CC BY
94
КЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОР
A CASE REPORT
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017 УДК 616.055.5/.7-036.1
Токарева Ю.В., Котов А.С., Сидорова О.П.
ГЕНЕТИЧЕСКИ ПОДТВЕРжДЕННАЯ L-2-ГИДРОКСИГЛУТАРОВАЯ АЦИДУРИЯ
Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», 129110, г. Москва, ул. Щепкина, д. 61/2, Российская Федерация
Описан клинический случай L-2-гидроксиглутаровой ацидурии у 29-летнего мужчины, обратившегося в клинику в связи с эпилептическими приступами. L-2-гидроксиглутаровая ацидурия представляет собой редкое аутосомно-рецессивное генетическое заболевание, обусловленное дефицитом ацил-КоА-дегидрогеназы. Возраст дебюта заболевания колеблется в широких пределах от неонатального периода до 50 лет. В клинической картине пациента отмечены выраженные когнитивные нарушения, сложные моторные и вторично генерализованные судорожные эпилептические припадки, мозжечковая атаксия с нерезко выраженным интенционным тремором в верхних и нижних конечностях, адиадохокинезом, асинергией с положительной пробой Бабинского, мозжечковой походкой и скандированной речью. Отмечено отставание в развитии с 3 мес, нарушение мелкой моторики рук в детском и подростковом возрасте. Магнитно-резонансная томография головного мозга установила диффузные изменения белого вещества головного мозга. ЭЭГ показала продолженное замедление основной активности фоновой записи. При энзимодиагностике исключена поздняя метахроматическая лейкодистрофия, не обнаружены частые мутации в гене DARS2. Методом прямого автоматического секвенирования пациенту проведен полный анализ гена L2HGDH, во втором экзоне обнаружена мутация NM024884.2 с 164G > A (p Gly55Asp) в гетерозиготном состоянии, описанная в базе данных HGMD (СМ042949), в четвертом экзоне обнаружена ранее неописанная делеция с.518_520delAAG в гетерозиготном состоянии. Анализ мочи на органические кислоты подтвердил диагноз: «L-2-гидроксиглутаровая ацидурия». Терапия данного заболевания на настоящий момент не разработана окончательно, но в литературе имеются данные о возможной терапевтической роли флавинадениндинуклеотида, кофактора белка и предшественника рибофлавина.
Ключевые слова: гидроксиглутаровая; ацидурия; эпилепсия; ДНК; диагностика.
Для цитирования: Токарева Ю.В., Котов А.С., Сидорова О.П. Генетически подтвержденная L-2-гидроксиглутаровая ацидурия. Неврологический журнал. 2017; 22 (1): 45-49 (Russian). DOI: http:// dx.doi.org/10.18821/1560-9545-2017-22-1-45-49.
Для корреспонденции: Котов Алексей Сергеевич, д.м.н., профессор кафедры неврологии ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, заведующий детским неврологическим отделением по разделу «Наука». E-mail: alex-013@yandex.ru
Tokareva Yu.V.1, KotovA.S.1, Sidorova O.P.1
GENETICALLY CONFIRMED L-2-HYDROXYGLUTARIC ACIDURIA
Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI) 61/2, Schepkina street, Moscow, Russian Federation, 129110
The article presents a case report of L-2-hydroxyglutaric aciduria in a 29-years-old man admitted to hospital with epileptic seizures. L-2-hydroxyglutaric aciduria is a rare autosomal recessive genetic disorder caused by deficiency of acyl-COA dehydrogenase. Age of onset varies from the neonatal period up to 50 years. Among clinical symptoms the patient had apparent cognitive impairment, complex motor and secondary generalized epileptic seizures, cerebellar ataxia with mild intention tremor in the upper and lower limbs, ataxia, asynergy, cerebellar gait and syllabic speech. Arrested development appeared at three months, impaired fine motor skills were seen since childhood and adolescence. Brain MRI revealed diffuse changes in the white matter. EEG showed continuing slowing of the main activity. Late metachromatic leukodystrophy was excluded with the use of enzymes diagnostics; frequent mutations in the gene DARS2 were not detected. Mutation NM024884.2 164G>A (p Gly55Asp) was discovered in second exon by direct automatic sequencing full analysis of L2HGDH gene. Such mutation in the heterozygous state described in the HGMD database (СМ042949). We also revealed previously undescribed microdeletion S. 518_520delAAG in the heterozygous state in the fourth exon. Analysis of urine organic acids confirmed the diagnosis of L-2-hydroxyglutaric of aciduria. Therapy of this disease at present is not developed completely, but in literature, there are data about possible therapeutic effect of FAD, the cofactor protein and the precursor of riboflavin.
