CC BY
110
медицинским совет 2015 | №7
М.М. БАТЮШИН, д.м.н., профессор, Ростовский государственный медицинский университет Минздрава России
СУЛОДЕКСИД
НЕФРОПРОТЕКТИВНЫЕ СВОЙСТВА И ГОРИЗОНТЫ ПРИМЕНЕНИЯ В НЕФРОЛОГИИ
Сулодексид относится к классу препаратов гликозаминогликанов (ГАГ) или мукополисахаридов. ГАГ обнаруживаются в тканях млекопитающих и регулируют активность целого ряда белков (хемокины, цитокины, факторы роста, ферменты, морфогены, молекулы адгезии). ГАГ представляют собой длинные линейные, обычно сульфатированные отрицательно заряженные полисахариды с молекулярной массой от 1 до 2 000 кДа. Они организованы в виде повторяющихся дисахаридных фрагментов уроновых кислот ф-глюкуроновой и L-идуроновой кислоты) и ацетилированного аминосахарида ^-ацетилгалактозамин и №ацетилглюкозамин), сульфатированного или несульфатированного [5]. Зона сульфатирования ГАГ вариабельна и зависит от локализации на клетке или в ткани. ГАГ существуют в составе протеогликанов, а также в свободном виде. К несульфатированным ГАГ относится гиалуроновая кислота, к сульфатирован-ным - хондроитин сульфат, дерматан сульфат, кератан сульфат, гепарин и гепаран сульфат.
Ключевые слова:
сулодексид, гепараназа-1 протеинурия
диабетическая нефропатия
ГАГ играют важную роль в обеспечении проницаемости гломерулярной мембраны. Протеогликаны гло-мерулярной мембраны разнообразны по химической структуре. Первым из них был идентифицирован перлекан, анализ его содержания в мембране при диабетической нефропатии выявил снижение его содержания наравне с нарастанием коллагена IV типа [50, 53]. Позже были идентифицированы агрин и коллаген XVIII типа [51-52]. При наблюдении за экспериментальной моделью крыс, нокаутированных по гену Ехи, кодирующему субъединицу гепаран сульфат полимеразы, отмечали развитие протеинурии [6]. Экспериментальные исследования на животных, страдающих СД, продемонстрировали возможности снижения альбуминурии при применении гепарина или других анионных гликопроте-инов [7]. Также в морфологических исследованиях при заболеваниях почек, проявляющихся протеинурией, было показано частое обнаружение повреждения тубулоин-терстициальных протеогликанов, соотносимое с тяжестью воспалительного процесса [8].
Сулодексид является высокоочищенным ГАГ, выделяемым из слизистой оболочки кишечника свиней, и состоит из двух фракций. Эта натуральная микстура содержит 80% идуронилгликозаминогликана сульфата, более известного как гепарин короткого действия (из-за его электрофоретической подвижности в системе бария про-панедиамина), и 20% дерматан сульфата, известного также как хондроитин сульфат В. Обе фракции сулодек-сида всасываются слизистой оболочкой кишечника.
Гепарин короткого действия имеет молекулярную массу около 7 кДа и ближе по своим свойствам к низкомолекулярным гепаринам, чем к нефракционированному
гепарину. В частности, он обладает длительным периодом элиминации и биодоступностью при пероральном применении.
Дерматан сульфат, состоящий из множества дисахаридных фрагментов с молекулярной массой около 25 кДа, обладает способностью ингибировать тромбообразова-ние, а также блокировать матриксные металлопротеи-назы (ММП), играющие ключевую роль в ремоделиро-вании экстрацеллюлярного матрикса [5]. Известна также способность дерматан сульфата стимулировать рано-заживление [46].
Сулодексид ингибирует Ха- и Па-факторы свертывания крови. Описаны антитромботический и фибринолитиче-ский эффекты сулодексида, которые, с одной стороны, связаны с наличием в составе препарата гепарина короткого действия, с другой стороны, с эндотелиотропным действием и способностью моделировать эффекты TFPI (ингибитор пути тканевого фактора). Сулодексид высвобождает TFPI с поверхности эндотелия, повышая его уровень в крови, который, в свою очередь, нейтрализует тромбогенные факторы [56].
Однако в нефрологической практике не только эти эффекты сулодексида привлекают к себе внимание. Известная способность терапии сулодексидом замедлять темпы прогрессирования хронической почечной недостаточности (ХПН) на примере 5/6 нефрэктомизирован-ных крыс [9, 48].
