CC BY
69
DOI: 10.17650/2222-8721-2021-11-2-61-79
Глутаровая ацидурия типа 1 у детей. Клиническое представление 46 случаев, диагностированных в России
С.В. Михайлова1, Е.В. Сайфуллина2, П.В. Баранова3, В.П. Воронцова1, Д.И. Грибов1, М.В. Заживихина1, А.Н. Слатецкая1, Р.В. Магжанов2, В.А. Самохвалов4, М.Н. Вирцева5, Л.П. Борщева6, Э.Э. Кох6, М.В. Новикова7, А.В. Абрукова8, Е.Ю. Беляшова9, Н.Ю. Герасименко10, Л.В. Гусева10, Ж.В. Юхименко11, Н.В. Никитина12, Т.И. Беляева12, Т.А. Шкурко13, Н.А. Пичкур13, В.С. Какаулина14, 15, Н.Л. Печатникова14, Н.А. Полякова14, С.А. Коростелев15, Д.В. Пьянков16, И.В. Канивец16, 17, Н.А. Демина3, Е.Ю. Пыркова3, Г.В. Байдакова3, М.В. Куркина3, Е.Ю. Захарова3
ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, обособленное структурное подразделение «Российская детская клиническая больница», кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики им. Л.О. Бадаляна педиатрического факультета, кафедра молекулярной генетики и клеточных технологий медико-биологического факультета; Россия, 119571 Москва, Ленинский проспект, 117; 2Башкирский государственный медицинский университет; Россия, Республика Башкортостан, 450008 Уфа, ул. Ленина, 3; 3ФГБНУ«Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова»; Россия, 115522 Москва, ул. Москворечье, 1; 4Амурская областная клиническая больница. Медико-генетическая консультация; Россия, 675028 Благовещенск, ул. Воронкова, 26;
5МБУЗ «Городская поликлиника № 14 г. Ростова-на-Дону»; Россия, 344033Ростов-на-Дону, ул. Портовая, 458; 6КГБУЗ «Красноярский краевой медико-генетический центр»; Россия, 660077Красноярск, ул. Молокова, 7; 7Медико-генетическая консультация «ОКДЦД и ССХ»; Россия, 628416 Сургут, проспект Ленина, 69/1; 8БУ «Президентский перинатальный центр» Минздрава Чувашии; Россия, Чувашская Республика, 428018 Чебоксары, Московский проспект, 9, корп. 1;
9ГАУЗ «Оренбургская областная клиническая больница № 2». Медико-генетическая консультация; Россия, 460000 Оренбург, ул. Невельская, 24;
10БУЗОО ОКБ «Медико-генетическая консультация»; Россия, 644111 Омск, ул. Березовая, 3;
11ГУЗ «Тульская детская областная клиническая больница»; Россия, 300010 Тула, ул. Бондаренко, 39;
12ГБУЗ СО «Клинико-диагностический центр «Охрана здоровья матери и ребенка»; Россия, 620041 Екатеринбург, ул. Флотская, 52;
13Центр орфанных заболеваний НДСБ «ОХМАТДЕТ»; Украина, 01135Киев, ул. Вячеслава Черновола, 28/1;
14ГБУЗ г. Москвы «Морозовская детская городская клиническая больница Департамента здравоохранения г. Москвы»;
Россия, 119049 Москва, 4-й Добрынинский переулок, 1/9;
15Институт детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки; Россия, 142191 Москва, Троицк, ул. Нагорная, 5; 16Медико-генетический центр «Геномед»; Россия, 115093 Москва, Подольское шоссе, 8, корп. 5;
17ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России; Россия, 125993 Москва, ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1
Контакты: Марина Владимировна Куркина kurkina_marina87@maii.ru;
Светлана Витальевна Михайлова svetychvitai@maii.ru
Введение. Глутаровая ацидурия типа 1 - аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями в гене GCDH, кодирующем фермент глутарил-КоА дегидрогеназу. Метаболический криз при глутаровой ацидурии типа 1 - это острое жизнеугрожающее состояние, требующее тщательной дифференциальной диагностики с рядом других состояний и незамедлительного начала патогенетической терапии.
Материалы и методы. Клинические проявления, нейровизуализационные характеристики болезни изучены у 46 пациентов с подтвержденным биохимическими и молекулярно-генетическими методами диагнозом глутаровой ацидурии типа 1. Методы: газовая хроматография с масс-спектрометрией, тандемная масс-спектрометрия, секве-нирование по Сэнгеру, хромосомный микроматричный анализ экзонного уровня.
Результаты и обсуждение. Проведен ретроспективный анализ анамнестических данных, клинических, а также оценены характер и возраст манифестации болезни, провоцирующие факторы, спектр клинических проявлений и нейровизуализационные данные.
Заключение. При отсутствии массового неонатального скрининга крайне важное значение имеет ранняя диагностика болезни, так как своевременно начатое лечение поможет предотвратить прогрессирование неврологической
симптоматики и способствовать адаптации пациентов. С этой целью необходимо информировать врачей-педиатров, неврологов и нейрорадиологов об особенностях протекания глутаровой ацидурии типа 1 для повышения клинической настороженности в отношении данного заболевания.
Ключевые слова: глутаровая ацидемия (ацидурия) типа 1, клинические признаки, клинико-нейровизуализацион-ные характеристики, макроцефалия, магнитно-резонансная томография, неонатальный скрининг
Для цитирования: Михайлова С.В., Сайфуллина Е.В., Баранова П.В. и др. Глутаровая ацидурия типа 1 у детей. Клиническое представление 46 случаев, диагностированных в России. Нервно-мышечные болезни 2021;11(2):61— 79. DOI: 10.17650/2222-8721-2021-11-2-61-79.
Glutaric aciduria type 1 in children. Clinical presentation of 46 cases in Russian families
S. V. Mikhailova1, E. V. Saifullina2, P. V. Baranova3, V.P. Vorontsova1, D.I. Gribov1, M. V. Zhivihina1, A.N. Slatetskaya1, R. V. Magzhanov2, V.A. Samokhvalov4, M.N. Virtseva5, L.P. Borscheva6, E.E. Koh6, M. V. Novikova7, A.V. Abrukova8, E. Yu. Belyashova9, N. Yu. Gerasimenko10, L. V. Guseva10, Zh. V. Yukhimenko11, N. V. Nikitina12, T.I. Belyaeva12, T.A. Shkurko13, N.A. Pichkur13, V.S. Kakaulina14,15, N.L. Pechatnikova14, N.A. Polyakova14, S.A. Korostelev15, D. V. Pyankov16,1. V. Kanivets16,17, N.A. Demina3, E. Yu. Pyrkova3, G. V. Baidakova3, M. V. Kurkina3, E. Yu. Zakharova3
1Russian Children's Clinical Hospital of the Federal Autonomous Educational Institute of Higher Education, Russian National Medical Research University named after N.I. Pyrogov, Ministry of Health of Russia; 117Leninsky Prospect, Moscow 119571, Russia; 2Bashkir State Medical University; 3 Lenina St., Ufa 450008, Russia;
3Medical Genetic Research Center named after N.P. Bochkov; 1 Moskvorechye St., Moscow 115522, Russia; 4Amur Regional Clinical Hospital. Medical Genetic Consultation; 26 Voronkova St., Blagoveshchensk 675028, Russia; City Polyclinic No. 14 of the city of Rostov-on-Don; 458 Portovaya St., Rostov-on-Don 344033, Russia; 6Krasnoyarsk Regional Medical-Genetic Center; 7Molokova St., Krasnoyarsk 660077, Russia; 7Medical Genetic Consultation "DCD CD and CSS"; 69/1 Lenina Prospect, Surgut 628416, Russia; 8Presidential Perinatal Center; 9 b. 1 Moskovsky Prospekt, Cheboksary 428018, Russia;
9Orenburg Regional Clinical Hospital No. 2, Medical Genetic Consultation; 24 Nevelskaya St., Orenburg 460000, Russia; 10Regional Clinical Hospital of the Omsk region; 3 Berezovaya St., Omsk 644111, Russia; 11Tula Children's Regional Clinical Hospital; 39 Bondarenko St., Tula 300010, Russia;
12Clinical and Diagnostic Center of Sverdlovsk region, "Maternal and Child Health Protection"; 52 Flotskaya St., Yekaterinburg 620041, Russia;
13Orphan Diseases Center NCSH "OKHMATDET"; 28/1 Vyacheslava Chernovola St, Kiev 01135, Ukraine;
14Morozovskaya Children's City Clinical Hospital of the Department of Healthcare of the City of Moscow; 1/9 4th Dobryninsky Lane,
Moscow 119049, Russia;
15.Institute of Pediatric Neurology and Epilepsy named after Saint Luke; 5 Nagornaya St., Moscow, Troitsk 142191, Russia; 16Medical Genetic Center "Genomed"; Build. 5, 8Podolskoe Shosse, Moscow 115093, Russia;
"Russian Medical Academy of Continuing Professional Education of the Ministry of Russia; Build. 1, 2/1 Barrikadnaya St., Moscow 125993, Russia
Contacts: Marina Vladimirovna Kurkina kurkina_marina87@mail.ru;
Svetlana Vitalievna Mikhailova svetychvital@mail.ru
Background. Glutaric aciduria type 1 is an autosomal recessive disease caused by mutations in the GCDH gene, which encodes the enzyme glutaryl-CoA dehydrogenase. Metabolic crisis in type 1 glutaric aciduria is an acute life-threatening condition that requires careful diagnosis with a number of other conditions and the immediate initiation of pathogenetic therapy. Materials and methods. Clinical manifestations, neuroimaging characteristics of the disease were studied in 46 patients with diagnosed glutaric aciduria type 1 confirmed by biochemical and molecular genetic methods. Methods: gas chromatography with mass spectrometry, tandem mass spectrometry, Sanger sequencing, chromosomal microarray analysis of the exon level.