Key words: hydroxyglutaric, aciduria, epilepsy, DNA, diagnostics
For citation: Tokareva Yu.V., Kotov A.S., Sidorova O.P. Genetically Confirmed L-2-Hydroxyglutaric Aciduria. Nevrologicheskiy zhurnal (The Neurological Journal) 2017; 22 (1): 45-49 (Russian). DOI: http://dx.doi. org/10.18821/1560-9545-2017-22-1-45-49.
For correspondence: Kotov Alexey S. - MD, PhD, Assistant Professor of the department of nevrology of Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI) 61/2, Shepkina street, Moscow, Russian Federation, 129110; E-mail: alex-013@yandex.ru
КЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОР
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Acknowledgments. The study had no sponsorship.
Received 02.11.16 Accepted 09.01.17
Введение
L-2-гидроксиглутаровая ацидурия - редкое ауто-сомно-рецессивное генетическое заболевание, обусловленное дефицитом ацил-КоА дегидрогеназы. Возраст дебюта заболевания колеблется в широких пределах от неонатального периода до 50 лет. В клинической картине отмечены прогрессирующая задержка психомоторного развития, эпилептические приступы, макроцефалия. По мере взросления пациентов возникают нарушение походки вследствие атаксии и умственная отсталость [1]. Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга может помочь в диагностике поражения подкоркового белого вещества, базальных ганглиев и зубчатых ядер. Диагноз подтверждает также повышение уровня L-2-гидроксиглутаровой кислоты в крови, моче и цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) методом газовой хроматографии [2]. Приводим наше клиническое наблюдение.
Пациент Ф., 29 лет, обратился за медицинской помощью в июне 2016 г. в связи с эпилептическими приступами. Из анамнеза известно, что с возраста 3,5 мес пациент отставал в развитии, отмечены ухудшение моторики рук, частые головные боли с рвотами, умственная отсталость. 13 декабря 2015 г. произошел дебют эпилепсии с генерализованного судорожного приступа; назначен карбамазепин 600 мг/сут. Затем отмечали эпизоды застывания, адвер-сии головы влево, клонических судорог в левых конечностях частотой до 1 раза в месяц.
При неврологическом осмотре: окружность головы 59 см. Сознание ясное, грубое снижение когнитивных функций (MMSE 14 баллов, FAB 5 баллов), моторная и конструктивная апраксия, нарушения личности. Черепные нервы: обоняние сохранно, зрение сохранно, реакция зрачков на свет сохранна, зрачки D=S, объем движений глазных яблок не ограничен, конвергенция сохранна. Отмечен клонический пе-
Рис.1. ЭЭГ: продолженное замедление основной активности фоновой записи в ритме дельта. Определяется постоянный артефакт ЭКГ
Fig 1. EEG: Continuing slowing of main activity in delta diapason. Constant EKG artifacts
риферический горизонтальный нистагм при взгляде влево I степени. Функции тройничного, лицевого, преддверно-улиткового, языкоглоточного, блуждающего, добавочного и подъязычного нервов сохранны. Двигательная функция: объем активных движений ограничен в левой стопе (затруднено приведение), отмечена неловкость движений в кистях обеих рук. Видимых атрофий нет, фасцикуляций не выявлено. Мышечный тонус повышен по спастическому типу в кистях рук и правой ноге. Мышечная сила в руках D=S (4 балла), в ногах D>S (справа 4 балла, слева 3 балла). Выявлена слабость мышц в проксимальных отделах нижних конечностей (затруднено вставание с корточек без помощи рук). Рефлексы глубокие: сухожильные с рук D>S, оживлены, с ног D>S, резко повышены. Рефлексы поверхностные: брюшные не вызываются, физиологические подошвенные сохранны. Патологических рефлексов не выявлено. Координация движений: мозжечковая атаксия с нерезко выраженным интенционным тремором в верхних и нижних конечностях, адиадохокинезом, асинергией с положительной пробой Бабинского, при которой левая нога поднимается выше правой. Спастическая дизартрия. Скандированная речь. Положительный симптом Ромберга. Мозжечковая походка. Непроизвольных патологических движений не наблюдается.