Одним из эффектов сулодексида является его способность подавлять пролиферацию мезангиальных клеток, этот эффект обнаружен на модели 5/6 нефрэктомизиро-ванных крыс, а также пуромициновом и индуцированном змеиным ядом хабу нефросклерозе, анти-ТИу мезангио-пролиферативном гломерулонефрите и у спонтанно гло-мерулосеротических GH-трансгенных мышей [49].
Мезангиальные клетки продуцируют TGF-pl (фактор роста фибробластов-р1), который стимулирует образование экстрацеллюлярного матрикса. Для ангиотензина II (АТ II) такая стимуляция осуществляется, в частности,
медицинский ^^^ совет 2015 | №7
опосредованно через TGF-pl-путь. Повышение уровня TGF-pl при стимуляции АТ II также сопровождается снижением выработки микроРНК, повышающего экспрессию перлекана, что приводит к снижению его синтеза [45]. АТ II ингибирует синтез гепаран сульфата, а гепарины, в свою очередь, модулируют сигналы АТ II на гломеруляр-ные клетки и подавляют синтез альдостерона [47]. Такое взаимодействие с важным провоспалительным факторов также объясняет антифибротические и антивоспалительные эффекты сулодексида. Помимо этого, применение сулодексида при сахарном диабете (СД) без нефропатии сопровождается сдерживанием роста в моче тканевого фактора роста Р1 (TGF-pl) [36], повышение экспрессии которого ассоциируют с развитием и прогрессированием диабетической нефропатии [37]. Механизм такого влияния может быть объяснен эпигенетическим контролем экспрессии TGF-p, в частности влиянием сулодексида на клубочковую и канальцевую экспрессию микроРНК, регулирующего TGF-pl [38]. Способность сулодексида снижать экспрессию TGF-pl была также продемонстрирована на модели радиационной нефропатии [39].
Сулодексид также демонстрирует противовоспалительную активность на экспериментальных клеточных моделях [13]. На модели культуры пупочных эндотелиаль-ных клеток человека было показано, что в условиях высокой концентрации глюкозы сулодексид подавляет клеточное воспаление и препятствует развитию глюкозной цитотоксичности: снижается выработка свободных кислородных радикалов, моноцитарного хемотаксического протеина-1 и интерлейкина-6 [14].
Еще одной важной мишенью для сулодексида является гепараназа-1. Сулодексид накапливается в почечной ткани на длительное время после его назначения [10]. Гепараназа-1 и эндо-Р(1-4^-глюкуронидаза расщепляют гликозидные концы гепаран сульфата. Выступая в качестве ингибитора гепараназы-1, сулодексид препятствует деградации гепаран сульфата, приводя к его реконструкции в гломерулярной мембране [11]. Реставрация структуры гликокаликса происходит также за счет понижения трансэндотелиальной утечки альбумина при гиперглике-мических состояниях.
Описаны антитромботический и фибринолитический эффекты сулодексида, которые, с одной стороны, связаны с наличием в составе препарата гепарина короткого действия, с другой стороны, с эндотелиотропным действием и способностью моделировать эффекты TFPI (ингибитор пути тканевого фактора)
Было показано, что мыши с мутацией гена гепарана-зы-1 в модели стрептозоцин-индуцированного диабета устойчивы к развитию диабетической нефропатии [26]. Гепараназа-1 экспрессируется подоцитами и клетками проксимальных канальцев. В отличие от подоцитов высокий уровень глюкозы не влияет на экспрессию гепарана-
зы-1 в проксимальных канальцах, однако воздействие на них альбумина (состояние альбуминурии) и гликирован-ного альбумина (при СД) индуцирует дозозависимый рост экспрессии гепараназы-1 через Р!3К/АКТ-сигнальный путь [27]. Это, в свою очередь, сопровождается снижением уровня гепаран сульфата в канальцах [28]. Но такое снижение лишь частично объясняется альбуминурия-опосредованным гепараназным механизмом. Отчасти на экспрессию гепараназы-1 также оказывает влияние синдекан-1 (БупСесап-1), ассоциированный с клеточной мембраной гепаран сульфат-протеогликан, участвующий в контуре регуляции фактора роста фибробластов-2 (FGF-2), бетагликан [27].
