CC BY
28ГЛИФЛОЗИНЫ - НОВЫЙ КЛАСС САХАРОСНИЖАЮЩИХ ПРЕПАРАТОВ
Камолдинов Рахимжон Камолдинович Нишонова Малика Санжаровна Тожиддинов Хусниддин Салохиддинович Сотволдиев Бегзодбек Махаматмусаевич
Андижанский государственный медицинский институт
Обзор литературы посвящен новому классу сахароснижающих препаратов (глифлозинов), механизм действия которых обусловлен снижением почечной реабсорбции глюкозы и развитием лекарственно-индуцированной глюкозурии.
Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа, SGLT2, глифлозины, ингибиторы НГЛТ-2, дапаглифлозин, эмпаглифлозин, канаглифлозин.
GLYFLOZINS - NEW CLASS OF HYPOGLYCEMIC DRUGS
A literature review is devoted to a new class of hypoglycemic drugs (glyflozins), the mechanism of action of which is due to a decrease in renal glucose reabsorption and the development of drug-induced glucosuria.
Keywords: type 2 diabetes mellitus, SGLT2, glyflozins, NGLT-2 inhibitors, dapagliflozin, empagliflozin, canagliflozin.
ГЛИФЛОЗИНЛАР -ЯНГИ ГУРУХДАГИ ЦОНДАГИ цанд МИЦДОРИНИ ПАСАЙТИРУВЧИ ПРЕПАРАТЛАР
Ушбу адабиётлар шарх,и гипогликемик препаратларнинг янги авлоди, (глифозинлар) уларнинг буйракларда глюкоза реабсорбциясини камайтириш ва дорига боглик; глюкозурия билан боглик; булган таьсир механизмига эга булган янги гурухдаги гипогликемик дориларга - глифозинларга багишланади.
Калит сузлар: кандли диабет 2 тури, SGLT2, глифозинлар, НГЛТ-2 ингибиторлари, дапаглифозин, эмпаглифозин, канаглифозин
Кандли диабет 2 тури мураккаб патогенезга эга булган сурункали прогрессив касалликдир. R.De Fronzo концепцияси буйича кандли диабет 2 турида сурункали гипергликемияга сабаб булувчи "улим октети" инсулинорезистентлик ва В хужайралар томонидан инсулин секрециясининг дисфункциясидан каби омиллардан таш;ари куйидагилардан ташкил топган: a хужайралар дисфункцияси, инкретинлар секрециясини бузилиши, нейротрансмиттерлар дисфункцияси, шу билан бирга буйраклар ор;али глюкоза реабсорбциясиини ортиши.
Сунгги йилларда клиник диабетологияда буйракларнинг роли борасида принципиал узгаришлар юзага келмокда . Дастлаб буйраклар кандли диабет касаллигида нишон аьзо сифатида каралган булса, хозирда глюкоза гомеостази бузилишида мухим патогенетик бос;ич сифатида эьтироф этилмокда. Бу эса амалиётга глюкозанинг буйраклардан реабсорбциясига таьсир этувчи янги гурухдаги гипогликемик препаратларнинг тадби; этилиига сабаб булмокда.
Глюкоза гомеостазининг бошкарилишида буйраклар роли. Углеводлар алмашинувида буйракларнинг роли Бу препаратларда глюкозанинг реабсорбцияси билан боглик. Нормада 1 сутка давомида 180 грамм глюкоза буйраклар оркали конга сурилади. Буйрак каналчаларидан глюкоза реабсорбцияси каналачалар хужайраси ичида жойлашган натрий билан богланган, глюкозани фаол тарнспортини амалга оширувчи махсус о;сил ташувчилар - SGLT (натрий-глюкоза котранспортерлари) оркали амалга оширилади [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7]. Шундан сунг базолатерал мембранада жойлашган GLUT оиласига кирувчи о;сил ташувчилари оркали глюкоза, концентрация градиентига муфовик хужайрадан интерсициал тукимага утказилади. 90 % глюкоза буйракнинг проксимал эгри-бугри каналчларининг S1 сегментида кам аффинликда, ю;ори хажмда SGLT2 транпортёрлари ёрдамида сурилади. Яна 10% глюкоза буйрак дистал каналчаларида S3 сегментда SGLT1 транспортёри оркали ю;ори аффинликда, кам хажмда реабсорбцияланади. Проксимал ва дистал каналчалардаги ушбу жараёнлар соглом инсонларда аглюкозурияни таьминлаб беради [8, 9, 10, 11, 12, 13, 14] .