Results and discussion. A retrospective analysis of anamnestic and clinical data was carried out, and the nature and age of disease manifestation, provoking factors, a spectrum of clinical manifestations and neuroimaging data were assessed. Conclusion. How initiated treatment prevents progression of neurological symptom relief and patient adaptation. With the help of the goal, it is necessary to inform pediatricians, neurologists and neuroradiologists about this feature of the course of glutaric aciduria type 1 in order to increase the clinical alertness of this disease.
Key words: glutaric acidemia (aciduria) type 1, clinical signs, clinical neuroimaging characteristics, macrocephaly, magnetic resonance imagining, neonatal screening
For citation: Mikhailova S.V., Saifullina E.V., Baranova P.V. et al. Glutaric aciduria type 1 in children. Clinical presentation of 46 cases in Russian families. Nervno-myshechnye bolezni = Neuromuscular Diseases 2021;11(2):61-79. (In Russ.). DOI: 10.17650/2222-8721-2021-11-2-61-79.
Введение
Глутаровая ацидурия типа 1 (ГА1) (недостаточность глутарил-КоА дегидрогеназы, глутаровая ацидемия типа 1) (код по МКБ-10: Е72.3; MIM: 231670) - ауто-сомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями в гене GCDH, кодирующем фермент глутарил-КоА дегидрогеназу [1]. Дефицит глутарил-КоА дегидрогеназы приводит к накоплению в биологических жидкостях и тканях организма глутаровой и 3-гидроксиглу-таровой кислот, оказывающих нейротоксическое действие преимущественно на подкорковые структуры головного мозга [2]. Возраст начала болезни варьирует от 3 до 36 мес, с пиком манифестации от 6 до 18 мес; были описаны и случаи позднего начала ГА1 — старше 6 лет, что позволило выделить инфантильную (классическую) и позднюю формы болезни. Провоцирующими манифестацию факторами являются гипертермия вследствие инфекций или вакцинации, травма головы, голодание и ускорение катаболизма из-за оперативных вмешательств. Острый «энцефалитический» эпизод проявляется угнетением сознания, судорожным синдромом, в крови регистрируется метаболический ацидоз. Вследствие метаболической декомпенсации развивается некроз базальных ганглиев и возникает экстрапирамидная симптоматика в виде гиперкинетического синдрома (преимущественно дистония и хо-реоатетоз), позднее появляются признаки двухстороннего поражения центрального мотонейрона. Поздняя форма заболевания, по данным литературы, встречается редко, и ее клиническая картина, в отличие от классической, представлена неспецифичными симптомами, такими как головная боль, головокружение, преходящая атаксия, задержка двигательного развития [3]. При проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга у пациентов с ГА1 выявляют расширение субарахноидальных пространств, преимущественно в теменно-височных локализациях, лейкоэнцефалопатию и некроз базальных ганглиев [4]. S.I. Goodman и соавт. были предложены неврологические, анамнестические и нейровизуализационные
критерии, позволяющие с различной степенью вероятности заподозрить ГА1 [5], но для подтверждения диагноза обязательно исследуют уровень органических кислот в моче с помощью газовой хроматографии и содержание специфического производного — глутарил-карнитина в пятнах высушенной крови методом тан-демной масс-спектрометрии [6, 7]. При данном заболевании концентрации глутаровой и 3-гидрокси-глутаровой кислот и глутарилкарнитина повышаются в десятки раз по сравнению с нормой. В гене GCDH у пациентов выявляются биаллельные мутации в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии. В проведенном ранее исследовании были описаны результаты биохимического и молекулярно-генетиче-ского исследования 51 пациента с ГА1 из 49 российских семей, диагноз которым был подтвержден в лаборатории селективного скрининга ФГБНУ «МГНЦ им. акад. Н.П. Бочкова» (г. Москва) [8]. Полученные данные продемонстрировали, что у всех пациентов с ГА1, за исключением одного, отмечались типичные для болезни биохимические изменения в крови и моче. Результаты молекулярно-генетического исследования свидетельствовали о своеобразном спектре мутаций в гене GCDH у российских пациентов (рис. 1). Следует отметить, что 2 наиболее частых варианта с.1204С>Т (р.А^402Тгр) и с.1262С>Т (р.А1а42т1), описанные в большинстве популяций, встречались и у российских пациентов в большей части мутантных аллелей (56,38 и 11,7 % соответственно). Клинические данные были доступны для 46 пациентов из 51: диагноз был установлен у 45 пациентов с манифестацией болезни, у 1 пациента — по результату неонатального скрининга, в дальнейшем у него появились симптомы заболевания. Клинических данных не было предоставлено для 5 пациентов. Один из этих 5 пациентов, не предоставивших клинические данные, был выявлен по результату нео-натального скрининга, клинической симптоматики болезни у него в настоящее время нет. Более подробные данные о генетических, биохимических и клинических характеристиках выборки представлены в таблице [8].
c.127+1G?T c.219delC
c.583G>A
c.1169G>C
c.471_473delCGA
c.79delG
c.161T>C
c.382C>T
C5310A
c.705G>A c.647C>T
c.1157G>A c.743C>T c.1045G>A
c.898G>A
c.1198G>A c.1262C>T c.1205G>C
— 3- 4 - 5 -//—
ЧН 7 —
—Ц— 9 — 10 - 11 —Ц— 12 -
2
6
8
c.1168G>C
C.1204C>T
c.1178G>A
Рис. 1. Распределение мутаций по экзонам и прилежащим к ним интронным областям в гене GCDH. Жирным шрифтом выделены ранее не описанные замены
Fig. 1. Distribution of mutations within GCDH gene exons and introns. Mutations that had not been described previously are highlighted with a bold font
Генетические, биохимические и клинические характеристики пациентов с глутаровой ацидурией типа 1 (адаптировано из [8]) Genetic, biochemical and clinical characteristics of patients with glutaric aciduria type 1 (adapted from [8])
Пациент Patient ГА GA 3-ГГК 3-HGA C5DC Генотип Genotype Пол Gen- Клиническ Clinic сие данные al data
0—2 ммоль/ моль CRE 0 -2 mmol/mol CRE 0-2 ммоль/ моль CRE 0-2 mmol/ mol CRE 0-0,45 нМ/л 0-0.45 nM/l Возраст манифестации, месяцы Провоцирующий фактор Trigger Острая/под-острая энцефалопатия Гиперкинетический синдром
1 182 148 3,3 p.Ala195Thr/ p.Arg402Trp M 6 Нет None О. энц. А. cnc. +
2 250 Н. о. N. d. 0,54 p.Ala195Thr/ p.Arg402Trp Ж F 12 Инфекция Infection О. энц. А. cnc. +
3 430 21 1,35 p.Gly393Glu/? 9 Инфекция Infection О. энц. А. anc. +
4 605 327 Н. о. N. d. p.Arg402Trp/ p.Ala421Val Ж F 37 Нет None О. энц. А. mc. +
5 916 114 4.16 c.219delC/p.Ala421Val Ж F 6 Инфекция Infection О. энц. А. mc. +
6 997 110 1,7 рАщ402Ър/микроде- леция короткого плеча (p) хромосомы 19 с позиции 12991506 до 13003217 (11711 b.p.) p.Arg402Trp/microdeletion of the short arm (p) of chromosome 19 from position 12991506 to 13003217 (11711 b.p.) Ж F 4.5 Вакцинация Vaccination П/о. энц. S/a. enc. +
7 1454 1032 2,17 c.219delC/p.Arg402Trp M 6 Инфекция Infection О. энц. А. mc. +
8 1499 1354 1,25 p.Ala195Thr/p. Ala349Thr Ж F 9 Нет None О. энц. А. mc. Н. о. N. d.
9 1645 1097 1,97 c.219delC/p.Arg402Trp M 5 Инфекция Infection О. энц. А. mc. +
10 2440 62 2,87 c.219delC/p.Arg402Trp Ж F 6 Нет None О. энц. А. mc. +
11 2508 24 6,12 p.Arg402Trp/ p.Arg402Trp M 1 Нет None О. энц. А. mc. -
12 2667 464 7,77 p.Arg402Trp/ p.Arg402Trp M 6 Инфекция Infection О. энц. А. mc. +
13 2781 49 1,09 p.Arg402Trp/ p.Arg402Trp Ж F 42 Инфекция Infection О. энц. А. mc. +
14 2782 534 6,95 p.Arg402Trp/ p.Arg402Trp M 5 Нет None О. энц. А. mc. +
15 2803 90 0,68 p.Arg402Trp/ p.Arg402Trp Ж F 5.5 Нет None О. энц. А. mc. +
16 2852 47 3,44 p.Ser216Leu/ p.Arg402Trp M 36 Травма головы Brain trauma П/о. энц. S/a. enc. +
17 2974 65 8,28 p.Gly235Asp/делеция не выявлена ХМА p.Gly235Asp/deletion not detected by CMA Ж F 19 Инфекция Infection О. энц. А. mc. +
18 3348 1032 2,21 p.Arg402Trp/ p.Arg402Trp Ж F 14 Нет None О. энц. А. mc. +
Пациент Ii ские данные lical data МРТ-данные головного мозга
Эпилепсия ЗПРР Cognitive delay Потеря моторных навыков Макроцефалия Macro- Увеличенные лоб-но-теменно-височ- Двустороннее поражение хвостатого ядра Лейкоэн-цефало-патия Двусторонние височные арахноидальные кисты Субдураль-ные гигромы Subdural fluid
Seizure Motor regression cephaly Bilateral caudate nucleus lesion Leukoence-phalopathy Bilateral temporal arachnoid cysts
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
6
+
+
+
+
+
+
7
8
9
10 11 12
13
14
15
16 17
Н. о. N. d.
Н. о. N. d.
