CC BY
25
ВОПРОСЫ И ОТВЕТЫ
ISSN 1561-6274. Нефрология. 2002. Том 6. №2.
© В.А. Добронравов, 2002
УДК 616.633.45+616.379-008.64:616.61
В.А. Добронравов
ГЛИКОЗАМИНОГЛИКАНЫ И ДИАБЕТИЧЕСКАЯ НЕФРОПАТИЯ V. А. Dobronravov
GLYCOSAMINOGLYCANS AND DIABETIC NEPHROPATHY
Научно-исследовательский институт нефрологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова, Россия.
Ключевые слова: сахарный диабет, диабетическая нефропатия, патогенез, лечение. Key words: diabetes mellitus, diabetic nephropathy, pathogenesis, treatment.
Вопрос
Спрашивает врач-терапевт главного госпиталя тихоакеанского флота, г.Владивосток, Н.П.Сидоренко:
- Каково значение гликозаминогликанов в развитии диабетической нефропатии и место коммерческих препаратов гликозаминогликанов в лечении этого осложнения сахарного диабета?
Ответ
Отвечает заместитель директора по научной работе НИИ нефрологии СПбГМУим. акад. И. П. Павлова, доктор медицинских наук В.А. Добронравов.
Гликозаминогликаны (ГАГ) - это гетерогенная группа полисахаридов с различной степенью сульфатирования, молекулярной массой и биологической активностью. Основными классами ГАГ являются: гепарины, гепараны, хон-дроитины, кератаны, дерматан. Основные функции заключаются в регуляции гемостаза, зашите сосудистой стенки от повреждающих воздействий и регуляции ее проницаемости. Не без оснований предполагают, что ГАГ, и в частности гепарансульфат протеогликан (ГСПГ), являются важными детерминантами проницаемости гломерулярной базальной мембраны (ГБМ). При развитии диабетической нефропатии (ДН), помимо других изменений, отмечают резкое снижение содержания ГАГ в структуре ГБМ, а, следовательно, и повышение проницаемости ГБМ. В основе этих процессов лежит недостаточное сульфатирование боковых цепей ГАГ гепарансульфатпротеогликанов (ГСПГ) за счет снижения активности сульфон-трансфераз (возможно, генетически детермини-
рованного) в условиях гипергликемии. Недостаточное сульфатирование, подтвержденное уменьшением включения в клубочек сульфата с радиоактивной меткой, приводит к потере структурных свойств базальных мембран сосудов, уменьшению отрицательного заряда ГМБ. Данные изменения являются одним из механизмов, приводящих к развитию и прогрессирова-нию альбуминурии и протеинурии по мере эволюции ДН.
Наиболее известные в фармакологическом отношении представители ГАГ- гепарины. Доминирующим фармакологическим эффектом гепаринов является их антикоагуляционное действие. Однако экспериментальные данные показали, что ренопротективный эффект гепарина и ГАГ связан с рядом иных механизмов, среди которых: снижение активности протеаз, регуляция пролиферативной активности мезангиаль-ных клеток, контроль синтеза внеклеточного матрикса (ВКМ), восстановление отрицательного заряда ГБМ и уменьшение ее проницаемости. Кроме того, есть сведения о том, что обсуждаемые препараты прямо участвуют в ингибировании повышенного синтеза трансформирующего фактора роста-Р (ТОБ-Р) - важного фактора в патогенезе ДН, который опосредует процессы гломерулосклероза [5].
Экспериментальные данные о ренопротек-тивном эффекте ГАГ подтверждает и целый ряд клинических исследований, проведенных на группах больных с ДН. В рандомизированных, плацебоконтролируемых исследованиях у больных СД 1 типа продемонстрирован эффект в отношении снижения микроальбуминурии при назначении и стандартного и низкомолекулярного гепарина. Эноксипарин также вызывал
ISSN 1561-6274. Нефрология. 2002. Том 6 №2.