SGLT2 транспортёрларининг асосий кисми буйракларда жойлашган. Бу транспортёрларни кодловчи SLC5A2 генида юзага келувчи мутация оилавий буйраклар глюкозурисига олиб келиб, бу касаллик ахоли орасида 0.3 % холатларда учрайди. Бу беморларда углевод алмашинуви бузилмайди, тубуляр дисфункцияси белгилар кузатилмайди, доимий глюкозурия 100мг/суткани ташкил этади, буйрак функцияси бузилмайди [15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24].
SGLT12 транспортёрлари эса асосан ичакда жойлашган булиб, моносахаридалар (галактоза) натрий ва сувни (30-50% гача) реабсорбциясини таьминлаб беради. Шунинг учун уларни кодловчи SLC5A1 генни мутацияси сезиларли даражадаги диарея билан кечади [25, 26, 27, 28, 29, 30, 31].
Глюкозани реабсорбия жараёни чегараланган булиб, Tm (буйрак оркали глюкоза транспортининг максимал хажми ) 350 мг/мин/1,73 м2га тенг ва бу курсаткич плазмадаги глюкозанинг 10-12 ммоль/л ига тенг.
К,андли диабет касаллигида буйрак орцали глюкоза реабсорбциясини ортиши. Конда глюкоза микдорининг ортганда, уз навбатида бирламчи сийдикда фильтрланган глюкоза микдори хам ортади. Баъзида назорат килинмаган кандли диабетда глюкозанинг буйракларда реабсорбцияси ортади, (конда глюкоза юкори булганда глюкозани буйрак оркали экскрециясига олиб келувчи химоя механизмларининг дезадаптацияси) буйракнинг глюкозага бусага курсаткичи паст гликемиядан юкори гликемияга ортади. Бу холатда асосий ишни глюкоза оксил транспортёрлари, асосан SGLT2 амалга ошириб сурункали гипергликемияга олиб келади.
Глифозинлар - янги гурухдаги конда канд микдорини пасайтирувчи препаратлар. Кандли диабет 2 турини даволашдаги янги ёндошув SGLT2 транспортёрларни фармакологик ингибирлашга асосланган булиб, бу эса уз навбатида глюкозага буйрак бусагасини пасайтиради ва дори сабабли юзага келувчи глюкозурияни келтириб чикаради [32, 33, 34, 35, 36, 37, 38]. Айнан шундай таъсир механизмга эга булган конда канд микдорини пасайтирувчи янги гурухдаги препаратларга - глифозинлар ёки 2 типдаги натрий-глюкоза котранспортерлар ингибиторлари (НГЛТ-2) киради. Глифозинлар гурухига кирувчи препаратларнинг утмишдоши флоризин булиб, 1835 йил очилган, хам SGLT2 хам SGLT1 ни носелектив ингибитори хисобланган. Кандли диабет билан касалланган хайвонларда флоризинни кулланилиши глюкозурияга ва гликемияни нормаллашишига олиб келган. Аммо конда кандни пасайтириш эффекти мавжудлигига карамасдан , паст биокиришувчанлиги, SGLT2/SGLT1 га селектив таъсир килмаслиги , ошкозон-ичак тизимида ножуя таъсири
сабабли бу препаратлрни клиник амалиётда куллашга имкон бермади. Лекин С-гликозидларга кирувчи глифозин унумлари клиник текширувлардан утди ва ;андли диабет 2 тур беморларни даволашда ;уллаш учун маъ;улланди. Биринчи булиб Россия федерациясида дапаглифозин (2014) , кейинчалик эмпаглифозин ва канаглифозин руйхатдан утди. Эмпаглифозин ва канаглифозин SGLT2 транспортёрларини ингибирлаш селективлиги ю;ори (>1:2500 и >1:1200 мос равишда), канаглифозин эса пастро; (>1:250). Бу гурухдаги дориларда селективликнинг пастлиги глюкоза галактоза мальабсорцияси натижасида ош;озон ичак тизимида ножуя таъсирлари учраш хавфини ошириб юборади, биро; канаглифозин билан утказилган текширувларда ножуя таъсирлар кузатилмаган. Бош;а тарафдан олганда канаглифозин ;абул ;илганда ичакда глюкоза абсорбциясини камайиши сабабли постпрандиал гликемияни пасайтириш эхтимоли бор. Глифозинлар SGLT2 ингибитори хисобланиб, буйрак проксимал каналчаларида натрий ва глюкозани реабсорбциясини камайтиради, глюкозурия ча;иради ва шу ор;али ;онда глюкозани пасайтиади. Бу гурухдаги препаратларни умумий эффекти доимий глюкозурия ва бироз осмотик диурез юзага келтириш билан богли;. Сутка давомида сийдик билан 60-90 грамм глюкоза ажралиб чи;ади, бу 300ккал энергия етишмовчилиги юзага келтиради. Клиник текширувлар натижаларига кура 375 мл сув йу;отилади ( суткада ажраладиган сийдикдан тахминан 1.5 баравар куп).