Как известно, эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП) является одним из механизмов развития тубулоин-терстициального фиброза [3]. Гепараназа-1 играет важную роль в FGF-2-опосредованной индукции ЭМП канальцевого эпителия [29]. У FGF-2-механизма активации ЭМП есть два пути: Р!3К/АКТ-сигнальный путь активации ЭМП и аутокринный контур синдекана-1 и матрикс-ной металлопротеиназы-9 (ММП-9). Сулодексид в терапевтических дозах способен ингибировать гепараназу-1 и подавлять ЭМП через FGF-2-контур. Также сулодексид блокирует повышение экспрессии ММП-9 и влияет на синдекан-1-контур [29]. Сулодексид также способен подавлять ЭМП и на примере других моделей. В частности, в брюшинной оболочке у крыс на перитонеальном диализе [30].
В условиях гипергликемии, а также при протеинуриче-ских недиабетических нефропатиях происходит уменьшение содержания гепаран сульфата в клубочковой базальной мембране, коррелирующее с выраженностью протеинурии. Таким же эффектом обладает АТ II [43]. Повышение активности гепараназы-1 является одним из объяснений данному факту [8, 11].
Ингибирование с помощью сулодексида гепараназы-1 также ведет к восстановлению гепаран сульфата на подо-цитах, выращенных в условиях повышенного уровня глюкозы и восстановлению проницаемости гломеруляр-ной мембраны для альбумина [11]. Учитывая влияние АТ II на гепаран сульфат, применение блокаторов АТ II или ингибиторов АПФ оказывает синергичное действие с сулодексидом на гепараназу-1.
Одним из важным механизмов противовоспалительного и антифибротического действия является способность протеогликанов связывать молекулы адгезии: L-селектин, !САМ (внутриклеточная молекула адгезии), VCAM (сосудистая клеточная молекула адгезии) и провос-палительные хемокины: VEGF (сосудистый эндотелиальный фактор роста), FGF (факторы роста фибробластов) [40]. В частности, гепаран сульфат способен связывать на клеточной поверхности CD44 [42]. При применении гепарина или тинзапарина и удалении гепаран сульфата в зоне гломерулярных эндотелиоцитов мыши происходит снижение роллинга и адгезии лейкоцитов и удвоение скорости роллинга [41].
Ренопротективные эффекты сулодексида были также широко изучены в клинической практике. Наиболее
медицинский ^^^ совет 2015 | №7
широко препарат применяется в лечении больных с диабетической нефропатией. Накоплен большой опыт открытых и контролируемых исследований, наиболее значимые из которых представлены в таблице.
В исследовании НеегБртк Н±. и соавт. (2008) применение сулодексида в дополнение к ингибиторам ангио-тензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторам рецепторов к ангиотензину II (АТ II) в течение 6 мес. сопровождалось 50%-ным снижением альбуминурии у 25,3% пациентов с СД 2-го типа.
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании Di.N.A.S. приняло участие 223 пациента СД 1-го и 2-го типов с микро- и макроальбуминурией [20]. Уровень креатинина был ниже 150 мкмоль/л, протеину-рии - менее 3 г/сут. Больные были рандомизированы на четыре группы: получавшие сулодексид в дозе 50; 100; 200 мг/сут и плацебо в течение 4 мес. При применении больших доз сулодексида (200 мг) наблюдалось снижение логарифма альбуминурии с 5,25 ± 0,18 до 3,98 ± 0,11 (р < 0,05), которое сохранялось в последующие 4 мес. наблюдения после отмены препарата - 4,11 ± 0,13 (р < 0,05). При этом было отмечено дозозависимое снижение альбуминурии - на 30; 49 и 74% при применении 50, 100 и 200 мг сулодексида (р = 0,03; 0,0001; 0,0001 соответственно). При проведении субанализа различия в эффективности сулодексида были незначительными между больными СД 1-го и 2-го типов с микро- или макроальбуминурией, применявшими и не применявшими ингибиторы АПФ.