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
о
Пациент Patient ГА GA 3-ГГК 3-HGA C5DC Генотип Клинические данные
0—2 ммоль/ моль CRE 0 -2 mmol/mol CRE 0-2 ммоль/ моль CRE 0-0,45 нМ/л 0-0.45 nM/l л Возраст манифестации, месяцы Провоцирующий фактор Trigger Острая/под-острая энцефалопатия Гиперкинетический синдром Dystonia
Genotype de
0-2 mmol/ mol CRE Age oi manifestation, months Acute/subacute encephalopathy
19 3402 97 3,04 c.79delG/p.Arg402Trp Ж F 5 Нет None О. энц. А. enc. +
20 3478 Н. о. N. d. 1,63 p.Arg402Trp/ p.Arg402Trp Ж F 14 Нет None О. энц. А. enc. +
21 3542 3163 8,07 p.Pro248Leu/ p.Arg402Trp M Вакцина-5 ция Vaccination П/о. энц. S/a. enc. +
22 3753 29 1,91 p.Phe177Leu/ p.Phe177Leu Ж F 1 Нет None П/о. энц. S/a. enc. + (+ атаксия ataxia)
23 3822 267 4,39 p.Arg402Trp/ p.Arg402Trp M 30 Нет None Н. о. N. d. — (+ атаксия ataxia)
24 25 26 4099 809 Н. о. N. d. c.219delC/ p.Arg402Trp M 6 Инфекция Infection О. энц. А. enc. +
4974 135 7,68 p.Arg402Trp/ p.Arg402Trp M 18 Нет None О. энц. А. enc. +
5286 41 150 р.Л^402Тф/микро-делеция короткого плеча (p) хромосомы 19 с позиции 12994984 до13003217 (8233 b.p.) p.Arg402Trp/microdeletion of the short arm (p) of chromosome 19 from position 12994984 to13003217 (8233 b.p.) M 8,5 Нет None О. энц. А. enc. +
27 5692 82 3,07 c.127 +1G>T/ p.Arg402Trp M 5 Вакцинация Vaccination О. энц. А. enc. +
28 6640 1305 Н. о. N. d. p.Arg402Trp/ p.Ala421Val M 10 Инфекция Infection О. энц. А. enc. +
29 7620 631 1,43 p.Leu54Pro/ p.Arg402Trp Ж F 15 Нет None Н. о. N. d. +
30 8265 20 3,85 p.Arg128Term/ p.Arg402Trp Ж F 21 Нет None О. энц. А. enc. — (+ атаксия ataxia)
31 17577 6867 0,93 с.471 473delCGA/ p.Ala421Val M 4,5 Вакцинация Vaccination П/о. энц. S/a. enc. +
32 21710 926 0,57 p.Arg402Trp/ p.Ala421Val Ж F 8,5 Инфекция Infection О. энц. А. enc.
33 Н. о. N. d. Н. о. N. d. 4,12 p.Arg402Trp/ p.Arg402Trp M 1 Нет None О. энц. А. enc. +
34 419 Н. о. N. d. 2,4 p.Arg386Gln/ p.Arg402Trp Ж F 10 Нет None О. энц. А. enc. +
35 200 Н. о. N. d. 0,83 p.Arg402Pro/? M 11 Травма головы Brain trauma О. энц. А. enc. +
Продолжение таблицы Continuation of table
Клинические данные МРТ-данные головного мозга
Clinical data MRI data of the brain
Пациент Эпилеп- J«" ЗПРР ^m^nliffl Потеря моторных навыков Motor regression Макро- Увеличенные лоб-но-теменно-височ- Двустороннее поражение хвостатого ядра Bilateral caudate nucleus lesion Лейкоэн-цефало- Двусторонние височные Субдураль-
Patient цефалия ные пространства арахноидальные ные гигромы
■ ....... delay Macro-cephaly Enlarged fronto-parieto-temporal spaces ДНИ Subdural fluid accumu-lation
19 - + + + + Н. о. N. d. Н. о. N. d. Н. о. N. d. Н. о. N. d.
20 + + (мягкая mild) + + + + + + -
21 - + + + + + + - +
22 - - - + + - + - -
23 - - - + + - + + -
24 - + (мягкая mild) + + + + - + -
25 + + + + + - + + -
26 - + + + + + + - +
27 - + + - + + + - -
28 + + + + + + + - -
29 - - - + + - + - -
30 + - - + + + + - -
31 - + (мягкая mild) + - + + + - -
32 + + + + + - + - -
33 + + - + + + + + -
34 + + + - + + + + +
35 - + + + + - + + +
Пациент Patient ГА GA 3-ГГК 3-HGA C5DC Генотип Genotype Gender Клинические данные
0—2 ммоль/ моль CRE 0 -2 mmol/mol CRE 0-2 ммоль/ моль CRE 0-0,45 нМ/л 0-0.45 nM/l Возраст манифестации, месяцы Провоцирующий фактор Trigger Острая/под-острая энцефалопатия Гиперкинетический синдром Dystonia
0-2 mmol/ mol CRE Age oi manifestation, months Acute/subacute encephalopathy
36 825 Н. о. N. d. 0,64 p.Arg402Trp/ p.Ala421Val M 9 Травма головы Brain trauma О. энц. А. enc. +
37 1796 Н. о. N. d. 0,62 p.Arg402Trp/ p.Ala421Val M 10 Нет None П/о. энц. S/a. enc. +
38 214 Н. о. N. d. 0,75 p.Ala421Val/ p.Ala421Val Ж F 11 Нет None О. энц. А. enc. -
39 Н. о. N. d. Н. о. N. d. Н. о. N. d. p.Arg402Trp/ p.Ala421Val М 1 Нет None П/о. энц. S/a. enc. +
40 12438 691 1,59 p.Arg402Trp/ p.Arg402Trp M 6,5 Вакцинация Vaccination О. энц. А. enc. +
41 101 101 3,66 p.Gly390Ala/ p.Arg402Trp M 3 Вакцинация Vaccination Инфекция Infection О. энц. А. enc. +
42 876 Н. о. N. d. 1,51 p.Arg402Trp/ p.Arg402Trp Ж F 3 Вакцинация Vaccination О. энц. А. enc. +
43 Н. о. N. d. Н. о. N. d. 1,47 p.Arg402Trp/ p.Arg402Trp M 5 Вакцинация Vaccination О. энц. А. enc. +
44 2112 384 1,6 p.Gly390Arg/ p.Ala421Val M 9 Нет None О. энц. А. enc. +
45 2051 312 2,85 p.Arg402Trp/ p.Ala421Val M 1 неделя (н. с.) 1 week (n. s.) Нет None - + (мягкая) + (mild)
46 2006 Н. о. N. d. 2,09 c.219delC/? M 1 неделя (н. с.) 1 week (n. s.) нет клинических симптомов no clinical data
47 Н. о. N. d. Н. о. N. d. Н. о. N. d. p.Arg402Trp/ p.Arg402Trp M 12 Нет None П/о. энц. S/a. enc. — (+ атаксия ataxia)
48 1,85 5 0,82 p.Val400Met/ p.Val400Met Ж F Нет клинических данных No clinical data
49 4750 281 1,99 p.Phe177Leu/ p.Gly300Ser Ж F Нет клинических данных No clinical data
50 1066 Н. о. N. d. 0,6 c.219delC/? M Нет клинических данных No clinical data
51 6016 678 2,54 p.Arg402Trp/? Ж F Нет клинических данных No clinical data
Примечание. Жирный шрифт — неописанные ранее; "—"— нет; "+"— да; 3-ГГК — 3-гидроксиглутаровая кислота; О. энц. — острая энцефалопатия; C5DC — глутарилкарнитин; ХМА — хромосомный микроматричный анализ; Ж — женский пол; ГК — глутаровая кислота; M — мужской пол; Н. о. — не определено; Н. с. — неонатальный скрининг; П/о. энц. — подострая энцефалопатия; ЗПРР — задержка психоречевого развития; МРТ — магнитно-резонансная томография.
Окончание таблицы End of table
Клинические данные
МРТ-данные головного мозга
MRI data of the brain
48
49
50
51
Увеличенные лоб-но-теменно-височ-ные пространства
o
o-tempoi
Двустороннее поражение хвостатого ядра
Лейкоэн-цефало-патия
Двусторонние височные арахноидальные кисты
Субдураль-ные гигромы
Нет клинических данных No clinical data
Нет клинических данных No clinical data
Нет клинических данных No clinical data
Нет клинических данных No clinical data
36 - + + + + + - + +
37 - + (мягкая mild) + + + - + + -
38 + + + + + + + + -
39 + + + + + - + + -
40 + + + - + + + + -
41 + + + - + + + + -
42 - + + + + + + + -
43 - + + + + + + + -
44 + + + + + Н. о. N. d. Н. о. N. d. Н. о. N. d. Н. о. N. d.
45 - + (мягкая mild) - + + - - - -
46 Нет клинических симптомов No clinical data
47 - - ± + + - + + -
Note. Bold font — undescribed earlier; "—" — no; "+"— yes; 3-HGA — 3-hydrohyglutaric acid; A. enc. — acute encephalopathy; C5DC — glutarylcarnitine; CMA — chromosomal microarray analysis; F—female; GA — glutaric acid; M — male; N. d. — not determined; N. s. — neonatal screening; S/a. enc. — subacute encephalopathy; MRI — magnetic resonance imaging.
Ij В 48 семьях с подтвержденным диагнозом ГА1 был
s> проведен анализ сегрегации выявленных патогенных вариантов (семья пациента 46 отказалась от обследо-о вания (см. таблицу)). Во всех семьях в результате проведенного исследования выявлено транс-положение выявленных замен. Для выявленных ранее неописанных замен была проведена оценка патогенности [8].
Целью настоящего исследования являлось изучение клинико-нейровизуализационных характеристик заболевания у российских пациентов с подтвержденным диагнозом ГА1 для разработки рекомендаций по улучшению медико-профилактической помощи, а также формирования клинической настороженности врачей разных специализаций в отношении данного заболевания.
