CC BY
85
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Двойной механизм действия канаглифлозина: экскреция глюкозы с мочой - лишь начало истории
А.С. Аметов, М.А. Прудникова
ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва
Канаглифлозин - высокоселективный ингибитор натрий-зависимого котранспортера глюкозы 2-го типа (иНГЛТ2, иБС1Т2), представитель нового класса сахароснижающих препаратов, действие которых основано на подавлении реабсорбции глюкозы почками. Кроме основного действия канаглифлозин также является слабым ингибитором натрий-зависимого котранспортера глюкозы 1-го типа (НГЛТ1), который экспресси-руется преимущественно в кишечнике. Отчасти этим свойством препарата обусловлено его благотворное влияние на показатели постпрандиальной гликемии. В статье рассмотрены аспекты применения канаглифлозина в клинической практике исходя из известных на сегодняшний день свойств препарата.
Ключевые слова:
сахарный диабет типа 2, канаглифлозин, ингибитор натрий-зависимого котранспортера глюкозы 2-го типа
Dual mechanism of action of canagliflozin: excretion of glucose into the urine it is just the beginning of the story
/4.5. Ametov, M.A. Prudnikova Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow
Canagliflozin is a highly selective inhibitor of the sodium dependent glucose co-transporter type 2 (SGLT2). SGLT2 inhibitors act to lower plasma glucose by lowering reabsorbtion of glucose filtered by the kidney. Canagliflozin is also a low potency SGLT1 inhibitor. Sodium dependent glucose co-transporter type 1 is mainly expressed in the intestine. This property of the drug leads to its beneficial effects on postprandial glycemia. We reviewed the practical aspects of treatment with canagliflozin based on the currently known properties of the drug.
Keywords:
type 2 diabetes, canagliflozin, inhibitor of sodium-dependent glucose cotransporter 2
Основополагающим принципом управления сахарным диабетом типа 2 (СД2) является поддержание уровня глюкозы в крови в пределах, близких к норме значений. Согласно современным рекомендациям ведущих мировых диабетических сообществ, целевой уровень гликиро-ванного гемоглобина (НЬА1с) для большинства пациентов составляет <6,5-7,0%.
Для подавляющего числа больных такой уровень глике-мического контроля недостижим без применения сахароснижающих лекарственных препаратов. Однако, несмотря на огромный выбор существующих пероральных сахаро-снижающих препаратов (ПССП), только 53% пациентов с СД2 достигают уровня НЬА1с <7,0% [1]. Это послужило основанием для разработки лекарственных средств с механизмом действия, принципиально отличным от существовавших ранее, а также высоким профилем эффективности и безопасности.
Всем этим требованиям отвечает новый класс препаратов, ингибирующих активность натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ2). Одним из наиболее многообещающих представителей данной группы ЛВ является канаглифлозин (Инвокана®), одобренный для лечения СД2 в США и ЕС еще в 2013 г., а в 2015 г. получивший разрешение для применения в нашей стране.
Роль натрий-глюкозных котранспортеров 1-го и 2-го типа в поддержании гомеостаза глюкозы
Согласно современным представлениям, почки играют ключевую роль в поддержании гомеостаза глюкозы посредством ее реабсорбции из первичной мочи. Транспорт глюкозы в почках происходит в сопряжении с натрием, и в этом
задействованы специфические транспортные белки, так называемые натрий-глюкозные котранспортеры (БСИ, НГЛТ) 1-го и 2-го типа.
НГЛТ2 (БСИ2) имеет большую емкость и поглощает глюкозу в сочетании с натрием в соотношении 1:1. Преимущественно НГЛТ2 локализуется в первых 2 сегментах (Б1 и Б2) проксимальных канальцев почек. Благодаря своей высокой пропускной способности он способствует реаб-сорбции около 90% глюкозы из первичной мочи.
НГЛТ1 (Б^Л) имеет более высокое сродство к глюкозе и поглощает глюкозу в сопряжении с натрием в соотношении 1:2. Около 10% первоначально отфильтрованной глюкозы реабсорбируется в сегменте Б3 проксимального канальца с помощью НГЛТ1 вследствие его высокой аффинности. Благодаря сочетанному действию двух котранспортеров в моче здоровых людей практически полностью отсутствует глюкоза [2]. НГЛТ1 играет меньшую роль в абсорбции глюкозы почками, нежели НГЛТ2, но вместе с тем она в значительной
11 п 10 9
8 7 6 5
я
с
2 3 Т, ч
1000 1
800 -
600 -
400 -
200 -
Т, ч Плацебо
Канаглифлозин 300 мг
Рис. 1. Динамика постпрандиальных уровней глюкозы и инсулина в плазме крови на фоне приема канаглифлозина в дозе 300 мг/сут [9]
степени участвует в абсорбции глюкозы и галактозы в кишечнике [3].