Таъсир механизми. Глифозинлар SGLT2 ингибитори хисобланиб, буйрак проксимал каналчаларида натрий ва глюкозани реабсорбциясини камайтиради, глюкозурия ча;иради ва шу ор;али ;онда глюкозани пасайтиади. Бу гурухдаги препаратларни умумий эффекти доимий глюкозурия ва бироз осмотик диурез юзага келтириш билан богли;. Сутка давомида сийдик билан 60-90 грамм глюкоза ажралиб чи;ади, бу 300ккал энергия етишмовчилиги юзага келтиради. Клиник текширувлар натижаларига кура 375 мл сув йу;отилади ( суткада ажраладиган сийдикдан тахминан 1.5 баравар куп). Тахминан суткада сийдик билан 60-80 грамм глюкоза чи;иб кетади, SGLT2 гени мутациясида эса бу курсаткич 100 гр/суткани ташкил этади.
Клиник характеристика. К,онда цанд мицдорини туширишининг узига хослиги. Бош;а гурухдаги гипогликемик препаратлардан принципиал фар;и инсулинга богли; булмаган холда ;онда ;андни пасайтиришидир. Бу холатда ;онда ;андни тушириш эффекти бетта хужайра дисфункциясига ва инсулинорезистентликка хамда КД нинг давомийлигига богли; эмас, таъсир давомийлиги узо; са;ланади, гипогликемия ривожланиш хавфи паст, буйрак функцияларини са;ланганлигига богли; , тана вазни ва ;он босими (КБ) пасайиши кузатилади. Глифозинлар бош;а турдаги гипогликемик препаратлар ва инсулин билан биргаликда кулланлиши мумкин (ГПП - 1 рецептори агонистлари билан комбинациси яхши урганилмаган).
НГЛТ-2ингибиторлари ;онда нахорги глюкоза ми;дорини пасайтиради, ;онда ;андни тушириш потенциали КД нинг сезиларли декомпенсациясида янада кучаяди. Глифозинлар таъсири касаллик давомийлиги турлича булган беморларда (<10 ёки >10 йил)деярли фар; ;илмайди, бу эса бу гурухдаги препаратларни узо; ва;т давомида ;уллаш имконини беради.
