CC BY
112
© Коллектив авторов, 1999
УДК 616.611-002-07-08:616.36-002-022
В.Г.Радченко, Л.И.Аниконова, Е.В.Колмакова, М.С.Команденко, Г.А.Замосковская ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ У БОЛЬНЫХ С ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ С
V.G.Radchenko, L.I.Anikonova, E.V.Kolmakova, M.S.Komandenko, G.A.Zamoskovskaya GLOMERULONEPHRITIS IN PATIENTS WITH VIRUS HEPATITIS С
Кафедра внутренних болезней № 2 Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова, Россия
Ключевые слова: вирус гепатита С, гломерулонефрит, криоглобулинемия. Key words: HCV, glomerulonephritis, cryoglobulinemia.
Вирус гепатита С (НСУ) — ведущая причина хронических болезней печени во всем мире; он выявляется у 60—70% больных с хроническим гепатитом [10, 22, 44]. Серологический тест выявляет наличие антител к НСУ у 1,4% населения США [10]. Вскоре после идентификации вируса гепатита С в 1989 г. и разработки его серологической диагностики стало ясно, что НСУ вызывает не только поражение печени, но и многочисленные внепеченочные проявления, связанные с индукцией иммунных комплексов или развитием аутоиммунных процессов. Был установлен важнейший факт репликации НСУ (как и вируса гепатита В) вне печени, в частности, в мононуклеарных клетках периферической крови, костного мозга, лимфатических узлов, селезенки, изменивший представление, что единственным местом размножения вирусов гепатита являются гепатоциты и проясняющий патогенез многосистемности поражения при этой инфекции. Однозначно вне-печеночными проявлениями НСУ-инфекции считают эссенциальную смешанную криоглобу-линемию, мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит (МПГН), позднюю порфирию кожи [2—4, 44]. Заболевание почек нередко развивается у лиц, инфицированных НСУ. В настоящее время описывают три типа поражения почек, связанных с НСУ: криоглобулин-емический гломерулонефрит, МПГН и мембра-нозную нефропатию [6, 24, 32, 411.
НСУ-инфекция: некоторые особенности течения и диагностика. Вирус гепатита С — небольшой РНК-вирус, — передается через кровь и в меньшей степени через секреты человеческого тела; однако большая часть пациентов, инфицированных НСУ, не имеют установленных парентеральных факторов риска вирусного заражения [44]. Для НСУ характерна длительная персистенция в организме; возможность самопроизвольной элиминации при естественном
течении болезни является спорной. По данным японских авторов, частота спонтанной элиминации вируса составляет 0,4% в год. НСУ является гетерогенным вирусом, насчитывается 9 его генотипов; в Европейской популяции преобладает lb-генотип, который, например, в Германии находят у 80% инфицированных HCV-пациентов [2]. Данные, касающиеся влияния различных генотипов НСУ на течение хронического гепатита, остаются противоречивыми. Известно, что от них зависит ответ на противовирусную терапию интерфероном-аль-фа [28].
Острая НСУ-инфекция проявляется симптоматикой и желтухой только у 'Д-'/з пациентов; при этом примерно у 85% зараженных лиц инфекция персистирует. Большинство пациентов с хронической HCV-инфекцией бессимптомны. Вероятно, менее 20% лиц с хроническим гепатитом имеют симптомы, которые носят интермиттирующий характер. У значительного числа пациентов с морфологически доказанным активным гепатитом печеночные трансаминазы остаются на нормальном или субнормальном уровне. Несмотря на медленное, незаметное течение, заболевание прогрессирует, и обычно через 2—3 десятилетия у 20-30% инфицированных развивается цирроз с высоким риском трансформации в гепатоцел-люлярную карциному [10, 22, 44].
Инфицированность НСУ устанавливается путем тестов, основанных на выявлении антител (ELISA и RIBA), а также вирусной РНК в сыворотке (полимеразная цепная реакция — ПЦР). Положительный тест на вирусную РНК — свидетельство активной стадии заболевания (репликации вируса); этот показатель также является лучшим маркером эффективности противовирусной терапии. Генотипиро-вание вируса в настоящее время рутинно не проводится.