Еще в одном двойном слепом плацебо-контролируе-мом исследовании оценивался эффект сулодексида у 149 пациентов СД 2-го типа с альбумин/креатинин-коэффициентом от 20 до 300 мг/сут, получавших блока-торы РААС [21]. Доза сулодексида составляла 200 или 400 мг/сут перорально, и эффект оценивали спустя 6 мес. терапии. При терапии сулодексидом снижение альбумин/ креатинин-коэффициента происходило в 25,3% против пла-
цебо - в 15,4% (р = 0,26), причем на дозе 200 мг - в 18,4% (р = 0,781), на дозе 400 мг - в 33,3% (р = 0,075) было не достоверным и носило характер тенденции. Оценивалось 25%-ное снижение альбумин-креатинин коэффициента при достижении уровня нормоальбуминурии или 50%-ное снижение коэффициента, соответственно, все случаи его снижения менее 50 или менее 25% при достижении нормоальбуминурии считались отсутствием антипротеинури-ческого эффекта, что нельзя признать правильным. Выбор такой спорной с патофизиологической точки зрения комбинированной конечной точки мог сказаться на результатах исследования. Однако отсутствие средних значений коэффициента до и после терапии в опубликованных работах, посвященных данному исследованию, не позволяют провести дополнительную оценку эффективности сулодексида.
В плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании Lewis E.J. и соавт. (2011) не было продемонстрировано снижение протеинурии, отличное от плацебо у больных с СД 2-го типа и диабетической нефропатией.
Нами была предложена собственная схема терапии сулодексидом, заключающаяся в проведении курсов парентеральной терапии (7-10 в/в введений, затем 7-10 в/м введений, далее в течение минимум двух месяцев терапия п/о) [1]. Анализ ее эффективности проводился в условиях открытого сравнительного исследования 158 больных с хронической болезнью почек (ХБП) 1-3-й стадий, из которых 56 имели диабетическую нефропатию, 102 - недиабетическую нефропатию, проявляющуюся протеинурией [2]. Спустя 36 нед. наблюдения было отмечено снижение протеинурии в группе сулодексида достоверно более значимое, чем в группе сравнения (271,4 против 28,8 мг/л, р < 0,05), а также снижение темпов потери почечной функции (снижение СКФ на 3,1 против 8,3 мл/мин, р < 0,05). Подобный результат был получен и в группе недиабетической нефропатии (снижение протеинурии до 37,7 против 204,1 мг/л, снижение СКФ на 0,3
Таблица. Клинические исследования сулодексида при диабетической нефропатии
Авторы Тип СД п Доза Продолжительность лечения Основные результаты
Shestakova, 1997 2 18 600 ЛЕ/сут в/в 3 нед. 4 АУ на 89%, нормализация ПУ у 9 пациентов с МАУ
Szelachowska, 1997 1 15 600 ЛЕ/сут в/в 3 нед. АУ 4 после 1-й нед. терапии, эффект сохранялся в течение 6 нед. после отмены
Sorrenti, 1997 2 15 600 ЛЕ/сут в/м 4 нед. АУ 4 у 60% пациентов
Solini, 1997 2 20 100 мг/сут 4 мес. Достоверное 4 АУ, фибриногена крови и АД
Dedov, 1997 1 36 600 ЛЕ/сут в/м 5 дней в нед. 3 нед. 4 АУ у 90% больных, более выраженное при макроАУ
Gambaro, 2002 1 и 2 223 50; 100 или 200 мг п/о 4 мес. Дозозависимое снижение АУ
Achour, 2005 1 и 2 60 50 мг/сут п/о 12 мес. АУ 4 у всех больных
Sulikowska, 2006 1 45 120 мг/сут п/о 6 мес. 4 АУ
Heerspink, 2008 2 149 200; 400 мг/сут п/о 6 мес. 4 АУ носило характер тенденции
Lewis, 2011 2 1056 200 мг/сут п/о 26 нед. Нет 4 АУ
Blouza, 2012 1 и 2 237 50 мг/сут п/о 6 мес. АУ 4, составив 63,7 и 42,7% от исходной через 3 и 6 мес.
158 (56/102) 600 ЛЕ в/в 7 дней, затем
Батюшин, 2012 2 и недиаб. 600 ЛЕ в/м 7 дней, затем 250 ЛЕ внутрь 36 нед. ПУ 4, темпы 4 СКФ снизились
Примечание. ЛЕ - липасемические единицы (Lipoproteinlipase-releasing units), АУ - альбуминурия, ПУ - протеинурия, МАУ - микроальбуминурия, в/в - внутривенно, в/м - внутримышечно, п/о - перорально.
медицинский ^^^ совет 2015 I №7
против 3,2 в группе сулодексида и группе сравнения соответственно, р < 0,05).