Материалы и методы
Пациенты. Клинические проявления болезни были изучены у 46 пациентов (19 женщин и 27 мужчин) c ГА1. Проведен ретроспективный анализ анамнестических данных (возраст манифестации, наличие провоцирующих факторов, характер развития болезни: острый или подострый, симптомы дебюта); клинико-неврологический осмотр включал оценку размеров головы, двигательной функции, соответствия моторных навыков и психоречевого развития возрасту пациента. Оценка данных МРТ головного мозга включала наличие расширения субарахноидального пространства с характерной теменно-височной локализацией, лейкоэнцефалопатии, субдуральных гигром/гематом, поражения базальных ганглиев.
Анализ органических кислот. Органические кислоты в моче анализировали методом газовой хроматографии с масс-спектрометрической детекцией в виде триме-тилсилиловых эфиров. Анализ выполняли на приборе 7890А/5975С (Agilent Technologies, США) с колонкой HP-5MS (30 м х 0,25 мм х 4 мкм). Температурная программа начиналась от 40 до 270 °С со скоростью нагрева 10 °С/мин, с начальным и конечным временем удерживания 1 и 10 мин соответственно, температура сопряжения устройства 270 °С, температура инжектора 280 °С, температура масс-детектора 230 °С. Анализ выполнялся с делением потока 1:70. Энергия ионизации составляла 70 eV. Расчет полученных результатов осуществляли методом внутреннего стандарта.
Тандемная масс-спектрометрия. Пробоподготовку проводили с использованием набора NeoGram Amino Acids and Acylcarnitines Tandem Mass Spectrometry Kit (Perkin Elmer, Финляндия). Поскольку данный набор является готовым к применению продуктом, производителем определены линейность и чувствительность для каждого измеряемого параметра, что приведено в инструкции к набору.
Анализ аминокислот и ацилкарнитинов проводили на квадрупольном тандемном масс-спектрометре Sciex 3200 QTrap (ABSciex, США) с положительной
ионизацией в электроспрее. Концентрации аминокислот и ацилкарнитинов определяли в виде бутиловых эфиров методом дейтерированных внутренних стандартов. Значения концентраций аминокислот и ацилкарнитинов рассчитывали автоматически путем сравнения интенсивности пиков анализируемых соединений с интенсивностью внутренних стандартов с помощью программ NeoGram (Perkin Elmer Life and Analytical Science, Финляндия) и ChemoView (ABSciex, США).
Молекулярно-генетические методы анализа исследования. Выделение геномной ДНК. Геномную ДНК из цельной крови и пятен крови на фильтрах выделяли, используя набор реактивов Diatom DNA Prep (ООО «Био-ком», Россия) по методике, рекомендованной изготовителем.
Метод полимеразной цепной реакции (ПЦР). Исследование гена GCDH проводили методом ПЦР. Сек-венирование ПЦР-фрагментов с целью выявления мутаций проводили согласно протоколу фирмы-производителя на приборе ABI Prism 3100 (Applied Biosystems) и на приборе ABI Prism 3500 (Applied Biosystems). Праймеры были выбраны таким образом, чтобы проанализировать не только кодирующую часть, но и области сайтов сплайсинга. Для каждой пары праймеров были подобраны условия, отличающиеся необходимой температурой отжига праймеров и концентрацией MgQj.
Хромосомный микроматричный анализ экзонного уровня. Оценку числа копий гена GCDH, включая число копий его экзонов, проводили с использованием микроматриц Cytoscan XON Array (ThermoFisher, США). Анализ ДНК проводили в соответствии с протоколом производителя, анализ данных — на основании рекомендаций ACMG с использованием программного обеспечения ChAS и собственной базы данных.
Результаты и обсуждение
У всех наблюдаемых нами пациентов, за исключением выявленных на доклинической стадии, развилась инфантильная форма болезни, с медианой манифестации в возрасте 8,5 мес [5], что соответствует данным литературы, свидетельствующим о достаточно широком диапазоне начала ГА1: от 3 до 36 мес жизни, с пиком манифестации от 6 до 18 мес [4, 5]. В 4 наблюдаемых случаях первые симптомы заболевания появились на 1-м месяце жизни, случаев развития заболевания после 6-летнего возраста (поздней формы болезни) среди наших пациентов не выявлено, у 1 пациента клиническая симптоматика развилась в возрасте 3,5 года. Частота встречаемости отдельных клинических симптомов болезни, а также нейрорадиологических проявлений ГА1 была нами показана в предыдущем исследовании [8], в данной же работе основной целью была оценка частых клинических и нейровизуализационных проявлений болезни в рамках дифференциальной диагностики с другими заболеваниями.
У 37 (80 %) из 46 наблюдаемых нами пациентов отмечалась острая манифестация ГА1, у 8 (17 %) из 46 — подострый дебют, 1 пациент (выявленный по результатам неонатального скрининга) был без острой манифестации. В течение нескольких месяцев после появления первых симптомов у 5 из 8 пациентов с по-дострым дебютом развились эпизоды острой декомпенсации, что усугубило клиническую симптоматику.
Провоцирующие факторы были выявлены у 22 (47,8 %) из 46 пациентов. Чаще всего первые симптомы заболевания появлялись на фоне течения интер-куррентных инфекций (у 12 (54,4 %) из 22 пациентов), реже — после вакцинации (у 7 (31,8 %) пациентов), после травмы головы (у 3 (13,6 %) пациентов). Острое развитие заболевания в виде «энцефалитического» эпизода на фоне текущего инфекционного процесса стало причиной того, что у большинства наблюдаемых пациентов первоначально подозревалось течение ней-роинфекции, и дети были госпитализированы в инфекционные или психоневрологические отделения. Несмотря на то что образование субдуральных гематом, согласно данным литературы, редко является манифестным симптомом ГА1 [9], гематомы, которые могут развиться спонтанно или после легкой травмы головы, становятся причиной экстренной госпитализации в нейрохирургические отделения. Субдуральные гематомы при ГА1 иногда могут регрессировать спонтанно, но, как правило, пациентам требуется хирургическое вмешательство [9, 10—14].
Среди частых неврологических симптомов ГА1 можно отметить эпилептические приступы, которые развились у 24 (52,2 %) из 46 пациентов [15, 16]. Эти приступы регистрировались в рамках острого метаболического криза и отражали тяжесть токсической энцефалопатии. После стабилизации состояния приступы, как правило, не возобновлялись. N. Young-Lin и соавт. описали случай манифестации ГА1 в виде инфантильных спазмов [17].
Также при ГА1 часто наблюдается гиперкинетический синдром [4, 12, 18]. В исследуемой нами группе пациентов различные гиперкинезы отмечались у 39 (84,8 %) из 46 больных. Как правило, гиперкинезы развивались через несколько часов или дней после криза, а в случае подострого развития данный синдром являлся первым признаком заболевания [19]. Среди гиперкинезов преобладали дистония, хореоатетоз, ге-мибаллизм, гиперкинезы носили генерализованный характер, в том числе отмечалось вовлечение лицевой мускулатуры в виде орофациальных, оромандибуляр-ных дискинезий. У пациентов с выраженным гиперкинетическим синдромом присоединялись такие осложнения, как гипотрофия, хронический аспираци-онный синдром, подвывихи суставов и выраженный болевой синдром. Экстрапирамидные нарушения, которые манифестируют на фоне метаболического криза, могут развиваться и при других наследственных
нарушениях обмена веществ из группы органических ацидурий (например, при метилмалоновой и пропио- > новой ацидурии), а также при некоторых митохондри-альных заболеваниях. о
В случае подострого развития гиперкинетического синдрома, особенно в первые месяцы жизни, частым ошибочным диагнозом является гиперкинетическая форма детского церебрального паралича. При более поздней манифестации в качестве основного диагноза могут рассматриваться варианты наследственной ди-стонии [20].
Частым симптомом ГА1, привлекающим к себе внимание, является макроцефалия: у большинства больных она отмечается при рождении и/или наблюдается быстрый прирост окружности головы в первые недели жизни ребенка [4, 21]. В нашей группе пациентов патологический прирост окружности головы регистрировался у 27 (58,7 %) из 46 больных. У 3 пациентов даже был первоначально установлен диагноз врожденной прогрессирующей гидроцефалии. Клиническое сходство с последней обусловлено ранним началом патологического прироста окружности головы, выбуханием большого родничка, расхождением черепных швов. Помимо врожденной гидроцефалии дифференцировать макроцефалию при ГА1 нужно с доброкачественной семейной макроцефалией, а также с лейко-дистрофиями, в клинической картине которых с раннего возраста отмечается макроцефалия (такими как болезнь Канавана, болезнь Ван дер Кнаап, болезнь Александера).
Нейровизуальные проявления у пациентов с ГА1 представлены характерной комбинацией, включающей, помимо макроцефалии, диффузную церебральную атрофию, расширение сильвиевых щелей с гипоплазией височных долей, диффузную аномалию белого вещества полушарий головного мозга и билатеральное симметричное поражение базальных ганглиев. Среди этих симптомов симметричное расширение сильвиевых щелей с формированием эффекта «надкушенного яблока» или «крыльев летучей мыши» является патогномонич-ным признаком для ГА1. Расширение субарахноидаль-ных пространств, которое сочетается с нормальными показателями толщины коры головного мозга, наряду с макроцефалией, можно отметить и на пресимптома-тической стадии болезни [22—24]. У некоторых пациентов образуются субдуральные гигромы/гематомы, которые часто располагаются билатерально, реже — имеют одностороннюю локализацию. Описывают образование битемпоральных арахноидальных или суб-эпендимарных кист, редко встречается их односторонняя локализация. Изменения белого вещества головного мозга встречаются у многих больных с ГА1 и часто сочетаются с некрозом базальных ганглиев. Поражение белого вещества, как правило, симметричное, преимущественно в перивентрикулярных зонах в области передних и задних рогов боковых желудочков и в области
семиовального центра, в некоторых случаях вовлекаются и субкортикальные и-волокна. У некоторых больных описано поражение мозолистого тела [22]. На всех МРТ/КТ-снимках, представленных в данной работе, показана типичная МР-картина для данной патологии (рис. 2-4).
