей: патогенез, клиника, диагностика, терапия и профилактика: Учебное пособие. Новосибирск: Наука; 2012.
18. Строзенко Л.А., Гордеев В.В., Лобанов Ю.Ф., Момот А.П., Воронина Е.Н. Распределение генов фолатного цикла в популяции подростков г. Барнаула Алтайского края. Мать и дитя в Кузбассе. 2015; 60(1): 29—34.
19. Botto L.D., Yang Q. 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase gene variants and congenital anomalies: a HuGE review. Am. J. Epidemiol. 2000; 151: 862—77.
20. Zhu H., Wicker N.J., Shaw G.M., Lammer E.J., Hendricks K., Su-arez L. et al. Homocysteine remethylation enzyme polymorphisms and increased risks for neural tube defects. Mol. Genet. Metab. 2003; 78: 216—21.
21. Вайнер А.С., Жечев Д.А., Ширшова А.Н., Кудрявцева Е.А., Ке-чин А.А., Гордеева Л.А. и др. Система фолатного обмена и врожденные пороки развития: эффект материнского генотипа. Мать и дитя в Кузбассе. 2012; 51(4): 7—12.
22. Громыко О.Е., Арсеньева Е.Н., Нечаева Н.Л., Глоба О.В., Кузен-кова Л.М., Асанов А.Ю., Пинелис В.Г. Анализ полиморфизмов генов гемостаза и фибринолиза у детей с ишемическим инсультом. Рос. педиатр. журн. 2014; 6: 4—10.
23. Румянцев А.Г., Масчан А.А., Жарков П.А., Свирин П.В. Федеральные клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике тромбозов у детей и подростков Национальное общество детских гематологов, онкологов Минздрава России. Москва; 2015.
24. Костюченко Г.И., Баркаган З.С. Диагностика и методы коррекции гипергомоцистеинемии в кардиологической практике: Пособие для врачей. М.: АГМУ; 2003.
25. Kim T.H., Moon S.W. Serum Homocysteine and Folate Levels in Korean Schizophrenic Patients. Psychiatry Investig. 2011; 8(2): 134—40.
26. Строзенко Л.А., Гордеев В.В., Лобанов Ю.Ф., Винярская И.В. Гендерные особенности качества жизни и состояния здоровья подростков. Рос. педиатр. журн. 2013; 2: 51—4.
27. Строзенко Л.А., Гордеев В.В., Лобанов Ю.Ф., Момот А.П. Ген-дерные особенности качества жизни подростков - носителей генов фолатного цикла. Мать и дитя в Кузбассе. 2013; 54(3): 38—43.
REFERENCES
1. Al'bitskiy V.Yu., Vinyarskaya I.V. The possibility of using the quality of life criteria for assessing the health of children. Ros. Pediatr. zhurn. 2007; 5: 54—6. (in Russian)
2. Baranov A.A., Al'bitskiy V.Yu., Vinyarskaya I.V. The study of quality of life in Pediatrics. M.: SoyuzpediatrovRossii; 2010. (in Russian)
3. Vinyarskaya I.V. Indicators of the quality of life of healthy adolescents living in different regions of Russia. Obshchestvennoe zdorov'e i zdravookhranenie. 2007; 3: 37—40. (in Russian)
4. Zhilyaeva T.V. Violations of folate metabolism in the light dizontogeneticheskie hypothesis of schizophrenia etiology. Sotsial'naya i klinicheskaya psikhiatriya. 2012; 22(1): 88—94. (in Russian)
5. Fetisova I.N., Dobrolyubov A.S., Lipin M.A., Polyakov A.V. Polymorphism of genes of folate metabolism and disease in humans. Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologiy. 2007; 10(1): 91—6. (in Russian)
6. Trifonova E.A., Gabidulina T.V., Agarkova T.A., Gabitova N.A., Stepanov V.A. Homocysteine, MTHFR gene polymorphisms and complications of pregnancy. Akusherstvo i ginekologiya. 2011; 2:
18
оригинальная статья
8—15. (in Russian)
7. Zhilyaeva T.V. Violations of one of the carbohydrate metabolism in schizophrenia. Psikhiatriya i psikhofarmakoterapiya. 2012; 14(6): 41—6. (in Russian)
8. Zhilyaeva T.V., Sergeeva L.N., Kasimova L.N., Blagonravova A.S. The dynamics of cognitive functions in the background of folate augmentation therapy in patients with schizophrenia, the carriers of the gene polymorphism of MTHFR 677 C> T: A pilot study. Klin. med. 2015; 7(4): 147—53. (in Russian)
9. Kasimova L.N., Zhilyaeva T.V. Folate role in the etiology, pathogenesis and treatment of depressive disorders. Prakticheskaya meditsina (Nevrologiya. Psikhiatriya). 2012; 2: 13—8. (in Russian)
10. Grechanina E.Ya., Matalon R., Grechanina Yu.B., Novikova I.V., Gusar V.A., Kholms B. i dr. Hereditary metabolism of sulfur-containing amino acid disorders. Rossiyskiy vestnikperinatalogii i pediatrii. 2009; 1: 53—61. (in Russian)
11. Gorovenko N.G., Ol'khovich N.V., Rossokha Z.I. Impact of the C677T polymorphism in the MTHFR gene on folate status and the level of homocysteine in the blood serum of children with cognitive disabilities. V kn.: Aktual'nyeproblemy. [Vliyaniepolimorfizma C677Tgena MTHFR na folatnyy status i uroven' gomotsisteina v syvorotke krovi detey s kognitivnymi rasstroystvami. In: Aktual'nye problemy akus-herstva i ginekologii, klinicheskoy immunologii i medicinskoj genetiki. akusherstva i ginekologii, klinicheskoy immunologii i meditsinskoy ge-netiki]. Kiev—Lugansk; 2010; 61—70. (in Russian)
12. Efimov V.S., Ozolinya L.A., Kashezheva A.Z., Makarov O.V. Hyper-homocysteinemia in clinical practice: Rukovodstvo. M.: GEOTAR-Media; 2014. (in Russian)
13. Muntjewerff J.W., Kahn R.S., Blom H.J., den Heijer M. Homo-cysteine, methylenetetrahydrofolate reductase and risk of schizophrenia: a meta-analysis. Psychiat. 2006; 11: 143—9.