A CASE REPORT
Чувствительная функция: болевая, температурная и тактильная чувствительность сохранна. Мышечно-суставная вибрационная чувствительность, сложные виды чувствительности сохранны. Функции тазовых органов не нарушены.
Инструментальные и лабораторные исследования
МРТ головного мозга: диффузные изменения белого вещества головного мозга могут соответствовать лейкоэнцефалопатии или хроническому лейко-энцефалиту. Умеренно выраженная смешанная гидроцефалия заместительного генеза.
ЭЭГ: продолженное замедление основной активности фоновой записи в ритме дельта. Определяется постоянный артефакт ЭКГ (рис. 1).
При энзимодиагностике исключена поздняя ме-тахроматическая лейкодистрофия, не обнаружены частые мутации в гене DARS2. Выполнен анализ мочи на органические кислоты: концентрация 2-ги-дроксиглутаровой кислоты 409,45 мМ/м (норма 0-16 мМ/М).
В апреле 2016 г. в ФГБНУ «Медико-генетический научный центр» методом прямого автоматического секвенирования пациенту проведен полный анализ гена L2HGDH, во втором экзоне обнаружена мута-
Рис.2. ЭЭГ: При гипервентиляции продолженное замедление основной активности фоновой записи в ритме тета. Fig 2. EEG: During hyperventilation - continuing slowing of main activity in theta diapason.
КЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОР
ция ПМ_024884.2 с 164С>А (р Gly55Asp) в гетерозиготном состоянии, описанная в базе данных HGМD (СМ042949), в четвертом экзоне обнаружена ранее неописанная делеция с.518_520delAAG в гетерозиготном состоянии.
Повторно выполнено ЭЭГ: продолженное замедление основной активности фоновой записи в ритме тета (рис. 2).
Диагноз: «Ь-2-гидроксиглутаровая ацидурия» (ОМ1М 236792). Тип наследования - аутосомно-ре-цессивный. Симптоматическая эпилепсия со сложными моторными приступами и вторично генерализованными судорожными приступами.
Пациенту были назначены курс рибофлавина 10 мг внутримышечно с последующим переходом на пероральный прием, антиэпилептическая терапия леветирацетамом в дозе 2000 мг/сут и диета с ограничением употребления белка.
Терапия данного заболевания на настоящий момент не разработана окончательно. Имеются данные о возможной терапевтической роли флавинаде-ниндинуклеотида (ФАД), кофактора белка и предшественника рибофлавина. Такой подход оказался эффективным в случае мягкой миссенс-мутации L2HGDH (применение ФАД в дозе 30 мг/сут и хлорида левокарнитина в дозе 900 мг/сут), в то же время при так называемых нулевых (полных) мутациях предшественники энзимов неэффективны [3].
Обсуждение
Ь-2-гидроксиглутаровая ацидурия проявляется в детском возрасте задержкой двигательного развития, макроцефалией, в более старшем - нарушением походки, атаксией и умственной отсталостью [1]. У нашего пациента отставание в физическом и умственном развитии отмечено с 3,5 мес, также имеются данные о нарушениях мелкой моторики в детском возрасте, их можно рассматривать как атактические проявления, что вписывается в клиническую картину патологии.