В исследовании GLuhovschi G. и соавт. (2006) также изучалась эффективность сулодексида при нефропатиях недиабетического генеза (гломерулонефритах, верифицированных с помощью биопсии) и было показано, что снижение протеинурии наблюдается уже в течение месяца с момента старта терапии сулодексидом, более выраженное при мезангиокапиллярном гломерулонефрите. Более значимое снижение протеинурии происходит также при явлениях проксимального тубулярного некроза и выраженной инфильтрации миофибробластами, чем при более легких интерстициальных повреждениях [25].
В ретроспективном исследовании Yang B.Y. и соавт. (2012) оценивалась эффективность сулодексида при IgA-нефропатии. 50 мг сулодексида назначалось ежедневно в дополнение к блокаторам РААС. Исходно все 20 пациентов имели протеинурию не менее 500 мг/сут. Наблюдение продолжалось 11,1 ± 72,7 мес. Протеин/креатинин коэффициент снизился с 1,57 ± 0,6 до 1,17 ± 0,7 г/г (р = 0,032). 25% пациентов продемонстрировали более чем 50%-ное снижение коэффициента, и у 40% коэффициент был менее 1 г/г.
В многоцентровом двойном слепом исследовании 77 больных с IgA-нефропатией, рандомизированных на три группы: сулодексид 75 мг/сут; 150 мг/сут п/о или плацебо, - в качестве конечной точки было выбрано 50%-ное снижение протеин/креатинин-коэффициента в моче [55]. Через 6 мес. терапии конечная точка была достиг-
нута в группе плацебо, 75 и 150 мг сулодексида в 12,5;
4 и 21,4% соответственно (р = 0,308). Вместе с тем достоверное снижение протеинурии было зарегистрировано только в группе 150 мг сулодексида.
В открытом исследовании 16 больных с разными формами хронического гломерулонефрита и выраженной протеинурией, не реагирующей на проводимую терапию, назначение сулодексида в течение недели внутривенно, а затем перорально сопровождалось достоверным снижением протеинурии на 3-м и 6-м мес. наблюдения [54].
При пероральном применении сулодексида в течение
5 мес. у больных на перитонеальном диализе наблюдалось снижение потерь альбумина с диализатом (D/P аль-бумина*102 мл/мин исходно и через 5 мес. - 1,17 ± 0,62 против 0,74 ± 0,02, р < 0,02), а также существенное снижение уровня провоспалительных цитокинов в использованном диализате (исходно и через 5 мес. ИЛ-^ - 526 ± 337 против 224 ± 166, ИЛ-6 - 663 ± 317 против 118 ± 47, ИЛ-8 - 1 088 ± 396 против 512 ± 225 мкг/сут) [35].
Таким образом, применение сулодексида в нефроло-гической практике оправданно в отношении диабетической нефропатии, а также может рассматриваться в качестве ренопротективного средства при недиабетических нефропатиях. Противовоспалительный, антифибротиче-ский, эндотелиопротективный и антикоагулянтный эффекты сулодексида являются составляющими ренопро-тективного действия препарата, приводящего к снижению протеинурии и замедлению темпов прогрессирова-ния хронической почечной недостаточности.
ЛИТЕРАТУРА
1. Батюшин М.М., Галушкин А.А., Литвинов А.С. и соавт. Место сулодексида в ренопротективной терапии больных с хронической болезнью почек. Медицинский вестник Юга России. 2012; 1: 72-73.
2. Батюшин М.М., Галушкин А.А., Асрумян Э.Г. и соавт. Сулодексид - новые перспективы в нефропротективной терапии. Клиническая нефрология. 2012; 3: 56-61.
3. Батюшин М.М., Пасечник Д.Г. Выявление виментина, панцитокератина, гладкомышеч-ного актина, е-катгерина и антител к CD-10 -маркеров эпителиально-мезенхимального перехода при хроническом гломерулонефрите. Нефрология. 2014; 5: 52-58.
4. ALicic RZ, TuttLe KR. Novel Therapies for Diabetic Kidney Disease. Advances in Chronic Kidney Disease. 2014; 21(2): 121-133.
5. Coccheri S, Mannello F. Development and use of sulodexide in vascular diseases: implications for treatment. Drug Design, Development and Therapy. 2014; 8: 49-65.