Глифозинларни монотерапияда ва асосий гипогликемик препаратлар билан комбинирланган холатда, шу билан бирга уч компонентли терапия таркибида ва инсулин билан бирга ;улланилганда хам утказилган катта клиник тад;и;отларда таъсири ани;ланган. Ушбу янги гурухдаги гипогликемик препаратларнинг узига хос таъсирини клиник намоён ;илувчи иккита жихатини алохида курсатиб утиш мумкин (давони интенсификациялаш учун устунро; вариант сифатида глифозинларни
сулфонилмочевина препаратлари билан таккослаганда ва инсулин билан комбинацияда кулланилганда). Тугридан тугри таккослаш учун утказилган сулфонилмочевина препаратлари билан, секретагогларнинг тахминий адекват дозасини титрлаш учун (КД 2 турини кенг таркалган, конда кандни тез туширишга каратилган традицион даволаш усулида) утказилган тадкикотларда, 1 йилдан сунг глифозинлар гипогликемик таъсири улардан паст булмаган булса, 2 йили устунрок курсаткичга эга булди. Бундан ташкари дапаглифозин билан 4 йиллик кузатувларда хам ушбу фарк сакланиб колди. Конда кандни туширувчи давони интенсификациялаш учун турли усулларини ижобий ва салбий томонларини куриб чикиш учун бу натижалар жуда мухим, конда канд туширувчи таъсири узок муддатларда сезиларли даражада юкори булганда глифозинларнинг даво курсига кушилиши гипогликемия хавфини янада пасайтирган (10 мартагача), шу билан бирга тана вазнини камайиши кузатилган (Зкгдан куп). Инсулинотерапияда даво курсига глифозинларни кушилган холатда таъсири бахоланганда (шу жумладан куп инъекцияли юкори дозада инсулин олувчи беморларда) инсулиннинг энг куп учрайдиган ножуя таъсири булган тана вазнининг ортиши камайди. Турли дизайндаги 2 йилгача давом этган тадкикотларда тана вазни уртача 0.9-2.4 кг гача камайган. Бу х,олатларда плацебо кулланилган гурухга нисбатан глифозинлар билан бирга кичик дозада инсулин кулланилган. Бу натижалар клиник амалиётда инсулин дозасини ошириш янада огирлашиши мумкин булган инсулинотерапиядаги ортикча тана вазни бор беморларда даволаш истикболларини янада яхшилади.
Инсулин ва глюкагон секрецияси НГЛТ-2ингибиторлари Б хужайралар иш фаолиятини яхшилайди ( глюкозотоксикликни камайтириш натижасида) ва мушак тукимасини инсулинга сезувчанлигини яхшилайди, шу билан бирга глифозинлар билан даво утказилганда глюкагон микдори ва эндоген глюкоза ишлаб чикарилиши ортади. SGLT2 а хуайраларда экпрессияланиши аникланган. Глифозинлар кулланилганда глюкагон микдорини ортиши келажакда изланишларни талаб этади, балки гипогликемия ривожланишини олдини олишда иштирок этувчи жараёнларда иштироки эхтимоли юкори эканлигидандир.
Гипогликемия хавфини камлиги НГЛТ-2 ингибиторлари инсулин секрециясига кузгатувчи таъсир этмайди, шунинг учун бу препаратлар билан утказилган тадкикотларда плацебо билан таккосланганда гипогликемия хавфи камлиги билан характерланади. Аммо бу препаратлар сулфонилмочевина ва инсулин препаратларини богланишини кучайтирганлиги сабабли бу гурухдаги дориларни дозасини камайтиришга тугри келади.
Ногликемик таъсирлари. Глифозинлар потенциали факатгина глюкоза гомеостазида иштирок этиб бир канча микдордаги глюкозани элиминация килиш билан чегараланмайди. Глюкоза экскрециясини ортиши ва бироз остоик диурез бирканча тизимли натижаларга олиб келади, буларга юрак кон томир тизими хавф омилларини узгартиради, кон босимини пасайтиради, тана вазнини ёг тукимаси хисобига камайтиради, алъбуминурияни камайтирада , сийдик кислотасининг микдорини каайтиради, мушак тукимасининг инсулинга нисбатан сезувчанлигини яхшилайди.
Глифозинларнинг хавфизлиги. Урогенитал инфекциялар Сийдикда глюкозанинг булиши шартли патоген микрофлорани купайиши учун кулай шароит юзага келтиради, шунинг учун генитал замбругли инфекцияларни ривожланиш хавфи ортади ва глифозинларнинг кам учрайдиган ножуя таъсири (3-5%) сийдик чикарув тизимида
инфекциялар юзага келади [39, 40, 41, 42, 43]. Купинча юзага келган инфекция стандарт даво билан баратараф этилади.
Гиповолемия хавфи. Конда глюкоза микдори баланд булган беморларда диуретик эффекти сезиларли даражада ю;ори булиши мумкин. Глифозинлар диуретиклар эффектини кучайтириши хисобига сувсизланиш ва артериал гипотония хавфи кучайтриади. Гиповолемия билан боглик; ножуя таъсирлар 65 ёшдан катта булган, диуретиклар билан даволанаётган, буйрак билан богли; касалликлари булган беморларда куп учрайди.