Рис. 2. МРТголовного мозга пациента С., 9мес. Кортикальная и субкортикальная атрофия преимущественно лобно-височных отделов головного мозга, хроническая субдуральная гематома затылочной области справа
Fig. 2. MRI of the brain, patient S., 9 months. Cortical and subcortical atrophy primarily in frontotemporal region of the brain, chronic subdural hematoma of the right occipital lobe
Ниже приводим описание клинических случаев подтвержденной ГА1 у 2 сибсов. Диагноз ГА1 вначале был установлен у младшего брата, затем у старшего.
Клинический случай 1
Пробанд С., 1 год, заболел остро, в возрасте 9 мес, после легкой травмы головы появились вялость, сонливость, повторные эпизоды рвоты, фокальные тонические приступы и последующее снижение активных движений в левых конечностях. Был экстренно госпитализирован, при проведении МРТ головного мозга выявлены субдураль-ные гематомы и вентрикуломегалия (см. рис. 2). Проведено нейрохирургическое лечение — установка дренажа; состояние ребенка улучшилось: регрессировала общемозговая симптоматика, но слабость в левых конечностях сохранялась, появился гиперкинетический синдром.
Из анамнеза известно, что ребенок от здоровых родителей, от 3-й беременности, которая протекала на фоне хронической герпетической и цитомегаловирус-ной инфекции, угрозы прерывания и токсикоза. Масса тела при рождении 4900 г (>97 процентиля), длина тела 53 см (75-90-й процентиль), окружность головы 40,0 см (>97процентиля) (макроцефалия), оценка по шкале Ап-гар 8/9 баллов. До появления первых симптомов заболевания развитие ребенка соответствовало возрасту: голову удерживал с 1 мес, переворачивался с 4мес, самостоятельно садился и вставал с 7 мес, ходил, придерживаясь за одну ручку, с 8 мес. В 1,5 мес при нейросонографии
Рис. 3. МРТ головного мозга пациента Б., режимы Т1-ВИ Ax, Т2-ВИ Ax, Т2-ВИ Cor: а) в возрасте 2 нед; б) в возрасте 10 мес. Гипоплазия височных областей, нарушение миелинизации, грубая корково-подкорковая атрофия
Fig. 3. MRI of the brain, patient B., T1-weighted axial, T2-weighted axial, T2-weighted coronal images: a) at the age of 2 weeks; б) at the age of 10 months. Temporal lobe hypoplasia, impaired myelination, cortico-subcortical atrophy
Рис. 4. МРТголовного мозга пациента Р. в возрасте 7 мес. Расширение субарахноидальных пространств и субдуральная гигрома в правой лоб-но-височной области
Fig. 4. MRI of the brain, patient R. at the age of 7 months. Enlargement of the subarachnoid spaces and subdural hygroma in the right frontotemporal region
выявлено расширение желудочковой системы, ребенок наблюдался у невролога с диагнозом гидроцефального синдрома. Старший брат мальчика, 7 лет, также с раннего возраста наблюдался у невролога с диагнозом «детский церебральный паралич, гиперкинетическая форма». При осмотре пробанда в возрасте 1 года выявлены макроцефалия (окружность головы 51,5 см (>97проценти-ля)), генерализованный гиперкинез: хореоформный в сочетании с дистонией, легкий центральный левосторонний гемипарез. Ребенок удерживает голову, самостоятельно садится, но сидит неустойчиво, встает и ходит с поддержкой. На осмотр реагирует спокойно, дифференцирует окружающих, интересуется игрушками, произносит несколько слогов.
С учетом семейного анамнеза был осмотрен и старший брат С., 7 лет, с жалобами на непроизвольные движения в конечностях, затрудняющие ходьбу, выполнение целенаправленных движений;родители добавляли жалобы на задержку речевого развития и снижение познавательных способностей сына. Из анамнеза известно, что ребенок от 1-й беременности, протекавшей на фоне анемии и угрозы прерывания во IIполовине, родился в срок с массой тела 4250 г (>97процентиля), длиной тела 58 см (>97процентиля), с оценкой по шкале Апгар 8/9 баллов. Окружность головы при рождении составляла 40,5 см (>97процентиля) (макроцефалия). С 1,5 до 2 мес жизни (в течение 2 нед) у мальчика наблюдалась периодическая рвота, которую изначально расценивали как проявления пилороспазма. Ежемесячное увеличение размеров головы на 1-м году жизни составляло в среднем 2,0—2,5см, поэтому ребенок наблюдался и лечился у невролога с диагнозом «перинатальное поражение нервной системы с ги-дроцефальным синдромом», и регистрируемую у ребенка
задержку моторного развития связывали именно с этим диагнозом. В 10-месячном возрасте у пациента развился эпизод с повторной рвотой и диареей, сопровождавшийся слабостью и субфебрильной температурой, который был расценен как кишечная инфекция. После выздоровления родители отметили у сына утрату двигательных и речевых навыков, а через некоторое время в конечностях появились хореиформные и дистонические гиперкинезы. Мальчику был установлен диагноз гиперкинетической формы детского церебрального паралича. На фоне проводимого лечения улучшились моторные навыки: с годовалого возраста стал удерживать голову, сидеть с 14мес, ходить с поддержкой с 19 мес. Состояние ребенка резко ухудшилось в возрасте 1 года и 9 мес после перенесенной острой респираторной вирусной инфекции, когда усилился гиперкинез и развился правосторонний гемипарез. На фоне симптоматической терапии состояние незначительно улучшилось, и дальнейшее развитие ребенка характеризовалось значительной задержкой. При осмотре в 7-летнем возрасте отмечалась макроцефалия (окружность головы 54,5 см (90-97-й процентиль)); в неврологическом статусе: псевдобульбарный синдром, генерализованный дистонический гиперкинез с вовлечением лицевых мышц, мышц языка, шеи, туловища и конечностей, повышение тонуса по экстрапирамидному/пирамидному типам, больше в правых конечностях, билатеральные патологические рефлексы. Мальчик на осмотр реагирует адекватно, выполняет простые инструкции, отвечает односложно, смотрит мультфильмы, играет в компьютерные игры, занимается конструктором, рисует красками. Динамическое наблюдение обоих братьев после начала диетотерапии показало незначительное уменьшение гиперкинетического синдрома и небольшое улучшение в физическом, моторном и психоречевом развитии, повторных кризов на фоне лечения не возникало.
Таким образом, нужно отметить как сходство, так и определенные различия в течении заболевания у сиб-сов. У обоих братьев при рождении отмечалась макроцефалия и установлен диагноз гидроцефального синдрома. Манифестация болезни также у обоих братьев была на 1-м году жизни, что соответствует инфантильной форме ГА1, но если у старшего брата заболевание развивалось подостро, с усугублением после спровоцированных инфекцией кризов, то у младшего — в рамках клиники субдуральных гематом, возникших после незначительной черепно-мозговой травмы. Появление гиперкинетического синдрома у младшего брата не объяснялось субдуральными гематомами, поэтому диагностический поиск был продолжен, и доказано наличие ГА1; у старшего брата в свое время заболевание было расценено в рамках перинатального поражения центральной нервной системы — гиперкинетической формы детского церебрального паралича, верифицировали ГА1 у него только во время семейного скрининга. У обоих братьев выявлены описанные ранее
Ij как патогенные замены c.1204C>T (р.Arg402Trp)/ > c.1262C>T ^.A1a421Va1) в компаунд-гетерозиготном состоянии. Но даже при одинаковом генотипе отме-о чаются различия по возрасту и характеру манифестации, а также по клинической симптоматике, что свидетельствует о внутрисемейном клиническом полиморфизме. Вариабельность по возрасту развития первого криза и по спектру клинических проявлений ГА1 у сибсов была описана и раньше [9].
У всех наблюдаемых нами манифестных пациентов с ГА1, у которых были представлены результаты МРТ головного мозга, отмечалось расширение субарахнои-дального пространства с характерной теменно-височ-ной локализацией, у 28 из них описаны арахноидаль-ные кисты височной локализации. Более редким симптомом были субдуральные гигромы/гематомы, которые были описаны у 7 из наблюдаемых нами пациентов. У 42 пациентов были выявлены признаки лейкоэнцефалопатии (диффузное изменение сигнала белого вещества полушарий головного мозга); характерное двухстороннее поражение базальных ганглиев в виде повышения интенсивности их сигнала в режимах T2W и FLAIR выявлено только у 32 пациентов. Нужно принять во внимание, что нейровизуализация у пациентов проводилась в разные сроки от манифестации болезни и, как правило, однократно.
В следующем клиническом случае описываем пациента с инфантильной формой ГА1, у которого ней-ровизуальное исследование проводилось трижды: до клинической манифестации, после подострого развития симптоматики и после криза.
Клинический случай 2
Пациент Б., заболел в 8,5мес, когда родители отметили у него появление непроизвольных движений в руках, затем в туловище и ногах, а также задержку моторного развития. Из анамнеза известно, что ребенок родился от 4-й беременности, 1-х родов на сроке 38—39 нед, с массой тела 3240 г (25-50-й процентиль), длиной тела 52 см (50-75-й процентиль), оценкой по шкале Апгар 8/9баллов. Окружность головы при рождении была 34 см (2550-й процентиль) (нормоцефалия). Роды были осложнены преждевременным излитием околоплодных вод и первичной слабостью родовой деятельности, при рождении у мальчика выявлены кефалогематома и внутрижелудоч-ковое кровоизлияние. В ходе дальнейшего развития у мальчика отмечались патологический прирост окружности головы и темповая задержка моторного развития, что объясняли перинатальным поражением нервной системы. Возникший гиперкинез расценили как гиперкинетический вариант детского церебрального паралича. В возрасте 13 мес состояние мальчика резко ухудшилось без видимых причин: он стал вялым и сонливым, температура повысилась до фебрильного уровня. Ребенок был экстренно госпитализирован с подозрением на нейроин-фекционное заболевание, которое исключили после обсле-
дования. На фоне симптоматического лечения температура нормализовалась, общемозговая симптоматика регрессировала, но мальчик утратил все приобретенные ранее навыки: перестал сидеть, переворачиваться, держать голову, а гиперкинезы значительно усилились. При осмотре пациента в возрасте 13мес выявлялись макроцефалия (окружность головы 51 см (>97 процентиля), выраженный дистонический гиперкинез, в который вовлекались мышцы лица, туловища, конечностей с формированием патологических поз, повышение сухожильных рефлексов, патологические стопные знаки с обеих сторон. Ребенок голову удерживал слабо, не переворачивался, не сидел, опоры на ноги не было. Познавательно-ориентировоч-ныереакции были снижены. Диагноз ГА1 был подтвержден биохимическим и молекулярно-генетическим (с.1204С>Т (р.Ащ402Тгр)/микроделеция короткого плеча хромосомы 19 от позиции 12994984 до 13003217 (8233 п. о.)) методами. В динамике, на фоне диетотерапии, гиперкинез незначительно уменьшился, сохранялась задержка моторного и психоречевого развития [6].