достоверное снижение макроальбуминурии [9]. Подобный результат был получен при применении данапароида - смеси сульфатированных ГАГ, преимущественно состоящих из гепаран-сульфата [10]. Более половины, проведенных к настоящему времени исследований эффективности ГАГ касались сулодексида - ГАГ, состоящего из высокоподвижной средненизкомолекулярной (около 7000 дальтон) гепариновой фракции и дер-матансульфата в пропорции 4:1. Последний представляет собой полисахарид, основным компонентом которого является p-D-галактоза-мин-М-ацетилат-4-сульфат-а-Ь-идуроновая кислота с молекулярной массой около 25000 Д. Этот препарат показал эффективность при развитии ДН с микро- и макроальбуминурией при СД 1 и 2 типов [4,5]. Однако складывается впечатление, что эффект ГАГ при СД 2 типа, осложненного ДН, выражен в меньшей степени, В частности, не удалось обнаружить снижение микроальбуминурии при 3 недельном слепом рандомизированном применении тинзапарина с плацебо-контролем и в открытом исследовании сулодексида [7,8]. В проспективном исследовании действия сулодексида с применением двойного контроля (Diabetic Nephropathy Albuminuria Sulodexide Study) был продемонстрирован отчетливый дозозависимый эффект препарата, однако менее эффективной оказалась терапия больных с СД 2 типа и макроальбуминурией [3]. Не исключено, что подобные данные могут быть связаны со значительной гетерогенностью морфологических изменений в почечной ткани у инсулиннезависимых больных, представленных не только классическими признаками диабетического гломерулосклероза.
В целом следует отметить, что цитируемые исследования включали небольшое количество пациентов и были краткосрочные (3 недели-6 месяцев), что не позволило оценить влияние экзогенно вводимых ГАГ на выживаемость больных с ДН и темпы ее прогрессирования. Поэтому, несмотря на обещающие данные о снижении альбуминурии, обсуждаемые препараты, и в частности сулодексид, пока не могут считаться средствами базисной терапии Д11.
К настоящему времени не проведено достаточного количества сравнительных исследований, которые могли бы позволить сделать выбор в отношении того или иного препарата гепарина/ГАГ у больных с ДН. Однако необходимость длительной терапии создает целый ряд дополнительных условий для этой группы препаратов. Следует учитывать риск геморрагических осложнений, а также необходимость
достаточно длительного применения. В этом отношении более удобным является сулодексид. Этот препарат в дозах, приводящих к снижению альбуминурии, не давал существенных расстройств коагуляции крови. Длительная терапия нефракционированными гепаринами может привести к развитию достаточно серьезного осложнения - тробмоцитопении. В ее патогенезе основную роль играет образование антител класса ^О к комплексу гепарин-антигепариновый фактор тробмоцитов (ПФ-4). Низкомолекулярные гепарины имеют меньший риск развития тромбоцитопении. Сулодексид, практически не обладая сродством к ПФ-4, не только не вызывает тромбоцитопении, но и может быть использован у подобного рода больных [1]. Не исключено, что отчетливому проявлению гипоальбуминурического эффекта сулодексида при относительно небольшом действии на гемостаз способствует присутствие в составе препарата дерматановой фракции, имеющей значительную молекулярную массу. Наличие форм как для парентерального введения, так и для перорального приема делает применение сулодексида более удобным в этом отношении, по сравнению с гепаринами, используемыми только для парентерального введения. Дополнительные преимущества дает значительный период полувыведения сулодексида, составляющий 11-12 часов при внутривенном введении и 18 - 25 часов (в зависимости от дозы) при пероральном приеме. Это позволяет назначать парентерально вводимый препарат всего 1 раз в сутки. Рекомендуемая кратность при приеме внутрь - каждые 12 часов.
Весьма важно понимать, что повышенная проницаемость ГБМ, снижение синтеза ГАГ при СД могут иметь не только локальное (в отношении почечной ткани), но и системное значение, отражая генетически детерминированные нарушения эндотелия и базальных мембран сосудистой стенки. Эта гипотеза была сформулирована Т.Оеске^ и соавт. в 1987-88 гг. Действительно, снижение содержания ГСП Г обнаруживают не только в почечной ткани, но и в стенках артериальных сосудов. Вероятно, именно этим можно объяснить ассоциированное с микроальбуминурией существенное повышение смертности этих больных, а также нарастание распространенности макрососудистых осложнений СД по мере прогрессирования почечной патологии. Поэтому применение ГАГ у больных СД оправдано как с целью нефропротекции, так и в отношении защиты артерий других сосудистых регионов.
ISSN 1561-6274. Нефрология. 2002. Том 6. Ns2.