Хулоса Глифозинлар конда канд туширувчи янги гурухдаги препаратлар булиб, уларнинг таъсири инсулинга богли; булмаган холда, буйракларда глюкоза реабсорбциясини камайтиришдан иборат. Глифозинлар барча гурухдаги перорал гипогликемик препаратлар ва инсулин билан бирга куллаш мумкин. Бу гурухдаги препаратлар гипогликемия хавфи пастлиги ва тана вазнини камайтириш билан характерланади. Куп учрайдиган ножуя таъсири генитал инфекция хавфини ортиши ва кам холларда сийдик йуллари инфекцияси. Бу гурухдан юрак ;он томир тизимига хавфсизлиги буйича биринчи тад;и;от утказилган препарат бу эмпаглифозин булиб (EMPA-REG OUTCOME), ушбу гурухдаги дорилардан юрак ;он томир хавфининг пасайиши кузатилган.
АДАБИЁТЛАР:
1. DeFronzo RA. Banting Lecture. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes 2009;58(4):773-95.
2. Gerich JE. Role of the kidney in normal glucose homeostasis and in the hyperglycaemia of diabetes mellitus: therapeutic implications. Diabet Med 2010;27(2):136-42.
3. Wright EM, Loo DD, Hirayama BA. Biology of human sodium glucose transporters. Physiol Rev 2011;91(2):733-94.
4. Santer R, Kinner M, Lassen CL, Schneppenheim R, Eggert P, Bald M, et al.
Molecular analysis of the SGLT2 gene in patients with renal glucosuria. J Am SocNephrol 2003;14(11):2873-82.
5. Turk E, Zabel B, Mundlos S, Dyer J, Wright EM. Glucose/galactose malabsorption caused by a defect in the Na+/glucose cotransporter. Nature 1991;350(6316):354-6.
6. Rahmoune H, Thompson PW, Ward JM, Smith CD, Hong G, Brown J. Glucose transporters in human renal proximal tubular cells isolated from the urine of patients with non-insulin-dependent diabetes. Diabetes 2005;54(12):3427-34.
7. Abdul-Ghani MA, Norton L, Defronzo RA. Role of sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT 2) inhibitors in the treatment of type 2 diabetes. Endocr Rev2011; 32(4):515-31.
8. Ehrenkranz JR, Lewis NG, Kahn CR, Roth J. Phlorizin: a review. Diabetes Metab Res Rev 2005;21(1):31-8.
9. Stein P, Berg JK, Morrow L, Polidori D, Artis E, Rusch S, Vaccaro N, Devineni D. Canagliflozin, a sodium glucose co-transporter 2 inhibitor, reduces post-meal glucose excursion in patients with type 2 diabetes by a non-renal mechanism: results of a randomized trial. Metabolism 2014;63(10):1296-303.
10. Nauck MA. Update on developments with SGLT2 inhibitors in the management of type 2 diabetes. Drug Des Devel Ther 2014;8:1335-80.
11. Liu JJ, Lee T, DeFronzo RA. Why Do SGLT2 inhibitors inhibit only 30-50% of renal glucose reabsorption in humans? Diabetes 2012;61(9):2199-204.
12. Wilding JP, Blonde L, Leiter LA, Cerdas S, Tong C, Yee J, Meininger G.
Efficacy and safety of canagliflozin by baseline HbA1c and known duration of type 2 diabetes mellitus. J Diabetes Complications 2015; 29(3):438-44.
13. Ferrannini E, Ramos SJ, Salsali A, Tang W, List JF. Dapagliflozin monotherapy in type 2 diabetic patients with inadequate glycemic control by diet and exercise: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Diabetes Care 2010;33(10):2217-24.