Смешанная криоглобулинемия и гломерулоне-
фрит. Наиболее доказанным поражением почек при HCV-инфекции является криоглобулин-емический гломерулонефрит [9-13, 17, 31], который развивается на фоне появления в периферической крови криоглобулинов — белков, обратимо преципитирующих при низких температурах. Известны три типа криоглобулинемии [21]:
— I тип — представлен моноклональными иммуноглобулинами, встречается при плазмо-клеточных дискразиях, в том числе при множественной миеломе, болезни Вальденстрема;
— II тип, или смешнная криоглобулинемия II типа, характеризуется появлением монокло-нального, осаждающегося на холоде иммуноглобулина М (IgM), обладающего также свойствами ревматоидного фактора, т. е. способностью образовывать аутоиммунные комплексы с иммуноглобулином G (IgG); в результате формируются иммунные комплексы IgG—IgM, пре-ципитирующие при низких температурах; смешанная криоглобулинемия II типа встречается при хронических инфекциях, аутоиммунных заболеваниях, лимфомах; в 1/3 случаев до последнего времени диагностировали эссенциальную смешанную криоглобулинемию;
— III тип, или смешанная криоглобулинемия III типа, характеризуется появлением по-ликлональных антител к IgG, образующих иммунные комплексы с криоглобулинемическими свойствами; выявляется при аутоиммунных заболеваниях и хронических инфекциях.
Поражение почек характерно для смешанной криоглобулинемии II типа (редко — III типа), как проявление системного васкулита, развитие которого связано с отложением в мелких сосудах (капилляры, венулы, артериолы) преимущественно кожи и почек криопреципитиру-ющих иммунных комплексов, активизирующих комплемент. Пальпируемая пурпура, гломерулонефрит, а также слабость, арталгии являются основными клиническими проявлениями [12, 18]. Смешанная криоглобулинемия II типа до недавнего времени описывалась как идиопати-ческая болезнь (эссенциальная смешанная криоглобулинемия, криоглобулинемический васкулит). Однако в 1990 г. M.Pascual и соавт. [36] доложили о связи между смешанной крио-глобулинемией и HCV-инфекцией. В исследовании, включившем 101 больного с эссенциаль-ной смешанной криоглобулинемией [5, 6], было обнаружено, что 95% из них имеют один или больше следующих признаков HCV-инфекции: циркулирующие HCV-антитела, РНК HCV в плазме и частично в криопреципитате, HCV-антитела из поликлональных IgG внутри преципитата. Еще большее исследование, вклю-
чившее 913 больных [30], выявило циркулирующие антитела к HCV у 80% больных со смешанной криоглобулинемией. Эти показатели свидетельствуют об этиологической роли HCV-инфекции в развитии эссенциальной смешанной криоглобулинемии, причем у значительной части пациентов маркеры вируса гепатита выявлялись в отсутствие клинических признаков поражения печени.
В 90-х годах стало известно о значительной частоте криоглобулинемии у больных с хроническим гепатитом С, составляющей 30-55% [7, 16]. При обследовании 127 больных с вирусным гепатитом C.Lunel и соавт. [29] обнаружили криоглобулины в 54% случаев (69 человек), тип II криоглобулинемии отмечен у 22 из 69 больных и тип III — у 47; клинические проявления криоглобулинемии наблюдались у 18 из 69 человек. В этом же исследовании при вирусном гепатите В криоглобулины выявлены у 15% больных; при аутоиммунном гепатите и первичном билиарном циррозе печени — у 32% и в контрольной группе — у 4% обследованных людей. Частота криоглобулинемии у инфицированных HCV лиц зависит от возраста пациентов, продолжительности болезни и степени поражения печени [7, 16]. Обнаружена также связь между появлением криоглобулинов и HLA-системой: маркерами, предвещающими появление криоглобулинемии, являются генотипы В8 и DR3 [27]. В накоплении криоглобулинов в сыворотке крови может играть роль дефективное их удаление клетками ретикулоэндотелиальной системой печени и селезенки [37].