На фоне терапии сулодексидом некоторые авторы отмечают тенденцию к стабилизации и даже некоторому улучшению состояния глазного дна при диабетической ретинопатии (ДР), часто сопутствующей почечным осложнениям диабета. В генезе ДР важную роль играет повышенная экспрессия сосудистого эндотелиаль-ного фактора роста (УЕОР), которая может быть снижена экзогенными ГАГ, в физиологических условиях участвующих в метаболизме некоторых изоформ УЕСР [1,6]. Однако следует избегать назначения сулодексида при появлении свежих ретинальных кровоизлияний. Также есть данные о положительном влиянии сулодексида на течение окклюзивных заболеваний периферических артерий, нередкого осложнения СД. Другой важной составляющей фармакологического эффекта сулодексида является гиполипидемиче-сий эффект, связанный с повышением активности липопротеинлипазы [5].
Небезынтересно и важно в практическом отношении то, что с продукцией ГСПГ в клубочке связана активация почечной ренинанги-отензиновой системы (РАС). В частности, ангиотензин II снижает продукцию ГСПГ, а блокада 1 типа рецепторов к ангиотензину 2 дает обратный эффект. Следовательно, в нарушении структуры ГБМ, происходящее вследствие нарушенного синтеза ГАГ и их сульфатирования, играют роль не только предполагаемые генетические дефекты соответствующих ферментных систем, но и активация РАС. Последней, как известно, придают важное значение в патогенезе ДН. Кроме того, блокада РАС как и ГАГ приводят к снижению синтеза ТОР-|3 - важного фактора развития гломерулос-клероза [5]. Поэтому резонно предположить, что совместная терапии ИАПФ/блокаторами АТII и ГАГ может существенно увеличить суммарный ренопротективный эффект. Предварительные данные, полученные в нашей клинике показали, что назначение сулодексида вместе с
ИАПФ в течение I месяца приводит к более выраженному снижению протеинурии (исходно достигавшей нефротического уровня), нежели монотерапия ИАПФ.
Таким образом, нарушение метаболизма ГАГ играет важную роль в развитии и прогрес-сировании ДН. Коммерчески производимые ГАГ являются перспективными препаратами в лечении ДН, обладающих ренопротективными свойствами, поскольку, по крайней мере, способны снижать мочевую экскрецию белка. Однако необходимы дальнейшие клинические исследования, котрые позволят оценить влияние данной группы препаратов на темпы про-грессирования и выживаемость больных с ДН,
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Воронцов А. В., Дедов И. И., Шестакова М.8. и др. Гли-козаминогликаны в терапии диабетической нефропатии// Проблемы эндокринологии. - 1995. - Т. 42., N5. - С. 14-18.
2. Баркаган З.С. Клиническое значение и проблемы лечения больных с индуцированной гепарином тромбоцитопе-нией// Тер.арх.-1999.- Т71. - С.72-76.
3. Diabetic Nephropathy Albuminuria Sulodexlde Study// Diabetologia. - 2000.- Vol.34.-P.127-136.
4. Gambaro G., Baggio В Glycosaminoglycans: A new paradigm in the prevention of proteinuria and progression of glomerular disease//Nephrol. Dial. Transplant. - 1996, - Vol. 11. - R 762-764.
5. Gambago G., Van der Woude J. Glycosaminoglycans: Use in treatment of diabetic nephropathy// J, Am. Soc, Nephrol, -2000. -Vol.11.-R359-368
6. Klein R., Klein B.E.K. Diabetic eye disease//Lancet. -1997,- Vol.350. - P 197-204
7. Nielsen S., Schmitz A., Bacher T. et al. Transcapillary escape rate and albuminuria in type II diabetes: Effect of short term treatment of with low-molecular weight heparine// Diabetologia. - 1999. -Vol. 42. - P.60-67.
8. Skrha J., Perusicova J., Pontuch P., Qksa A. Glycosaminoglycan sulodexide decreases albuminuria in diabetic patients// Diabetes Res. Clin. Pract. - 1997. - Vol.38. - P.25-31.
9. Tamsma J., Van der Woude F.J., Lemkes H. Effect of sulfated glycosaminoglycans on albuminuria in patients with diabetlc(type-l) nephropathy//Nephrol. Dial, Transplant, - 1996. -Vol. 11. - P 182-185.
10. Van der Pijl J.W., Van der Woude F.J., Greelhoed-Duijvestijn P etal, Danaparoid sodium lowers proteinuria In diabetic nephropathy// J. Am. Soc. Nephrol. - 1997. - Vol. 8. r R 456-462.
Поступила в редакцию 7.04.2002 г.