14. Ferrannini E, Seman L, Seewaldt-Becker E, et al. A phase IIb, randomized, placebo-controlled study of the SGLT2 inhibitor empagliflozin in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2013;15:721-8. endocrin2_Layout 1 29.05.16 9:44 Page 70
15. Stenlof K, Cefalu WT, Kim KA, Jodar E, Alba M, Edwards R, et al. Long-term efficacy and safety of canagliflozin monotherapy in patients with type 2 diabetes
inadequately controlled with diet and exercise: Findings from the 52-Week CANTATA-M study. Curr Med Res Opin 2014;30(2):163-75.
16. Bailey CJ, Gross JL, Hennicken D, Iqbal N, Mansfi eld TA, List J. Dapagliflozin add-on to metformin in type 2 diabetes inadequately controlled with metformin: a randomized, double-blind, placebo-controlled 102-week trial. BMC Medicine 2013;11:43.
17. Rosenstock J, Chuck L, Gonzâlez-Ortiz M, Merton K, Craig J, Capuano G, Qiu R. Initial combination therapy with canagliflozin plus metformin versus each component as monotherapy for drug-naïve type 2 diabetes. Diabetes Care 2016; 39(3):353-62.
18. Henry RR, Murray AV, Marmolejo MH, Hennicken D, Ptaszynska A, List JF. Dapagliflozin, metformin XR, or both: initial pharmacotherapy for type 2 diabetes, a randomised controlled trial. Int J Clin Pract 2012;66(5):446-56.
19. Nauck MA, Del Prato S, Durân-Garcia S, Rohwedder K, Langkilde AM, Sugg J, Parikh SJ. Durability of glycaemic efficacy over 2 years with dapagliflozin versus glipizide as add-on therapies in patients whose type 2 diabetes mellitus is inadequately controlled with metformin. Diabetes Obes Metab 2014;16(11):1111-20.
20. Ridderstrâle M, Andersen KR, Zeller C, Kim G, Woerle HJ, Broedl UC; EMPAREG H2H-SU trial investigators. Comparison of empagliflozin and glimepiride as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes: a 104-week randomised, active-controlled, double-blind, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2(9):691-700.
21. Leiter LA, Yoon K-H, Arias P, Langslet G, Xie J, Balis DA, et al. Canagliflozin provides durable glycemic improvements and body weight reduction over 104 weeks versus glimepiride in patients with type 2 diabetes on metformin: A randomized, double-blind, phase 3 study. Diabetes Care 2015;38:355-64.
22. Del Prato S, Nauck M, Durân-Garcia S, Maffei L, Rohwedder K, Theuerkauf A, Parikh S. Long-term glycaemic response and tolerability of dapagliflozin versus a sulphonylurea as add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes: 4-year data. Diabetes Obes Metab 2015;17(6):581-90.
23. Kovacs CS, Seshiah V, Swallow R, Jones R, Rattunde H, Woerle HJ, Broedl UC; EMPA-REG PIO™ trial investigators. Empagliflozin improves glycaemic and weight control as add-on therapy to pioglitazone or pioglitazone plus metformin in patients with type 2 diabetes: a 24-week, randomized, placebo-controlled trial. Diabetes Obes Metab 2014;16(2):147-58.
24. Forst T, Guthrie R, Goldenberg R, Yee J, Vijapurkar U, Meininger G, Stein P. Efficacy and safety of canagliflozin over 52 weeks in patients with type 2 diabetes on background metformin and pioglitazone. Diabetes Obes Metab 2014;16(5): 467-77.
25. Schernthaner G, Gross JL, Rosenstock J, Guarisco M, Fu M, Yee J, Kawaguchi, Canovatchel W, Meininger G. Canagliflozin compared with sitagliptin for patients with type 2 diabetes who do not have adequate glycemic control with metformin plus sulfonylurea: a 52-week randomized trial. Diabetes Care 2013;36(9):2508-15.
26. Haring HU, Merker L, Seewaldt-Becker E, et al. Empagliflozin as add-on to metformin plus sulfonylurea in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2013;36:3396-404.
27. Lavalle-Gonzâlez FJ, Januszewicz A, Davidson J, et al. Efficacy and safety of canagliflozin compared with placebo and sitagliptin in patients with type 2 diabetes on background metformin monotherapy: a randomised trial. Diabetologia 2013;56(12):2582-92.
28. Lewin A, DeFronzo RA, Patel S, Liu D, Kaste R, Woerle HJ, Broedl UC. Initial combination of empagliflozin and linagliptin in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care 2015;38(3):394-402.