К сожалению, в российской научной печати Ь-2-гидроксиглутаровой ацидурии посвящены лишь небольшие разделы в обзорах редких наследственных заболеваний у детей [4-7]. По авторитетным данным Steenweg и соавт., описавших 106 пациентов с Ь-2-гидроксиглутаровой ацидурией, важнейшими клиническими признаками данной патологии служат отставание в развитии, эпилепсия и мозжечковая атаксия. Заболевание характеризуется медленно прогрессирующим течением, поэтому легко протекающая 1-2-гидроксиглутаровая ацидурия часто остается недиагностированной до юности или даже в зрелом возрасте, как и в нашем случае, - пациенту диагноз выставлен только в 29 лет. Также, по данным этих авторов, у 48% больных отмечена макроцефалия, у 72% - эпилепсия, у 82% - мозжечковая атаксия, у 38% - экстрапирамидные симптомы. У 25% пациентов описана различная неврологическая декомпенсация (например, потеря самостоятельной ходьбы и грубые речевые нарушения) [8].
У нашего пациента присутствуют эпилептиче-
ские приступы, мозжечковая атаксия с нерезко выраженным интенционным тремором в верхних и нижних конечностях, адиадохокинезом, асинергией с положительной пробой Бабинского, мозжечковой походкой и скандированной речью.
Отличительными особенностями МРТ-картины головного мозга при данной патологии становятся поражение подкоркового белого вещества, мозжечковая атрофия и поражение, чаще симметричное, базальных ганглиев и зубчатых ядер мозжечка. По мере прогрессирования заболевания поражение белого вещества и базальных ганглиев становится более распространенным, приводя к постепенной атрофии белого вещества [9]. Причины возникающих изменений до сих пор до конца не выяснены, но, вероятнее всего, связаны с нейротоксическим действием накапливающейся в этих областях L-2-гидро-ксиглутаровой кислоты [2].
МРТ-картина описываемого пациента отражала диффузное изменение белого вещества головного мозга (рис. 3).
В процессе генетической диагностики заболевания две исследовательские группы независимо друг от друга идентифицировали ген, связанный с L-2-гидроксиглутаровой ацидурией, - L2HGDH (GeneBank 79944, NM_024884, MIM # 609584). О многочисленных мутациях в гене L2HGDH во всем мире уже известно, информация обобщена в «Mutation Update» и зарегистрирована в Лейденской открытой базе данных. В настоящее время описано около 86 уникальных вариантов мутаций в пределах этих аллелей у 164 человек, гомозигот и гетерозигот
Рис. 3. МРТ: диффузные изменения белого вещества головного мозга, режим Т1.
Fig 3. MRI: T1weighted images, diffuse white matter lesions of brain.
(индекс 157, 7 братьев и сестер) Большинство вариантов мутаций является миссенс-мутациями, которые представляют собой изменение кодирующей последовательности, приводящее к замене одного функционального кодона на другой [10].
Нашему пациенту также проведен полный анализ гена L2HGDH, во втором экзоне обнаружена мутация NM_024884.2 с 164G > A (p Gly55Asp) в гетерозиготном состоянии, описанная в базе данных HGMD (СМ042949), в четвертом экзоне обнаружена ранее неописанная делеция с.518_520delAAG в гетерозиготном состоянии.
Окончательный диагноз зависит от обнаружения L-2-гидроксиглутаровой кислоты в моче, крови и спинно-мозговой жидкости [11]. Анализ мочи на органические кислоты описываемого пациента подтвердил диагноз: концентрация 2-гидроксиглутаро-вой кислоты 409,45 мМ/м (норма 0-16 мМ/М).
Заключение
Гидроксиглутаровая ацидурия - редкое генетическое заболевание, проявляющееся триадой симптомов: задержка нервно-психического развития, мозжечковая атаксия и эпилепсия. Несмотря на то что после назначения леветирацетама у пациента наблюдали ремиссию в течение 8 мес, риск рецидива приступов остается высоким. Вероятность улучшения моторных и когнитивных функций у данного пациента практически нулевая. Очевидно, что для повышения эффективности лечения данной нозологии необходима максимально ранняя энзимо- и ДНК-диагностика и, что самое главное, разработка методики эффективной заместительной терапии, а в дальнейшем - генной терапии.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕРАТУРА
(пп. 1-3, 8-11 см. REFERENCES)
4. Темин П.А., Казанцева Л.З. Наследственные нарушения нервно-психического развития у детей. М.: Медицина; 2001: 159-74.