6. Chen S, Wassenhove-McCarthy DJ, Yamaguchi Y et al. Loss of heparin sulfate glycosaminogly-can assembly in podocytes does not lead to proteinuria. Kidney Int. 2008; 74(3): 289-299.
7. Wijnhoven TJ, Lensen JF, Rops AL et al. Anti-proteinuric effects of glycosaminoglycan-based drugs. Curr Opin Mol Ther. 2007; 9(4): 364-377.
8. Celie JW, Reijmers RM, Slot EM et al. Tubulointerstitial heparan sulfate proteoglycan changes in human renal diseases correlate with leukocyte influx and proteinuria. Am J Physiol Renal Physiol. 2008; 294(1): 253-263.
9. Benck U, Haeckel S, CLorius JH, van der Woude FJ. Proteinuria- Lowering effect of heparin therapy in diabetic nephropathy without affecting the renin-angiotensin-aldosterone system. Clin J Am Soc Nephrol. 2007; 2(1): 58-67.
10. Ruggeri A, Guizzardi S, Franchi M et al. Pharmacokinetics and distribution of a fluores-ceinated glycosaminoglycan, sulodexide, in rats. Part II: Organ distribution in rats. Arzneimittelforschung. 1985; 35(10): 1517-1519.
11. Lewis EJ, Xu X. Abnormal glomerular permeability characteristics in diabetic nephropathy: implications for the therapeutic use of low-molecular weight heparin. Diabetes Care. 2008; 31 Suppl 2: S202-S207.
12. Gouverneur M, Broekhuizen L, Meuwese M et al. Sulfated glycosaminoglycans restore glyco-calyx barrier properties of cultured endothelial cells in hyperglycemia. FASEB J. 2008; 22: lb83.
13. Karon J, Potubinska A, Antoniewicz AA. et al. Anti-inflammatory effect of sulodexide during acute peritonitis in rats. Blood Purif. 2007; 25(5-6): 510-514.
14. Ciszewicz M, Polubinska A, Antoniewicz A. et al. Sulodexide suppresses inflammation in human endothelial cells and prevents glucose cytotox-icity. Transl Res. 2009; 153(3): 118-123.
15. Shestakova M.V., Chugunova L.A., Vorontsov A.V., Dedov I.I. The efficacy of sulodexide - a low-molecular heparin - in the therapy of diabetic nephropathy. Ter Arkh. 1997; 69(6): 34-37.
16. Szelachowska M., Poplawska A., Topolska J. et al. A pilot study of the effect of the glycosami-noglycan sulodexide on microalbuminuria in type I diabetic patients. Curr Med Res Opin. 1997; 13(9): 539-545.
17. Sorrenti G., GrimaLdi M., Canova N. et aL. GLycosaminogLycans as a possibLe tooL for micro- and macroaLbuminuria in diabetic patients. A piLot study. J Int Med Res. 1997; 2S(2): 81-86.
18. SoLini A., Vergnani L., Ricci F., CrepaLdi G. GLycosaminogLycans deLay the progression of nephropathy in NIDDM. Diabetes Care. 1997; 20(S): 819-823.
19. Dedov I., Shestakova M., Vorontzov A., PaLazzini E. A randomized, controLLed study of suLodexide therapy for the treatment of diabetic nephropathy. NephroL DiaL TranspLant. 1997; 12(11): 229S-2300.
20. Gambaro G., KinaLska I., Oksa A. et aL. OraL suLo-dexide reduces aLbuminuria in microaLbuminu-ric and macroaLbuminuric type 1 and type 2 diabetic patients: the Di.N.A.S. randomized triaL. J Am Soc NephroL. 2002; 13: 161S-162S.
21. Heerspink H.L., Greene T., Lewis J.B. et aL. CoLLaborative Study Group. Effects of suLodex-ide in patients with type 2 diabetes and persistent aLbuminuria. NephroL DiaL TranspLant. 2008; 23(6): 1946-19S4.
22. Achour A., Kacem M., Dibej K. et aL. One year course of oraL suLodexide in the management of diabetic nephropathy. J NephroL. 200S; 18(S): S68-S74.
23. SuLikowska B., OLejniczak H., Muszynska M. et aL. Effect of suLodexide on aLbuminuria, NAG excretion and gLomeruLar fiLtration response to dopamine in diabetic patients. Am J NephroL. 2006; 26(6): 621-628.
Полный список литературы вы можете запросить в редакции.