Магнитно-резонансная томография головного мозга выполнялась ребенку трижды: в возрасте 2 нед, 10 мес (после появления гиперкинеза) и 13 мес (после криза). К сожалению, МР-снимки последнего исследования были недоступны, по описанию они соответствуют результатам 2-го исследования. При анализе МР-томограмм в возрасте 10 мес (после манифестации заболевания, см. рис. 2, б) нужно отметить наличие всех характерных для ГА1 нейровизуализационных признаков: расширения субарахноидальных пространств, преимущественно те-менно-височной локализации, субдуральную гигрому справа, лейкоэнцефалопатии, изменение сигнала от базальных ганглиев. На МР-томограммах пациента в возрасте 2 нед (см. рис. 3, а) уже было выявлено умеренное локальное расширение (височно-теменноерасширение субарахнои-дального пространства).
Таким образом, у пациента установлена инфантильная форма ГА1 с подострым развитием, клиническая симптоматика которой усугубилась после криза; ней-рорадиологическая картина полностью соответствовала болезни. Нужно отметить диагностическую значимость и первого нейровизуализационного исследования, особенно в сочетании с последующим патологическим нарастанием окружности головы. К сожалению, у данного пациента правильный диагноз не был предположен даже после 2-го нейровизуализационного исследования. В подобных случаях заключение нейрорадиолога о наличии типичных нейрорадиологических данных является важным условием клинической диагностики ГА1.
К сопутствующим соматическим проявлениям ГА1 относят хроническую почечную недостаточность, которая, по данным ряда исследователей, встречалась у пациентов, а также была продемонстрирована на биологических моделях (мышах) [25, 26]. В нашей группе ни у одного из обследуемых не было обнаружено симптомов почечной недостаточности.
После подтверждения диагноза биохимическим, а также молекулярно-генетическим методами пациентам назначается диетотерапия с ограничением белка, использованием специализированных смесей без лизина и триптофана и добавки карнитина [3]. Эффективность лечения определяется сроком начала терапии. Если терапия начинается после развития серьезного неврологического дефицита, как это было у всех наблюдаемых нами пациентов с манифестацией заболевания, то регресса симптоматики, как правило, не происходит. В приведенных ранее клинических случаях сохранялся гиперкинетический синдром, задержка моторного и психоречевого развития, что существенно нарушало адаптацию детей.
Приводим еще один клинический случай пациента с подтвержденным диагнозом ГА1, у которого, несмотря на типичное течение заболевания, не произошло грубого нарушения психоречевого развития.
Клинический случай 3
Пациент Р., 15лет. В 11-месячном возрасте на фоне кишечной инфекции у него появились вялость и сонливость, а также повторные фокальные приступы в виде поворота головы влево и клонических подергиваний левой руки, после приступов развились левосторонний гемипа-рез, генерализованный гиперкинетический синдром в виде дистонии. Из анамнеза известно, что ребенок родился от 4-й беременности, протекавшей на фоне анемии, 2-х срочных родов с массой тела 4500 г (>97 процентиля), длиной тела 59 см (>97процентиля) и оценкой по шкале Апгар 8/9 баллов. Голову удерживал с 1 мес, садился самостоятельно с 7 мес; в этом возрасте перенес черепно-мозговую травму (упал с высоты собственного роста): были рвота, вялость, экстренно проведена нейровизуа-лизация (КТголовного мозга) и выявлены преобладающее в передних отделах расширение субарахноидальных пространств и субдуральная гигрома в правой лобной области (см. рис. 4). Пациенту диагностировали последствия перинатального поражения центральной нервной системы с гидроцефальным синдромом. На фоне симптоматического лечения клиническая симптоматика регрессировала, развитие ребенка продолжалось: с 8 мес начал ходить с поддержкой. Других жалоб до развития заболевания в 11-месячном возрасте не было. После манифестации эпилептического синдрома к первоначальному диагнозу добавилась симптоматическая эпилепсия; приступы быстро купировались на фоне приема вальпроевой кислоты. Генез же гиперкинетического синдрома оставался неясным, поэтому пациенту в возрасте 14мес проведена МРТголовного мозга, результаты которой показали расширение субарахноидального пространства лобно-теменных областей, двухсторонние арахноидаль-ные височные кисты, двухстороннее нарушение миелини-зации перивентрикулярныхрегионов полушарий головного мозга, а также билатеральное поражение подкорковых структур (скорлупы и головки хвостатого ядра). Диагноз
ГА1 был подтвержден у пациента в возрасте 14мес сначала биохимическим, а впоследствии и молекулярно-ге- > нетическим методами (1205G>C (р.Ащ402Рт) и крупная делеция, затрагивающая гены GCDH, KLF1). Сразу на- о чата диетотерапия. Динамическое наблюдение пациента в возрасте 2,5 года показало, что гиперкинез сохранялся, было отставание в психоречевом развитии, а также незначительное отставание в моторном развитии: самостоятельная ходьба с возраста 1,5 года. На фоне продолжающейся диетотерапии, курсового симптоматического лечения и реабилитации в возрасте 15 лет пациент имеет окружность головы 57 см (90— 97-й процентиль). Он учится в общеобразовательной школе, усваивает учебный материал на «3» и «4», внимание сосредотачивается достаточно, но темп работы ниже среднего, объем непосредственной слухоречевой памяти на уровне нижней границы нормы, зрительно-пространственная память достаточная. У пациента сохраняются речевые расстройства по типу дизартрии, а также двигательные расстройства в конечностях и туловище в виде генерализованной дистонии в сочетании с хореоатетозом; гиперкинезы усиливаются при движениях, с патологическими установками позы конечностей и туловища.
Таким образом, у пациента инфантильная форма заболевания, триггером которой явилась инфекция; появление в клинической симптоматике гиперкинетического синдрома в сопоставлении с результатами МРТ с более ранними снимками КТ стало поводом для продолжения обследования и верификации диагноза ГА1. На фоне диетотерапии и симптоматического лечения остаются двигательные расстройства, однако сохранные когнитивные функции позволили пациенту социально адаптироваться.
В ранее проведенных исследованиях указывалось, что при ГА1 отсутствуют гено-фенотипические корреляции [6], а спектр и тяжесть клинических симптомов могут различаться даже у родных сибсов [9]. Клинические особенности ГА1 больше связаны, по мнению многих исследователей, с биохимическим фенотипом, согласно которому можно подразделить пациентов на тех, у кого глутаровая и 3-гидроксиглутаровая кислоты выделяются в высокой концентрации (high excreters), и тех, у кого она выделяется в низкой концентрации (глутаровая и 3-гидроксиглутаровая кислоты могут быть в пределах нормы либо незначительно превышать переделы нормы; low excreters) [6, 18]. Несмотря на то что риски возникновения некрозов базальных ганглиев у пациентов с разными биохимическими фенотипами схожи [4, 27], можно предположить, что пациенты, имеющие высокое содержание патологических метаболитов в моче, имеют и более высокое содержание их в нервной системе, о чем могут свидетельствовать прогрессирующее нарушение миелинизации и нарастание двигательных расстройств, а также сохраняющаяся задержка психоречевого развития.
I] Нужно отметить, что диетотерапия, которая нача-
> лась до развития серьезного неврологического дефицита, позволяет его предотвратить или значительно о уменьшить, что было показано по результатам наблюдения за пациентами, которым диагноз ГА1 был установлен до развития криза (пациенты, выявленные по семейному скринингу, или пациенты, выявленные по результатам неонатального скрининга). Среди нашей группы пациентов таких было 2, оба были выявлены по результатам пилотного проекта неонатального скрининга. Приводим клинический случай одного из них.
Клинический случай 4
Пациент А., 6 лет, родился от 3-х срочных родов с массой тела 3180 г (25-50-й процентиль), длиной тела 54 см (90-97-й процентиль), окружностью головы 36 см (75-90-й процентиль), был выписан на 4-е сутки. Поре-зультатам неонатального скрининга выявлено повышение содержания глутарилкарнитин/3-гидрокси-гексаноил-карнитина (уровень C5DC/C6OH 3,55 при норме до 0,35) и соотношения глутарилкарнитин/3-гидрокси-гексано-илкарнитина к октаноилкарнитину (C5DC/C6OH/С8163 при норме до 10,8). При первичном осмотре (в 1 мес) состояние ребенка было удовлетворительным, масса тела составляла 4374 г (50-75-й процентиль), окружность головы 39,5 см (90-97-й процентиль) (прирост за месяц 3,5 см), окружность груди 37,5 см (50-75 процентиль). Форма черепа была долихоцефальной, с выступающими лобными и затылочными буграми, общемозговой, очаговой неврологической симптоматики не выявлялось, соматический статус также был удовлетворительным. Диагноз ГА1 был подтвержден в возрасте 1,5мес как биохимическим (повышение содержания глутаровой кислоты в моче 2006 мМ/М при норме 0-2,0 мМ/М), так и молеку-лярно-генетическим методом (в гене GCDH выявлена мутация с. 219delC в гетерозиготном состоянии, поиск 2-й мутации продолжается). К начатой после рождения терапии карнитином с 2 мес добавлена диетотерапия с использованием специализированных смесей; контроль содержания аминокислот и производных карнитина проводился с помощью тандемной масс-спектрометрии. При осмотре ребенка в возрасте 3 мес помимо макроцефалии выявлялись повышенная возбудимость и признаки пирамидной недостаточности; на МР-томограммах головного мозга - перивентрикулярная и субкортикальная лейкоэнцефалопатия и расширение субарахноидального пространства. Диетотерапия с использованием специализированных смесей была отменена в возрасте 6 лет согласно рекомендациям и по желанию семьи. При осмотре ребенка в этом возрасте его физическое, психоречевое и моторное развитие соответствовало параметрам: масса тела 22,8 кг (75-90-й процентиль), рост 119 см (75-90-й процентиль), окружность головы 52,5 см (2575-й процентиль). Ребенок готовился к поступлению в общеобразовательную школу, посещал подготовительный класс. Нужно отметить, что «энцефалитоподоб-
ных» кризов, а также неврологической симптоматики не регистрировалось за весь период динамического наблюдения.