У больных СД2 способность почек к реабсорбции глюкозы увеличивается [4], что само по себе способствует повышению концентраций глюкозы в плазме. Более того, при СД2 повышается концентрация глюкозы в плазме, при которой происходит почечная экскреция глюкозы (так называемый почечный порог) [4]. Увеличение почечного порога и реабсорбции глюкозы при СД2 может быть результатом стимуляции экспрессии SGLT2 в проксимальных канальцах [5].
Экскреция глюкозы, индуцированная ингибированием SGLT2, пропорциональна количеству глюкозы, фильтруемой через почки [6]. Вследствие этого увеличение концентрации глюкозы в плазме приводит к увеличению ее экскреции с мочой, а следовательно, ингибирование SGLT2 приобретает особое значение у пациентов с СД2.
Механизмы сахароснижаюшего действия канаглифлозина
Влияние на НГЛТ2
Канаглифлозин является конкурентным, обратимым, высокоселективным ингибитором SGLT2 с 250-кратным превышением селективности по отношению к SGLT2 над сродством к SGLT1. Ингибирование натрий-глюкозного котранспор-тера 2-го типа под влиянием канаглифлозина приводит к подавлению реабсорбции глюкозы из первичной мочи и выведению из организма с мочой от 77 до 119 г глюкозы в сутки. Экскреция глюкозы приводит к потере калорий, что в свою очередь ведет к снижению общей массы тела и жировой массы [7, 8] - двух основных факторов риска развития СД2.
Влияние на НГЛТ1
В условиях in vitro было показано, что канаглифлозин ингибирует действие НГЛТ1. Однако концентрация несвязанного канаглифлозина в плазме у пациентов, принимающих препарат в максимально допустимой дозировке, такова, что возможно лишь минимальное системное ингибирование SGLT1 [9]. Поэтому влияние канаглифлозина на почечный НГЛТ1 вряд ли имеет большое практическое значение.
В то же время в клинических исследованиях были получены наблюдения, заставившие предположить, что концентрация канаглифлозина в просвете кишечника может быть достаточно высокой, чтобы обеспечить кратковременное локальное ингибирование SGLH-опосредованной абсорбции глюкозы в кишечнике. В частности прием канаглифлозина в дозе >200 мг/сут за 10 мин до приема пищи приводил к дополнительному снижению гликемии и уровня инсулина в плазме у здоровых людей, несмотря на то что количество глюкозы, выводимой с мочой в постпранди-альный период изменялось в меньшей степени [10]. При этом указанное снижение постпрандиальных уровней глюкозы и инсулина отмечалось только после первого приема пищи (сразу после приема лекарства). После других приемов пищи в тот же день подобного эффекта не наблюдалось (рис. 1).
4
0
В последующих исследованиях были получены данные, подтверждающие, что помимо основного действия канаглифлозин в дозе 300 мг способен уменьшать абсорбцию глюкозы в кишечнике посредством локального и преходящего ингибирования SGLT1 вследствие высоких концентраций канаглифлозина внутри кишечника в период абсорбции препарата, чем, вероятно, и обусловлено его благотворное влияние на постпрандиальную гликемию [9].
Однако, несмотря на то что канаглифлозин снижал кишечную абсорбцию глюкозы на 31% в течение первого часа и на 20% в течение первых 2 ч после приема пищи, это начальное снижение почти полностью компенсировалось увеличением всасывания глюкозы в период от 2 до 6 ч после еды. За 6-часовой постпрандиальный период сохранялась лишь небольшая разница (6%) в общем уровне абсорбции глюкозы между приемом канаглифлозина и плацебо.
20 п
15 -
10 -
0,5 1,0 1,5 2,0
Т, ч
8 п
6 -
4 -
2 -
0,5 1,0 1,5 2,0
Т, ч
♦ Плацебо —л— Канаглифлозин 300 мг
Рис. 2. Вариабельность плазменных уровней общего и активного глюкагоноподобного пептида-1 на фоне терапии ка-наглифлозином [9]
По всей видимости, экспозиция кишечной концентрации канаглифлозина, приводящей к ингибированию SGLT1, весьма непродолжительна в связи с достаточно высокой скоростью абсорбции препарата. Таким образом, лечение канаглифлози-ном оказывает лишь временное и преходящее влияние на всасывание глюкозы в кишечнике, чем и обусловлено отсутствие симптомов мальабсорбции на фоне его приема, что получило подтверждение в дополнительных исследованиях с применением водородного дыхательного теста [11].
Еще одним возможным механизмом влияния канаглифлозина на постпрандиальную гликемию является увеличение уровня глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) на фоне его приема (рис. 2) и связанное с этим небольшое замедление опорожнения желудка.