В настоящее время эссенциальная смешанная криоглобулинемия II типа рассматривается как незлокачественное лимфопролиферативное расстройство, возникающее в результате хронической антигенной стимуляции вирусами гепатита С и характеризующееся экспансией клона B-лимфоцитов, комитированных в отношении продукции моноклонального IgM со свойствами криоглобулина и ревматоидного фактора [39]. У небольшой части больных происходит трансформация в классическую неходжкинскую лимфому подтипа лимфоплазмоцитарной лим-фомы/иммуноцитомы, сохраняющей способность продуцировать криопреципитирующий ревматоидный фактор |11|.
Частота клинических симптомов, связанных со смешанной криоглобулинемией II типа, отличается в наблюдениях у разных авторов (от 2 до 50%), но в среднем проявления криоглобулинемии описывают у трети обследованных [7]. Кожный васкулит на голенях встречается с большим постоянством [5], протекает в виде пальпируемой пурпуры, может быть лейкоцитокласти-ческого типа с язвенно-некротическими пораже-
ниями. Местные факторы (охлаждение, венозный застой) провоцируют появление этого симптома. Представляется очевидным, что иммунные комплексы формируются in situ из компонентов, которые присутствуют в крови в растворенном состоянии. При иммунофлюорес-центном исследовании биоптата кожи обнаруживают проявления васкулита с отложением IgM, IgG и СЗ-фракции комплемента. В депонированных комплексах почти всегда можно выявить РНК HCV [5]. Однако кожный васкулит не коррелирует с уровнем криоглобулинов, может не инициироваться охлаждением, что предполагает вовлечение и других местных факторов, активизирующих эндотелий сосудов [5].
Поражение почек, или криоглобулинемиче-ский гломерулонефрит, наблюдается достаточно часто: на момент установления диагноза смешанной криоглобулинемии гломерулонефрит диагностируют примерно у 20%, а в дальнейшем — у 35—60% больных с криоглобулин-емией II типа (30]. Клинические проявления болезни варьируют. У 1/5— '/4 больных развивается нефротический синдром, примерно у половины наблюдается протеинурия и гематурия различной степени. Артериальная гипергензия встречается у большинства больных, нередко тяжелая. Достаточно часто отмечается почечная недостаточность. Примерно у 20—30% пациентов гломерулонефрит начинается с остронефритического синдрома с микро- или макрогематурией, протеинурией и быстро развивающимся ухудшением почечной функции [12].
Криоглобулинемический гломерулонефрит морфологически проявляется воспалением, ги-перклеточностью мезангия и интерпозицией мезангиальных клеток и моноцитов в стенки капилляров |1]. При световой микроскопии процесс неотличим от идиопатического МПГН I типа. Отмечается выраженная лобулярность клубочков. Просветы капилляров переполнены мононуклеарами, особенно моноцитами, которых при криоглобулинемии в клубочках больше, чем при любых других гломерулопатиях. В просветах клубочковых капилляров встречаются тромбы, являющиеся отложениями криоглобулинов, они фуксифильны и PAS-положи-тельны. Стенки многих капилляров имеют двойной контур. Полулуния не характерны для криоглобулинемического васкулита, в отличие от васкулитов, вызванных появлением антител к цитоплазматическим антигенным структурам нейтрофилов (ANCA). При тромбозе просветов и некрозе сосудов в их стенках могут быть моноциты и нейгрофилы. При иммунофлюорес-центной микроскопии — окрашивание петель клубочковых капилляров и тромбов в их просветах на IgG и IgM, представляющих криогло-
булины, часто выявляются отложения СЗ. При электронной микроскопии криоглобулины выглядят как электронно-плотный материал с искривленной цилиндрической структурой, расположенный в субэндотелиальных областях, в тромбах, реже — в мезангиальных областях, прилежащих к просветам сосудов и в лизосомах моноцитов, поглотивших криоглобулины. Дифференциальному диагнозу помогают наличие тромбов в просветах при световой и плотных депозитов с характерной структурой — при электронной микроскопии. Тромбы в просветах капилляров наблюдаются еще при СКВ, но они не РАБ-положительные. Нахождение при электронной микроскопии типичных цилиндрических структур, главным образом в субэндотелиальных депозитах, практически патогномонич-но для криоглобулинемического гломерулонеф-рита [1].