Таким образом, у ребенка за 1-й месяц жизни развилась макроцефалия, отмечено наличие нейрорадиологи-ческих изменений. В данном клиническом случае своевременная диагностика (врамках неонатального скрининга) и начатое лечение предотвратили развитие «энцефали-топодобных» эпизодов с последующим формированием тяжелого поражения нервной системы и инвалидизацию пациента.
У 3 пациентов была выявлена только 1 миссенс-замена в гетерозиготном состоянии. Далее этим пациентам (Н., Б., К.) был проведен анализ методом хромосомного микроматричного анализа. У Б. была выявлена гетерозиготная микроделеция участка короткого плеча (р) 19 хромосомы с позиции 12994984 до позиции 13003217, захватывающая регион 19р13.2. Размер составил 8233 п. н. Гены, расположенные в районе дисбаланса: KLF1, GCDH. У Н. выявлена гетерозиготная микроделеция участка короткого плеча (р) 19 хромосомы с позиции 12991506 до позиции 13003217, захватывающая регион 19р13.2. Размер составил 11711 п. н. Гены, расположенные в районе дисбаланса: DNASE2, KLF1, GCDH. У К. не было выявлено изменений методом хромосомного микроматричного анализа. Это может быть обусловлено изменениями, расположенными глубоко в интронах либо регуляторной области. Анализ литературы показал, что это первый случай выявления микроделеций методом хромосомного микроматричного анализа у пациентов с ГА1.
Заключение
Цель данной статьи — представить особенности течения ГА1: клинические признаки, возможные варианты дифференциальной диагностики. Метаболический криз при ГА1 — это острое жизнеугрожающее состояние, требующее тщательной дифференциальной диагностики с рядом других состояний и незамедлительного начала патогенетической терапии. Учитывая возможность диагностики ГА1 методом тандемной масс-спектрометрии, во многих странах ГА1 включена в программу массового обследования новорожденных (неонатальный скрининг). Главная цель неонатального скрининга — своевременная (на доклинической стадии) диагностика заболевания и начало терапии, а значит, профилактика острых метаболических кризов и тяжелых неврологических осложнений. В настоящее время в России выявлены только 2 пациента с ГА1 на доклинической стадии в пилотных проектах неонатального скрининга. Даже при отсутствии массового неонатального скрининга крайне важное значение имеет ранняя диагностика болезни, так как своевременно начатое лечение поможет предотвратить прогрессирование неврологической симптоматики и способствовать адаптации
пациентов. С этой целью необходимо информировать врачей-педиатров, неврологов и нейрорадиологов об особенностях протекания ГА1 для повышения клинической настороженности в отношении данного заболевания.
Внедрение программ расширенного массового и селек- ^
тивного скрининга позволит своевременно диагности- > ровать пациентов с данной патологией и существенно
влиять на показатели ранней инвалидизации. о
ЛИТЕРАТУРА I REFERENCES
1. Goodman S.I., Kratz L.E., DiGiulio K.A. et al. Cloning of glutaryl-CoA dehydrogenase cDNA, and expression of wild type and mutant enzymes in Escherichia coli. Hum Mol Genet 1995;4(9):1493-8. DOI: 10.1093/hmg/4.9.1493.
PMID: 8541831.
2. Hedlund G.L., Longo N., Pasquali M. Glutaric acidemia type 1. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2006; 142C(2):86-94. DOI: 10.1002/ ajmg.c.30088. PMID: 16602100.
3. Boy N., Muhlhausen C., Maier E. et al. Proposed recommendations for diagnosing and managing individuals with glutaric aciduria type I: second revision. J Inherit Metab Dis 2016;40(1):75-101.
DOI: 10.1007/s10545-016-9999-9. PMID: 27853989.
4. Kolker S., Garbade S.F., Greenberg C.R. et al. Natural history, outcome, and treatment efficacy in children and adults with glutaryl-CoA dehydrogenase deficiency. Pediatr Res 2006;59(6):840-7. DOI: 10.1203/01.pdr.0000219387. 79887.86. PMID: 16641220.
5. Goodman S.I. Prenatal diagnosis of glutaric acidemias. Prenat Diagn 2001;21(13):1167-8.
DOI: 10.1002/pd.201. PMID: 11787045.
6. Baric I., Wagner L., Feyh P. et al. Sensitivity and specificity of free and total glutaric acid and 3-hydroxyglutaric acid measurements by stable-isotope dilution assays for the diagnosis of glutaric aciduria type I. J Inherit Metab Dis 1999;22(8): 867-81. DOI: 10.1023/a:1005683222187.
7. Chace D.H., Pons R., Chiriboga C.A. et al. Neonatal blood carnitine concentrations: normative data by electrospray tandem mass spectometry. Pediatr Res 2003;53(5):823-9.
DOI: 10.1203/01. PDR.0000059220.39578.3D.
8. Kurkina M.V., Mihaylova S.V., Baydakova G.V. et al. Molecular and biochemical study of glutaric aciduria type 1
in 49 Russian families: nine novel mutations in the GCDH gene. Metab Brain Dis 2020;35(6):1009-16. DOI: 10.1007/s11011-020-00554-x. PMID: 32240488.
9. Vester M.E., Visser G., Wijburg F. et al. Occurrence of subdural hematomas
in Dutch glutaric aciduria type 1 patients. Eur J Pediatr 2016;175:1001-6. DOI: 10.1007/s00431-016-2734-6.
10. López-Laso E., García-Villoria J., Martín E. et al. Classic and late-onset neurological disease in two siblings with glutaryl-CoA dehydrogenase deficiency. J Inherit Metab Dis 2007;30(6):979. DOI: 10.1007/s10545-007-0699-3. PMID: 17957492.
11. Külkens S., Harting I., Sauer S. et al. Late-onset neurologic disease in glutaryl-CoA dehydrogenase deficiency. Neurology 2005;64(12):2142-4.
DOI: 10.1212/01.WNL.0000167428. 12417.B2. PMID: 29363050.
12. Hoffmann G.F., Trefz F.K., Barth P.G.
et al. Glutaryl-coenzyme A dehydrogenase deficiency: a distinct encephalopathy. Pediatrics 1991;88(6):1194-203. PMID: 1956737.
13. Zielonka M., Braun K., Bengel A. et al. Severe acute subdural hemorrhage in a patient with glutaric aciduria type I after minor head trauma: a case report. J Child Neurol 2015;30(8):1065-9.
DOI: 10.1177/0883073814541479. PMID: 25038128.
14. Ishige M., Fuchigami T., Ogawa E. et al. Severe acute subdural hemorrhages
in a patient with glutaric acidemia type 1 under recommended treatment. Pediatr Neurosurg 2017;52:46-50. DOI: 10.1159/ 000448736. PMID: 27721316.
15. Kölker S., Garcia-Cazorla A., Valayannopoulos V. et al. The phenotypic spectrum of organic acidurias and urea cycle disorders. Part 1: the initial presentation. J Inherit Metab Dis 2015;38:1041-57. DOI: 10.1007/s10545-015-9839-3. PMID: 25875215.
16. McClelland V.M., Bakalinova D.B., Hendriksz C. et al. Glutaric aciduria type 1 presenting with epilepsy. Dev Med Child Neurol 2009;51(3):235-9.
DOI: 10.1111/j.1469-8749.2008.03240.x. PMID: 19260933.
17. Young-Lin N., Shalev S., Glenn O.A. et al. Teaching neuroimages: infant with glutaric aciduria type 1 presenting with infantile spasms and hypsarrhythmia. Neurology 2013;81(24):e182-3.
DOI: 10.1212/01.wnl.0000437291. 75075.53. PMID: 29363050.
18. Busquets C., Merinero B., Christensen E. et al. Glutaryl-CoA dehydrogenase deficiency in Spain: evidence of two groups of patients, genetically, and biochemically distinct. Pediatr Res 2000;48(3):315-22.
DOI: 10.1203/00006450-20000900000009. PMID: 10960496.
19. Boy N., Garbade S.F., Heringer J. et al. Patterns, evolution, and severity of striatal injury in insidious vs acute-onset glutaric aciduria type 1. J Inherit Metab Dis 2019;42(1):117-27. DOI: 10.1007/ s10545-018-0187-y. PMID: 29721918.
20. Larson A., Goodman S. Glutaric Acidemia Type 1. In: GeneReviews®. Seattle: University of Washington, 1993— 2020. Available at: https://www.ncbi.nlm. nih.gov/books/NBK546575/.
21. Zhang Y., Li H., Ma R. et al. Clinical and molecular investigation in Chinese patients with glutaric aciduria type I. Clin Chim Acta 2016;453:75-9.
DOI: 10.1016/j.cca.2015.12.003. PMID: 26656312.
22. Союз педиатров России. Клинические рекомендации: глутаровая ацидурия типа 1 у детей. 2017. [Union of Pediatricians of Russia. Clinical practice guidelines: glutaric aciduria type 1
in children. 2017. (In Russ.)].