Таким образом, прием канаглифлозина в дозе 300 мг/сут приводит к снижению уровня постпрандиальной гликемии и инсулина посредством двух основных механизмов: увеличения экскреции глюкозы с мочой и задержки абсорбции глюкозы в кишечнике, обусловленной преходящим ингиби-рованием SGLT1 [9]. Кроме того, свой небольшой вклад вносит замедление эвакуации желудочного содержимого, связанное с увеличением уровня ГПП-1 (рис. 3).
Сахароснижаюшая эффективность канаглифлозина
Сахароснижающая эффективность канаглифлозина в клинических исследованиях варьировала в зависимости от дозы препарата и исходных показателей гликемического контроля. Так, канаглифлозин в дозе 100 мг/сут снижал уровень НЬА1с на 0,57-0,91%, в дозе 300 мг/сут - на 0,70-1,16%. У пациентов с исходно плохими показателями гликемиче-ского контроля снижение гликозилированного гемоглобина на фоне приема препарата достигало 2,42% [12].
Канаглифлозин достоверно улучшал показатели глике-мического контроля не только по сравнению с плацебо, но и с другими распространенными сахароснижающими препаратами, в частности в исследованиях препарат обнаружил свое превосходство перед глимепиридом и ситаглиптином как в улучшении показателей гликемии натощак, так и в снижении HbA1c [8, 14].
Канаглифлозин эффективен при использовании в сочетании практически со всеми группами пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП), однако наиболее перспективным выглядит его использование в сочетании с инсулинотерапией. При добавлении канаглифлозина к инсулинотерапии пациентов с СД2 HbA1c снижался на 0,58-0,73% в зависимости от дозы препарата [13].
Влияние канаглифлозина на массу тела, артериальное давление, показатели липидного и пуринового обмена
Интересно, что действие канаглифлозина не ограничивается положительным влиянием на метаболизм глюкозы. Глю-козурия, индуцированная приемом препарата, ведет к потере от 77 до 119 г глюкозы в сутки (что составляет от 308 до 476 ккал). Потеря энергетического субстрата закономерно
5
0
0
Почечный клубочек
Энтероцит
3Na+
4, почечного порога экскреции глюкозы с мочой
Рис. 3. Механизмы сахароснижающего действия канаглифлозина
ведет к снижению массы тела на 1,9-3,3 кг в зависимости от дозы препарата [14].
Особенно показательно снижение массы тела на фоне приема ингибиторов БС1Г2 в сравнении с влиянием на массу тела производных сульфонилмочевины. Так, в исследовании CANTATA-SU масса тела на фоне терапии канаглифлозином в дозе 100 мг в среднем уменьшалась на 3,7 кг (-4,4%), в дозе 300 мг - на 4,0 кг (-4,7%), лечение глимепиридом, напротив, приводило к набору массы тела в среднем на 0,7 кг [8].
Также заслуживает внимания тот факт, что снижение массы тела на фоне приема канаглифлозина обусловлена именно потерей жировой массы, а не повышенным диурезом, что было подтверждено в исследованиях с использованием двойной энергетической рентгеновской абсорбциометрии [8, 15].
Канаглифлозин, как и другие ингибиторы БС1Г2, обладает мягким диуретическим действием [16], что приводит к умеренному снижению артериального давления (АД) у пациентов с СД2 [8]. В клинических исследованиях на фоне приема канаглифлозина отмечалось снижение систолического артериального давления (САД) в среднем на 7 мм рт.ст., диастоличе-ского артериального давления (ДАД) - на 3 мм рт.ст. [8].
Кроме того, канаглифлозин улучшает ряд показателей ли-пидного и пуринового обмена. Так, согласно объединенным результатам 4 плацебо-контролируемых исследований, прием препарата в течение 26 нед приводит к снижению уровня мочевой кислоты в среднем на ~13% по сравнению с плацебо [17].
Также прием канаглифлозина приводил к достоверному увеличению уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (2,3-10,7%) и небольшому снижению уровня триглицеридов (0,6-12,8%) по сравнению с плацебо [18].
Однако в исследованиях также было показано небольшое увеличение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на фоне приема канаглифлозина (порядка 2-12%) [15, 18]. Данное наблюдение указывает на необходимость периодического контроля показателей липид-ного спектра на фоне приема препарата и коррекции дозы гиполипидемических средств при наличии показаний.
Применение канаглифлозина у лиц с нарушениями функции почек
Серьезные нарушения функции почек могут влиять на фармакодинамику канаглифлозина. Несмотря на то что при легкой степени хронической болезни почек не требуется коррекции дозы препарата, у пациентов с выраженным снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) использование ингибиторов БС1Г2 не рекомендовано или требует изменения режима дозирования (см. таблицу).