О.Башоппо и соавт. [41] провели иммуноги-стохимическое исследование с использованием моноклональных антител, направленных против специфических НСУ-антигенов с тем, чтобы выявить прямое участие вируса в почечном повреждении. НСУ-антигены обнаружены вдоль капиллярной стенки и в мезангиуме у 8 из 12 больных (66,7%) с НСУ-ассоциирован-ной смешанной криоглобулинемией, но не найдены ни у одного из 8 больных со смешанной криоглобулинемией или МПГН, не имевших маркеров НСУ-инфекции.
Характерными иммунологическими признаками криоглобулинемического гломерулонеф-рита являются гипокомплементемия (снижение фракции С4) и высокие титры ревматоидного фактора в сыворотке крови (без клиники ревматоидного артрита) [31]. Изредка заболеванию сопутствует васкулит других органов, в частности, может развиться периферическая полиней-ропатия [12].
Некриоглобулинемический гломерулонефрит, ассоциированный с НСУ-инфекцией. НСУ считают причиной части случаев «идиопатического» МПГН 18, 25, 44] у больных с доказанной вирусной инфекцией, но без криоглобулинов в крови. Идиопатический МПГН I типа относительно часто встречался в 70-х и в начале 80-х годов, но сейчас стал редкостью в США и За-пааной Европе. Поскольку НСУ вызывает гломерулонефрит, дающий морфологическую картину МПГН, было высказано предположение, что встречающиеся в настоящее время все случаи МПГН связаны с инфицированием вирусом гепатита С. Однако эта точка зрения не нашла подтверждения. Вирус гепатита С редко выявляется у больных с МПГН I типа во Франции [38], в других странах Европы и Азии [20, 26]. Исследование, выполненное среди детей в
США, не выявило маркеров НСУ ни у одного больного с «идиоматическим» МПГН [34|. Однако японские исследователи нашли РНК НСУ-тест положительным у 6 из 10 больных с МПГН [47].
Считается, что мембранозная нефропатия также может быть результатом хронической НСУ-инфекцией. К.Окаёа и соавт. [35] выявили присутствие антигенов НСУ в почечной ткани у больных с мембранозным гломерулонеф-ритом. При мембранозной нефропатии, ассоциированной с НСУ-инфекцией, в отличие от криоглобулинемического гломерулонефрита уровень комплемента оставался нормальным, криоглобулины и ревматоидный фактор крови не выявлялись [15, 46]. Некоторые авторы отмечали улучшение почечной функции у больных с мембранозной нефропатией после элиминации вируса в результате противовирусной терапии [45].
Имеются отдельные сообщения о развитии других морфологических вариантов гломерулонефрита, ассоциированных с НСУ-инфекцией, в частности, фокально-сегментарного гломеру-лосклероза [8], 1§А-нефролатии [19], мезанги-ального гломерулонефрита [23]; однако эти свидетельства малочисленны и носят дискуссионный характер.
Лечение гломерулонефрита, ассоциированного с НСУ-инфекцией. Учитывая роль вируса гепатита С в развитии смешанной криоглобулин-емии и наиболее доказанного поражения почек — криоглобулинемического МПГН, оптимальным лечением НСУ-ассоциированного гломерулонефрита является назначение интер-ферона-альфа — единственного эффективного препарата против хронической НСУ-инфекции. В двух рандомизированных исследованиях [14, 32] препарат назначался в дозе от 1,5 до 3 млн ЕД подкожно 3 раза в неделю в течение 6-12 мес. Ответ на терапию {исчезновение или сокращение уровня НСУ РНК по завершении терапии, нормализация активности АЛТ) был отмечен примерно у половины из 42 пациентов (53%). У этих больных интерферон вызывал значительное уменьшение или исчезновение протеинурии, улучшение биохимических и иммунологических проявлений смешанной крио-гло булинем и и 124, 39]. Однако при приеме интерферона 3 млн ЕД 3 раза в неделю примерно у 25% пациентов не наблюдается улучшения, и этим больным лечение через 12 нед следует отменить [10]. Кстати, отмечено, что пациенты, резистентные к стандартным дозам интерферона, редко дают эффект при повторных курсах, даже если один вид интерферона заменяют на другой, увеличивают дозы или удлиняют курс лечения [31]. Еще у 25% пациентов отмечается
преходящее улучшение по уровню НСУ РНК, активности АЛТ, и рассматриваются как дающие частичный ответ. К сожалению, даже при наличии полного ответа у большинства больных в течение года после прекращения лечения отмечается увеличение НСУ РНК, что расценивается как рецидив. После прекращения интер-феронотерапии только 10-20% всех леченых имеют хороший биохимический и вирологиче-ский ответ (неопределяемый уровень НСУ РНК, постоянно нормальная АЛТ) в течение 7 лет [10]. В этой группе интерферонотерапия дает максимальную пользу. Дозы и продолжительность лечения для пациентов, даюших неполный или нестойкий ответ на терапию, еще не стандартизованы. Сообщается о случаях более длительной ремиссии при назначении высоких доз — до 10 млн ЕД интерферона 3 раза в неделю, которые назначались в течение короткого периода времени [24, 42, 48]; последние рекомендации — использовать интерферон 12-24 мес [15).