5. Краснопольская К.Д. Наследственные болезни обмена веществ. Справочное пособие для врачей. М.: Москва; 2005.
A CASE REPORT
6. Петрухин A.C., Михайлова C.B., Захарова Е.Ю. Наследственные заболевания нервной системы. В кн.: Гусев Е.И., Коновалов А.Н., Скворцова В.И., Гехт А.Б. Национальное руководство по неврологии. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2009: 871908.
7. Михайлова С.В., Захарова Е.Ю., Петрухин А.С. Нейромета-болические заболевания у детей и подростков. Диагностика и подходы к лечению. М.: Литтерра; 2015.
REFERENCES
1. Topfu М., Aydin O.F., Yalfinkaya C., Haliloglu G., Aysun S., An-lar B. et al. L-2-hydroxyglutaric aciduria: a report of 29 patients. Turk. J. Pediatr. 2005; 47 (1): 1-7.
2. Seijo-Martínez М., Navarro C., Castro del Río М., Vila O., Puig M., Ribes A. et al. L-2-hydroxyglutaric aciduria: clinical, neuro-imaging, and neuropathological findings. Arch. Neurol. 2005; 62 (4): 666-70.
3. Kranendijk M., Struys E.A., Salomons G.S., Van der Knaap M.S., Jakobs C. Progress in understanding 2-hydroxyglutaric acidurias. J. Inherit. Metab. Dis. 2012; 35 (4): 571-87.
4. Temin P.A., Kazantseva L.Z. Hereditary Disorders of Mental Development in Children [Nasledstvennye narusheniya nervno-psikhicheskogo razvitiya u detey]. Moscow: Meditsina; 2001: 159-74. (in Russian)
5. Krasnopol'skaya K.D. Hereditary Metabolic Diseases. A Reference Guide for Doctors [Nasledstvennye bolezni obmena veshchestv. Spravochnoe posobie dlya vrachey]. Moscow: Moskva; 2005. (in Russian)
6. Petrukhin A.C., Mikhaylova C.B., Zakharova E.Yu. Hereditary diseases of the nervous system. In: Gusev E.I., Konovalov A.N., Skvortsova V.I., Gekht A.B. National Guidelines in Neurology [Natsional'noe rukovodstvopo nevrologii]. Moscow: GEOTAR-Media; 2009: 871-908. (in Russian)
7. Mikhaylova S.V., Zakharova E.Yu., Petrukhin A.S. Neurometa-bolic Disease in Children and Adolescents. Diagnosis and Treatment Approaches [Neyrometabolicheskie zabolevaniya u detey i podrostkov. Diagnostika i podkhody k lecheniyu]. Moscow: Lit-terra; 2015. (in Russian)
8. Steenweg M.E., Jakobs C., Errami A., van Dooren S.J., Adeva Bartolomé M.T., Aerssens P. et al. An overview of L-2-hydroxy-glutarate dehydrogenase gene (L2HGDH) variants: a genotype-phenotype study. Hum. Mutat. 2010; 31 (4): 380-90.
9. Steenweg M.E., Salomons G.S., Yapici Z., Uziel G., Scalais E., Zafeiriou D.I. et al. L-2-Hydroxyglutaric aciduria: pattern of MR imaging abnormalities in 56 patients. Radiology. 2009; 251 (3): 856-65.
10. Kranendijk M., Struys E.A., Salomons G.S., Van der Knaap M.S., Jakobs C. Progress in understanding 2-hydroxyglutaric acidurias. J. Inherit. Metab. Dis. 2012; 35 (4): 571-87.
11. Moroni I., D'Incerti L., Farina L., Rimoldi M., Uziel G. Clinical, biochemical and neuroradiological findings in L-2-hydroxyglu-taric aciduria. Neurol. Sci. 2000; 21 (2): 103-8.