23. Brismar J., Ozand P.T. CT and MR
of the brain in glutaric acidemia type I: a review of 59 published cases and a report of 5 new patients. AJNR Am J Neuro-radiol 1995;16(4):675-83. PMID: 7611022.
24. Twomey E.L., Naughten E.R., Donoghue V.B. et al. Neuroimaging findings
in glutaric aciduria type 1. Pediatr Radiol 2003;33(12):823-30. DOI: 10.1007/ s00247-003-0956-z. PMID: 14534757.
25. Kölker S., Valayannopoulos V., Burlina A.B. et al. The phenotypic spectrum of organic acidurias and urea cycle disorders. Part
2: the evolving clinical phenotype. J Inherit Metab Dis 2015;38(6):1059-74. DOI: 10.1007/s10545-015-9840-x. PMID: 25875216.
26. Thies B., Meyer-Schwesinger C., Lamp J. et al. Acute renal proximal tubule alterations during induced metabolic crises in a mouse model of glutaric aciduria type 1. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis 2013;1832(10):1463-72.
DOI: 10.1016/j.bbadis.2013.04.019. PMID: 23623985.
27. Christensen E., Ribes A., Merinero B.
et al. Correlation of genotype and phenotype in glutaryl-CoA dehydrogenase deficiency. J Inherit Metab Dis 2004;27(6):861-8. DOI: 10.1023/B:BOLI. 0000045770.93429. 3c. PMID: 15505393.
Нервно-мышечные БОЛЕЗНИ Neuromuscular DISEASES
Вклад авторов
о С.В Михайлова: консультирование, ведение пациентов, предоставление клинической информации, обзор публикаций по теме статьи, проведение ретроспективного анализа анамнестических данных, клинических данных, формирование раздела «обсуждение», итоговая ^ вычитка рукописи;
о Е.В. Сайфуллина: обзор публикаций по теме статьи, проведение ретроспективного анализа анамнестических данных, клинических данных, формирование раздела «обсуждение», итоговая вычитка рукописи;
Е.Ю. Пыркова: обзор публикаций по теме статьи, получение данных для анализа, анализ полученных данных, написание текста рукописи, подготовка написанной рукописи к публикации;
B.П. Воронцова, Д.И. Грибов, М.В. Заживихина, А.Н. Слатецкая, Р.В. Магжанов, ВА. Самохвалов, М.Н. Вирцева, Л.П. Борщева, Э.Э. Кох, М.В. Новикова, Е.Ю. Беляшова, Н.Ю. Герасименко, Л.В. Гусева, Ж.В. Юхименко, Н.В. Никитина, Т.И. Беляева, Т.А. Шкурко, Н.А. Пич-кур, В.С. Какаулина, Н.Л. Печатникова, Н.А. Полякова, Н.А. Демина: консультирование, ведение пациентов, предоставление клинической информации, итоговая вычитка рукописи;
А.В. Абрукова: консультирование, ведение пациентов, предоставление клинической информации, участие в формировании раздела «обсуждение», итоговая вычитка рукописи;
C.А. Коростелев, Д.В. Пьянков, И.В. Канивец: проведение дополнительных исследований, которые подтвердили диагноз ГА1, итоговая вычитка рукописи;
П.В. Баранова: обзор публикаций по теме статьи, получение данных для анализа, анализ полученных данных, подготовка написанной рукописи к публикации;
М.В. Куркина, Г.В. Байдакова: разработка дизайна исследования, обзор публикаций по теме статьи, получение данных для анализа, анализ полученных данных, подготовка написанной рукописи к публикации;
Е.Ю. Захарова: разработка дизайна исследования, написание текста рукописи, обзор публикаций по теме статьи, проведение ретроспективного анализа анамнестических данных. Authors' contributions
S.V. Mikhailova: counseling, case management, provision of clinical information, review of publications on the topic of the article, retrospective analysis of anamnestic data, clinical data, formation of a discussion section, final proofreading of the manuscript;
E.V. Sayfullin: review of publications on the topic, retrospective analysis of anamnestic data, clinical data, implementation of the "discussion" section, final proofreading of the manuscript;
P.V. Baranova: review of publications on the topic, obtaining data for text analysis, analyzing the data obtained, writing a manuscript, preparing a written manuscript for publication;
V.P. Vorontsov, D.I. Gribov, M.V. Zazhivikhina, A.N. Slatetskaya, R.V. Magzhanov, V.A. Samokhvalov, M.N. Virtseva, L.P. Borshcheva, E.E. Koh, M.V. Novikova, E.Yu. Belyashova, N.Yu. Gerasimenko, L.V. Guseva, Zh.V. Yukhimenko, N.V. Nikitina, T.I. Belyaeva, T.A. Shkurko, N.A. Pichkur, V.S. Kakaulina, N.L. Pechatnikova, NA. Polyakova, NA. Demina: counseling, patient management, provision of clinical information, final proofreading of the manuscript;
A.V. Abrukova: consulting, budgeting, provision of clinical information, participation in the formation of the "discussion" section, final proofreading of the manuscript;
S.A. Korostelev, D.V. Pyankov, I. V. Kanivets: conducting research that confirmed the diagnosis GA1, final proofreading of the manuscript;
E.Yu. Pyrkova: review of publications on the topic, obtaining data for analysis, analyzing the articles received, preparing a written manuscript for
publication;
M.V. Kurkina, G.V. Baydakov: development of research design, review of publications on the topic of the article, obtaining data for analysis, analyzing the data obtained, preparing a written manuscript for publication;
E.Yu. Zakharova: development of the study design, writing the text of the manuscript, reviewing publications on the topic of the article, conducting a retrospective analysis of anamnestic data.
ORCID авторов / ORCID of authors
С.В. Михайлова / S.V. Mikhailova: https://orcid.org/0000-0002-2115-985X Е.В. Сайфуллина / E.V. Saifullina: https://orcid.org/0000-0001-9552-8948 П.В. Баранова / P.V. Baranova: https://orcid.org/0000-0001-6664-7577 В.П. Воронцова / V.P. Vorontsova: https://orcid.org/0000-0003-0373-3827 Д.И. Грибов / D.I. Gribov: https://orcid.org/0000-0002-5032-2177 М.В. Заживихина / M.V. Zhivihina: https://orcid.org/0000-0002-7595-9860 А.Н. Слатецкая / A.N. Slatetskaya: https://orcid.org/0000-0003-0815-9051 Р.В. Магжанов / R.V. Magzhanov: https://orcid.org/0000-0003-1246-4833 М.Н. Вирцева / M.N. Virtseva: https://orcid.org/0000-0002-2236-8610 Л.П. Борщева / L.P. Borscheva: https://orcid.org/0000-0002-1284-226X Э.Э. Кох / E.E. Koh: https://orcid.org/0000-0001-5370-2346 М.В. Новикова / M.V. Novikova https://orcid.org/0000-0002-0176-0066
A.В. Абрукова / A.V. Abrukova: https://orcid.org/0000-0002-2225-2773 Е.Ю. Беляшова / E.Yu. Belyashova: https://orcid.org/0000-0002-2811-4718 Н.В. Никитина / N.V. Nikitina: https://orcid.org/0000-0002-2811-4718 Т.А. Шкурко / T.A. Shkurko: https://orcid.org/0000-0001-8772-7082 Н.А. Пичкур / N.A. Pichkur: https://orcid.org/0000-0003-2850-6444
B.С. Какаулина / V.S. Kakaulina: https://orcid.org/0000-0002-3764-2766
Н.Л. Печатникова / N.L. Pechatnikova: https://orcid.org/0000-0002-2445-132X Н.А. Полякова / N.A. Polyakova: https://orcid.org/0000-0003-2255-6096
C.А. Коростелев / S.A. Korostelev: https://orcid.org/0000-0002-3816-8031 Д.В. Пьянков / D.V. Pyankov: https://orcid.org/0000-0003-2519-4908 И.В. Канивец / I.V. Kanivets: https://orcid.org/0000-0001-5821-9783 Н.А. Демина / N.A. Demina: https://orcid.org/0000-0003-0724-9004 Е.Ю. Пыркова / E.Yu. Pyrkova: https://orcid.org/0000-0002-9536-1751 Г.В. Байдакова / G.V. Baidakova: https://orcid.org/0000-0001-8806-5287
М.В. Куркина / M.V Kurkina: https://orcid.org/0000-0003-1210-6243 Е.Ю. Захарова / E.Yu. Zakharova: https://orcid.org/0000-0002-5020-1180
Благодарности. Авторы выражают благодарность пациентам, семьям пациентов за согласие на участие в проводимом исследовании, предоставление клинических данных.
Acknowledgement. The authors express their gratitude to patients, families of patients for consent to participate in the study and provide clinical data.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. Authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Работа выполнена в рамках госзадания Минобрнауки России для ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова» (тема 0517-2019-0008). Спонсор не играл никакой роли в дизайне исследования, в сборе, анализе или интерпретации данных, в написании рукописи или в решении опубликовать результаты.
Financing. The work has been funded by the state assignment of Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation for Medical Genetic Research Center named after N.P. Bochkov (theme 0517-2019-0008). The funder had no role in the design of the study; in the collection, analyses, or interpretation of data; in the writing of the manuscript, or in the decision to publish the results.
Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики. Протокол исследования одобрен комитетом по биомедицинской этике № 5/10 заседания этического комитета при ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова» от 12 ноября 2018 г. Родители пациентов подписали информированное согласие на участие детей в исследовании и публикацию их данных.
Compliance with patient rights and principles ofbioethics. The study protocol was approved by the biomedical ethics committee No. 5/10 of the meeting of the ethics committee at the Medical Genetic Research Center named after N.P. Bochkov on November 12, 2018. The parents of the patients signed an informed consent for their children to participate in the study and the publication of their data.
Статья поступила: 22.11.2020. Принята к публикации: 24.06.2021. Article submitted: 22.11.2020. Accepted for publication: 24.06.2021.