Из имеющейся информации ясно, что улучшение от интерферона — временное и ограничено небольшим количеством пациентов. В настоящее время остается недоказанным, дает ли вообще интерферон положительный эффект у больных с активностью почечного процесса или почечной недостаточностью [12]. Больные должны быть под постоянным врачебным контролем, лекарство отменяют при появлении признаков обострения криоглобулинемического васкулита [12, 31]. Использование интерферона ограничивают и другие побочные эффекты. Первая доза обычно вызывает гриппоподобные симптомы, продолжающиеся обычно не более 12 ч. Такие симптомы обычно проходят при повторном применении, хотя лихорадка и миалгия могут перси-стировать. Более серьезные побочные эффекты (гастроинтестинальные и психические симптомы, миелосупрессия, гипер- и гипотиреоидизм) также могут осложнять лечение. Миелосупрес-сивный эффект усиливается при одновременном назначении ингибиторов ангиотензинпревраща-ющего фермента [12].
Среди новых подходов к лечению хронической НСУ-инфекции наиболее обещающим представляется комбинированная терапия мн-терфероном-альфа с рибавирином [33, 43]. Ри-бавирин — нуклеозид с широким спектром активности против РНК- и ДНК-содержащих вирусов. Хотя рибавирин один не способен вызывать длительный вирологический и биохимический ответ, комбинация его с интерфероном, по предварительным данным, увеличивает продолжительность ремиссии и даже может вести к излечению криоглобулинемического гломерулонефрита [31].
При обострении криоглобулинемического васкулита, проявляющегося нефротическим синдромом с ухудшением почечной функции, нефротическим синдромом и/или тяжелым кожным или висцеральным васкулитом золотым стандартом первой линии лечения считается стероидная пульс-терапия с назначением внутривенно метилпреднизолона (0,5-1,0 г/сут) в течение трех дней [12|. После этого назначают преднизолон внутрь по 0,5 мг/(кг • сут) с медленным снижением до поддерживающей дозы 0,1—0,2 мг/(кг-сут) и отменой через 3—6 мес. В более тяжелых случаях больным назначают циклофосфамид внутрь 1—2 мг/(кг-сут); курс — 2 мес [12]. Длительного лечения корти-костероидами и цитостатиками следует остерегаться, так как они не защищают от обострений почечного и кожного васкулита, и в то же время увеличивают риск инфекции, кардиоваску-лярных болезней и опухолей.
Повторные сеансы плазмафереза с малыми дозами преднизолона с успехом применялись у больных с острыми проявлениями криоглобулинемического гломерулонефрита и/или кожным васкулитом [10, 12]. Однако пролонгированное лечение плазмаферезом не должно применяться у больных с криоглобулинемическим гломерулонефритом, так как окончательно польза его не доказана.
'Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), используемые в комбинации с интерфероном, в предварительных исследованиях оказывали положительный эффект. НПВП блокируют продукцию простагландина Е2 и увеличивают противовирусную активность интерферона [10].