14. Peerbooms O.L., van Os J., Drukker M., Kenis G., Hoogveld L.; MTHFR in Psychiatry Group, de Hert M., Delespaul P., van Winkel R., Rutten B.P. Meta-analysis of MTHFR gene variants in schizophrenia, bipolar disorder and unipolar depressive disorder: evidence for a common genetic vulnerability? Brain Behav. Immun. 2011; 25(8): 1530—43.
15. Atramentova L.A., Filiptsova O.V. Introduction to psychogenetics. [Vvedenie v psikhogenetiky.Uchebnoe posobie]. Moscow: Flinta; 2004. (in Russian)
16. Varni J.W., Burwinkle T.M. The PedsQL as a patient-reported outcome in children and adolescents with Attention — Deficit/Hyper-activity Disorder: a population-based study/Health Qual. Life Outcomes. 2006; 21(4): 26—8.
17. Kuznik B.I., Sturov V.G., Maksimova O.G.Hemorrhagic andthrom-botic disorders and syndromes in children: pathogenesis, clinical picture, diagnosis, therapy and prevention. [Gemorragicheskiye i tromboticheskiye zabolevaniya i sindromy u detey: patogenez, klinika, diagnostika, terapiya i profilaktika: Uchebnoe posobie]. Novosibirsk: Nauka; 2012. (in Russian)
18. Strozenko L.A., Gordeev V.V., Lobanov Yu.F., Momot A.P., Voroni-na E.N. The distribution of genes in the folate cycle adolescent population of Barnaul, Altai Krai. Mat' i ditya v Kuzbasse. 2015; 60(1): 29—34. (in Russian).
19. Botto L.D., Yang Q. 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase gene
variants and congenital anomalies: a HuGE review. Am. J. Epidemiol. 2000; 151: 862—77.
20. Zhu H., Wicker N.J., Shaw G.M., Lammer E.J., Hendricks K., Su-arez L. et al. Homocysteine remethylation enzyme polymorphisms and increased risks for neural tube defects. Mol. Genet. Metab. 2003; 78: 216—21.
21. Vayner A.S., Zhechev D.A., Shirshova A.N., Kudryavtseva E.A., Kechin A.A., Gordeeva L.A. i dr. System folate metabolism and congenital malformations: the effect of maternal genotype. Mat' i ditya v Kuzbasse. 2012; 51(4): 7—12.
22. Gromyko O.E., Arsen'eva E.N., Nechaeva N.L., Globa O.V., Kuzen-kova L.M., Asanov A.Yu., Pinelis V.G. Analysis of polymorphisms of hemostasis and fibrinolysis in children with ischemic stroke. Ros. Pediatr. zhurn. 2014; 6: 4—10. (in Russian)
23. Rumyantsev A.G., Maschan A.A., Zharkov P. A., Svirin P.V. Federal guidelines for the diagnosis, treatment and prevention of thrombosis in children and adolescents. [Federal'nyye klinicheskiye rekomen-datsii po diagnostike, lecheniyu i profilaktike trombozov u detey i podrostkov Natsional'noye obshchestvo detskikh gematologov, onkologov Minzdrava Rossii]. Moscow; 2015. (in Russian)
24. Kostyuchenko G.I., Barkagan Z.S. Diagnosis and methods of correction of hyperhomocysteinemia in cardiology practice. [Diagnostika i metody korrektsii gipergomotsisteinemii v kardiologicheskoy prak-tike: Posobiye dlya vrachey]. Moscow: AGMU; 2003. (in Russian)
25. Kim T.H., Moon S.W. Serum Homocysteine and Folate Levels in Korean Schizophrenic Patients. Psychiatry Investig. 2011; 8(2): 134—40.
26. Strozenko L.A., Gordeev V.V., Lobanov Yu.F., Vinyarskaya I.V. Gender-specific quality of life and the health of adolescents. Ros. Pediatr. zhurn. 2013; 2: 51—4. (in Russian)
27. Strozenko L.A., Gordeev V.V., Lobanov Yu.F., Momot A.P. Gender-specific quality of life of teenagers - the carriers of genes of the folate cycle. Mat'i ditya vKuzbasse. 2013; 54(3): 38—43. (in Russian)
Поступила 12.09.2016 Принята в печать 20.12.2016
Сведения об авторах
Лобанов Юрий Федорович, д-р мед. наук, проф., зав. каф. пропедевтики детских болезней ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России;
Черепанова Людмила Александровна, ассистент каф. пропедевтики детских болезней ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России;
Колесникова Марина Анатольевна, аспирант каф. пропедевтики детских болезней, ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет Минздрава России»; e-mail: marinamed66@ mail.ru;
Снигирь Ольга Анатольевна, аспирант каф. пропедевтики детских болезней, ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России; e-mail: [email protected];
Королева Елена Анатольевна, зав. лаб. клинических исследований, канд. мед. наук, КГБУЗ «Диагностический центр Алтайского края»;
Черников Владислав Владимирович, канд. мед. наук, директор симуляционно-тренингового центра ФГАУ ННПЦЗД Минздрава России.