29. Wilding JP, Woo V, Rohwedder K, Sugg J, Parikh S; Dapagliflozin 006 Study Group. Dapagliflozin in patients with type 2 diabetes receiving high doses of insulin: efficacy and safety over 2 years. Diabetes Obes Metab 2014;16(2):124-36.
30. Rosenstock J, Jelaska A, Frappin G, Salsali A, Kim G, Woerle HJ, Broedl UC; EMPA-REG MDI Trial Investigators. Improved glucose control with weight loss, lower insulin doses, and no increased
hypoglycemia with empagliflozin added to titrated multiple daily injections of insulin in obese inadequately controlled type 2 diabetes. Diabetes Care 2014;37(7):1815-23.
31. Rosenstock J, Jelaska A, Zeller C, Kim G, Broedl UC, Woerle HJ; EMPA-REG BASALTM trial investigators. Impact of empagliflozin added on to basal insulin in type 2 diabetes inadequately controlled on basal insulin: a 78-week randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetes Obes Metab 2015;17(10):936-48.
32. Merovci A, Mari A, Solis C, Xiong J, Daniele G, Chavez-Velazquez A, et al. Dapagliflozin lowers plasma glucose concentration and improves (3-cell function. J Clin Endocrinol Metab 2015;100(5):1927-32.
33. Merovci A, Solis-Herrera C, Daniele G, Eldor R, Fiorentino TV, Tripathy D, et al. Dapagliflozin improves muscle insulin sensitivity but enhances endogenous glucose production. J Clin Invest 2014;124(2):509-14.
34. Inzucchi SE, Zinman B, Wanner C, Ferrari R, Fitchett D, Hantel S, et al. SGLT-2 inhibitors and cardiovascular risk: proposed pathways and review of ongoing outcome trials. Diab Vasc Dis Res 2015;12(2):90-100.
35. Bolinder J, Ljunggren 0, Kullberg J, Johansson L, Wilding J, Langkilde AM, Parikh S. Effects of dapagliflozin on body weight, total fat mass, and regional adipose tissue distribution in patients with type 2 diabetes mellitus with inadequate glycemic control on metformin. J Clin Endocrinol Metab 2012;97(3):1020-31.
36. Davies MJ, Trujillo A, Vijapurkar U, Damaraju CV, Meininger G. Effect of canagliflozin on serum uric acid in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab 2015;17(4):426-9.
37. Chino Y, Samukawa Y, Sakai S, Nakai Y, Yamaguchi J, Nakanishi T, Tamai I. SGLT2 inhibitor lowers serum uric acid through alteration of uric acid transport activity in renal tubule by increased glycosuria. Biopharm Drug Dispos 2014; 35(7):391-404.
38. Thomas MC. Renal effects of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes. Ther Adv Endocrinol Metab 2014;5(3):53-61.
39. Ptaszynska A, Johnsson KM, Parikh SJ, de Bruin TW, Apanovitch AM, List JF. Safety profile of dapagliflozin for type 2 diabetes: pooled analysis of clinical studies for overall safety and rare events. Drug Saf 2014; 37(10):815-29.
40. Yale JF, Bakris G, Cariou B, Yue D, David-Neto E, Xi L, Figueroa K, et al. Efficacy and safety of canagliflozin in subjects with type 2 diabetes and chronic kidney disease. Diabetes Obes Metab 2013;15(5):463-73.
41. Schernthaner G, Mogensen CE, Schernthaner GH. The effects of GLP-1 analogues, DPP-4 inhibitors and SGLT2 inhibitors on the renal system. Diab Vasc Dis Res 2014;11(5):306-23.
42. Kojima N, Williams JM, Takahashi T, Miyata N, Roman RJ.Effects of a new SGLT2 inhibitor, luseogliflozin, on diabetic nephropathy in T2DN rats. J Pharmacol Exp Ther 2013;345(3):464-72
43. Глифлозины: особенности сахароснижающего действия и негликемические эффекты нового класса препаратов М.В. Шестакова, О.Ю.Сухарева Клиническая фармакология и терапия, 2016, 25 (2 ) стр 65-71