Хороший контроль артериального давления крайне важен для больных с криоглобулинемическим гломерулонефритом [12]. Как и при других болезнях почек, артериальная гипертен-зия (АГ) ведет к прогрессированию почечного поражения и кардиоваскулярным осложнениям. Последние являются главной причиной смерти больных с криоглобулинемическим васкулитом. Для нормализации АГ обычно используют комбинированную гипотензивную терапию.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Вирус гепатита С — существенная причина заболеваемости и смертности, в 60—70% он является причиной хронических гепатитов. Особенностью НСУ-инфекции является бессимптомное или малосимптомное течение, и у значительной части пациентов заболевание может быть установлено только после вирусологического обследования или гепатобиопсии. Внепе-ченочные проявления нередко наблюдаются
при хроническом течении HCV-инфекции. Криоглобулинемия и гломерулонефрит способны существенно ухудшить прогноз. Остается неясным, вызываются ли почечные повреждения иммунными комплексами, содержащими антигены HCV, или вирус гепатита С инициирует аутоиммунные процессы в почках [40]. В лечении HCV-ассоциированных гломерулонеф-ритов существенная роль отводится противовирусной терапии. Однако терапия интерфероном вызывает улучшение лишь у небольшого процента больных, кроме того не доказано, что интерферон-альфа подавляет патологический процесс в почках [12]. Проблеме HCV-инфекции и HCV-ассоциированных гломерулярных болезней был посвящен симпозиум в испанском городе Толедо.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Коэн А., Наст С. Иммуноопосредованные гломеруло-патии. Воспалительные, метаболические и другие заболевания почек, токсическое поражение почек // Нефрология.— 1998.—Т. 2, №3.—С. 117-142.
2. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита: Пер. с нем.—М.: Гэотар медицина, 1999,—С. 179-201.
3. Лодымова С.Д. Болезни печени,—М.: Медицина,
1998.—С. 332-333.
4. Шерлок М., Дули Д. Заболевания печени и желчных путей: Пер. с англ.—М.: Гэотар медицина, 1999.— С. 371-376.
5. Agnello V. The etiology and pathophysiology of mixed cryoglobulinemia secondary to hepatitis С virus infection // Springer Semin Immunopathol.—1997.—Vol. 19.—P. 111-129.
6. Agnello V., Chung R.T., Kaplan L.M. A role for hepatitis С virus infection in type II cryoglobulinemia [see comments] // New Engl. J. Med.—1992,—Vol. 327, № 21 .—P. 1490-1495.
7. Akriviadis E.A., Xanthakis I., Navrozidou C., Papadopoulos A. Prevalence of cryoglobulinemia in chronic hepatitis С virus infection and response to treatment with inter-feronalpha // J. Clin. Gastroenterol.—1997.—Vol. 25, № 4,— P. 612-618.
8. Altraif I., Abdulla A.S., al Sebayel M.I. et al. Hepatitis С associated glomerulonephritis // Amer. J. Nephrol.—1995.— Vol. 15.-P. 407-410.
9. Amico G., Colasanti G., Ferrario F., Sinico R.A. Renal involvement in essential mixed cryoglobulinemia // Kidney Int.— 1989.—Vol. 35.—P. 1004-1014.
10. Brady W.M. Противоречия в диагностике и лечении гепатита С // Новости фармакотерапии.—1998.—Т. 5-6.— С. 149-151.
11. Caligaris-Cappio F., De-Leo A.M., Bertero M.T. Autoimmune phenomena and hepatitis С virus in lymphoprolife-rative and connective tissue disorders // Leuk-Lymphoma.— 1997.—Vol. 28, № 1-2,—P. 57-63.
12. Campise M., Tarantino A. Glomerulonephritis in mixed cryoglobulinemia: what treatment? Nephrol. Dial. Transplant.—
1999.-Vol. 14.—P. 281-283.
13. Cordonnier D., Martin H., Gloslambert P. et al. Mixed IgG-IgM cryoglobulinemia with glomerulonephritis. Immunochemical fluorescent and ultrastructural study of kidney and in vitro cryoprecipitate //Amer. J. Med.—1975.—Vol. 59.— P. 867-872.
14. Dammacco F., Sansonno D., Han J.H. et al. Natural interferon-alpha versus its combination with 6-methylprednisolone in the therapy of type II mixed cryoglobulinaemia: a long-term, randomized, controlled study // Blood.—1994,—Vol. 84,— P. 3336-3343.
15. Davda R., Peterson J., Weiner R. et al. Membranous glomerulonephritis in association with hepatitis C virus infection //Amer. J. Kidney Dis.—1993,—Vol. 22.—P. 452-455.
16. Donada C., Crucitti A., Donadon V. et al. Systemic manifestations and liver disease in patients with chronic hepatitis C and type II or III mixed cryoglobulinaemia // J. Viral Hepat.— 1998.—Vol. 5, № 3.-P. 179-185.
17. Fabrizi F., Pozzi C., Farina M. et al. Hepatitis C virus infection and acute or chronic glomerulonephritis: an epidemiological and clinical appraisal // Nephrol. Dial. Transplant.— 1998,—Vol. 13, № 8.—P. 1991-1997.
18. Ferri C., La-Civita L., Longombardo G. et al. Mixed cryoglobulinaemia: a cross-road between autoimmune and lympho-proliferative disorders // Lupus.—1998,—Vol. 7, № 4.— P. 275-279.
19. Gonzalo A., Fernandez M., Navarro J., Ortuno J. Searching for hepatitis C virus antibodies in chronic primary glomerular diseases (Letter) // Nephron.— 1995.—Vol. 69,—P. 96.
20. Gonzalo A., Navarro J., Barcena R. etal. IgA-nepropathy associated with hepatitis C virus infection (Letter) // Nephron.— 1995.—Vol. 69.-P. 354.
21. Gorevic P.D., Kassab H.J., Levo Y. et al. Mixed cryoglobulinemia: clinical aspects and long-term follow-up of 40 patients//Amer. J. med.—1980,—Vol. 69, № 2,—P. 287-308.
22. Hoofnagle J.H. Hepatitis C: the clinical spectrum of disease // Hepatology.—1997,—Vol. 26, № 3, Suppl. 1,— P. 15S-20S.
23. HorikoshiS., OkadaT., Shirato I. etal. Diffuse proliferative glomerulonephritis with hepatitis C virus-like particles in paramesangial dense depositis in a patient with chronic hepatitis C virus hepatitis // Nephron.—1993,—Vol. 64,—P. 462-464.
24. Johnson R.J., Gretch D.R., Couser W.G. et al. Hepatitis C virus-associated glomerulonephritis. Effect alpha-lnterferon therapy// Kidney Int.—1994,—Vol. 46,—P. 1700-1704.
25. Johnson R.J., Gretch D.R., Yamabe H. et al. Mem-branoproliferative glomerulonephritis associated with hepatitis C virus infection [see comments] // New Engl. J. Med.—1993.— Vol. 328, № 7,—P. 465-470.
26. Lawrence R., Ozener C., Cobanoglu M. et al. MPGN and HCV infection in Istanbul, Turkey (Letter) // Nephrol. Dial. Transplant.—1996.—Vol. 11.—P. 1484.
27. Lenzi M., Frisoni M., Mantovani V. et al. Haplotype HLA-B8-DR3 confers susceptibility to hepatitis C virus-related mixed cryoglobulinemia // Blood.—1998,—Vol. 91, № 6,— P. 2062-2066.
28. Lunel F., Musset L. Hepatitis C virus infection and cryoglobulinemia // Forum-Geneva.—1998.—Vol. 8, № 1,— P. 95-103.
29. Lunel F., Musset L., Cacoub P. et al. Cryoglobulinemia in chronic liver diseases: role of hepatitis C and liver damage // Gastroenterology.—1994,—Vol. 105, № 5.—P. 1291-1300.
30. Marti G., Galli M., Unvernizzi F. et al. Cryoglobulinemias: A multi-centre study of the early clinical and laboratory manifestations of primary and secondary disease // Quart. J. Med.— 1995.—Vol. 88,—P. 115.
31. Misiani R., Bellavita P., Baio P. et al. Successful treatment of HCV-associated cryoglobulinaemic glomerulonephritis with a combination of interferon-alpha and ribavirin // Nephrol. Dial. Transplant.-1999.-Vol. 14.-P. 1558-1560.
32. Misiani R., Bellavita P., Fenili D. et al. Hepatitis С virus infection in pations with essential mixed cryoglobulinemia//Ann. Intern. Med.—1992,—Vol. 117, №7,—P. 573-577.
33. Misiani R., Bellativa P., Fenili D. et al. Interferon-alpha-2a therapy in cryoglobulinemia associated with hepatitis С virus // New Engl. J. Med.—1994,—Vol. 330.—P. 751-756.
34. Nowicki V.J., Welch T.R., Ahmad N. et al. Absence of hepatitis В and С viruses in pediatric idiopathic membranoproli-ferative glomerulonephritis // Pediatr. Nephrol.—1995.— Vol. 9.—P. 16-18.
35. Okada K., Takishita Y., Shimomura H. et al. Detection of hepatitis С virus core protein in glomeruli of patients with membranous glomerulonephritis// Clin. Nephrol.—1996,—Vol. 45.— P. 71-76.
36. Pascual M., Perrin L., Giostra E., Schiifferli J.A. Hepatitis С virus in patients with cryoglobulinemia type II // Infect. Dis.— 1990,—Vol. 162,—P. 569-570.
37. Roccatell D., Morsica G., Picciotto G. et al. Impaired elimination of circulating cryoglobulins in patients with essential mixed cryoglobulinemia and hepatitis С virus infection // Clin. Exp. Immunol.—1997,—Vol. 110, № 1,—P. 9-14.
38. Rostoker G., Deforges L., Ben Maadi A. et al. Low prevalence of hepatitis С virus antibody among adult patients with idiopathic membranoproliferative type I glomerulonephritis in France (Letter) // Nephron.-1995,—Vol. 69.—P. 97.
39. Sansonno D., De Vita S., lacobelli R. et al. Clonal analysis of intrahepatic В cell from HCV-infected patients with and without mixed cryoglobulinemia // J. Immunol.—1998.— Vol. 160, №7,—P. 3594-3601.
40. Sansonno D., Gesualdo L., Manno C. et al. Hepatitis С virus-infected patients with cryoglobulinemic membranoproliferative glomerulonephritis // Hepatology.—1997,—Vol. 25, № 5.—P. 1237-1244.
41. Sansonno D., Gesualdo L., Manno C. et al. Hepatitis С virus-related proteins in kidney tissue from С hepatitis virus-infected patients with cryoglobulinemic membranoproliferative glomerulonephritis [see comment] // Hepatology.—1997.— Vol. 26, №6,—P. 1687-1688.
42. Sarac E., Bastasky S., Johnson J.P. Response to high-dose interferon-alpha after failure of standard therapy in MPGN associated with hepatitis С virus infection // Amer.. J. Kidney Dis.-1997.-Vol. 30.-P. 113-115.
43. Schvarcz R., Yun Z.B., Sonnenborg A., Weiland O. Combined treatment with interferon-alpha and ribavirin for chronic hepatitis С in patients with previous nonresponse or nonsustained response to interferon alone // J. Med. Virol.— 1995.—Vol. 46.—P. 43-47.
44. Sharara A.I. Chronic Hepatitis С // South Med. J.— 1997,—Vol. 90, № 9,—P. 872-877.
45. Stehman-Breen C., Alpers C.E., Couser W.G. et al. Hepatitis С virus associated membranous glomerulonephritis // Clin. Nephrol.—1995.-Vol. 44.-P. 141-147.
46. Takishita Y., Ishikawa S., Okada K. Two cases of membranous glomerulonephritis associated with hepatitis С virus infection//Jap. J. Nephrol.-1994,—Vol. 36.-P. 1203-1208.
47. Yamabe H., Johnson R.J., Gretch D.R. et al. Hepatitis С virus infection and membranoproliferative glomerulonephritis in Japan//J. Amer. Soc. Nephrol.—1995.—Vol. 6.—P. 220-223.
48. Yamabe H., Johnson R.J., Gretch D.R. et al. Membranoproliferative glomerulonephritis associated with hepatitis С virus infection responsive to interferon-alpha // Amer. J. Kidney Dis.— 1995 —Vol. 25.—P. 67-69.
Поступила в редакцию 15.07.99 г.