Следует отметить, что частота побочных явлений канаглифлозина, связанных с нарушениями функции почек, была крайне низка и составила 0,6-1,7% среди пациентов, принимавших канаглифлозин, по сравнению с 0,6% в группе плацебо [20].
Побочные эффекты и нежелательные явления на фоне приема канаглифлозина
Наиболее распространенными побочными эффектами канаглифлозина (как, впрочем, и других иБС1Г2) являются инфекции мочевыводящих путей (ИМП) и генитальные ин-
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Режим дозирования канаглифлозина в зависимости от скорости клубочковой фильтрации [20]
I СКФ, мл/мин/1,73 м2 1 Режим дозирования 1
>60 Коррекция дозы не требуется
От 30 до 59 Инициация обязательна с дозы 100 мг/сут
<30 Применение не рекомендуется в связи с отсутствием эффекта
фекции, вызванные грибами рода Candida [21]. Эти явления встречаются примерно у 10% женщин, реже у мужчин [22].
Кроме того, на фоне терапии канаглифлозином незначительно увеличивается частота нежелательных явлений, связанных с уменьшением объема циркулирующей крови (например, постуральное ортостатическое головокружение и ортостатическая гипотензия) [15, 19]. Риск развития ги-погликемий на терапии канаглифлозином очень низок и сравним с таковым у плацебо. Также на фоне лечения данным препаратом были крайне редки серьезные случаи диабетического кетоацидоза (0,07-0,11%), причем большинство пациентов, у которых развился кетоацидоз, имели другие факторы риска, в том числе гликемию >16,7 ммоль/л, LADA-диабет и пр. [23].
Практические аспекты применения канаглифлозина
Так как канаглифлозин работает независимо от массы функционирующих ß-клеток, этот препарат может быть использован на любой стадии СД2, у пациентов любого возраста, независимо от длительности заболевания и в сочетании с другими сахароснижающими препаратами, в том числе с инсулином.
Фармакодинамический и фармакокинетический профиль канаглифлозина делает возможным прием препарата 1 раз в сутки. Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 100 мг 1 раз в сутки (в последующем при необходимости она может быть увеличена до 300 мг 1 раз в сутки у пациентов с хорошей переносимостью препарата) или 300 мг 1 раз в сутки при СКФ >60 мл/мин/1,73 м2.
Ингибиторы SGLT2 рекомендованы в первую очередь лицам с СД2 без серьезных нарушений функции почек для улучшения гликемического контроля, если не получается его достичь с помощью диеты и физических упражнений или других ПССП. Наибольшую выгоду от назначения канаглифлозина обретут пациенты, которым необходимо снизить уровень HbA1c на 0,5-1,17% и более. От терапии канаглифлозином следует ожидать не только снижения уровней гликемии натощак и после еды, но и клинически значимого уменьшения вариабельности гликемии, которая сама по себе
является мощным фактором риска развития диабетических осложнений.
Кроме того, канаглифлозин может быть использован в качестве средства второй линии в лечении пациентов с СД2 и избыточной массой тела. Добавление канаглифлозина к терапии производными сульфонилмочевины или инсулинотерапии может нивелировать пагубное свойство данных препаратов увеличивать массу тела.
Дополнительным преимуществом приема канаглиф-лозина является умеренное уменьшение АД, связанное с мягким мочегонным эффектом препарата, что способствует достижению целевых значений АД у пациентов с СД2 без ан-тигипертензивных препаратов или со снижением их дозы.
Прием канаглифлозина также приводит к небольшому повышению уровня холестерина ЛПНП, однако не ясно, имеет ли это какое-либо клиническое значение. В любом случае следует отслеживать показатели липидного спектра и при необходимости корректировать дозы гиполипидеми-ческих препаратов на фоне приема ингибитора SGLT2.
Так как на фоне приема канаглифлозина повышается риск развития инфекций мочевыводящих путей, следует избегать его назначения пациентам с рецидивирующим характером данных патологий в анамнезе.
Заключение
Пандемия сахарного диабета, охватившая планету в начале XXI в., побудила мировое научное сообщество к поиску путей решения проблемы. Разрабатываются рекомендации и консенсусы по управлению заболеванием, создаются новые сахароснижающие препараты. Совсем недавно арсенал отечественных клиницистов пополнился еще одним ингибитором НГЛТ2 - для применения в нашей стране был зарегистрирован канаглифлозин. Данный препарат обладает не только общими для всех иSGLT2 преимуществами (в первую очередь механизмом действия, не зависящим от массы функционирующих ß-клеток, выраженным антигиперглике-мическим эффектом и способностью снижать массу тела), но и уменьшает вариабельность гликемии за счет дополнительного снижения показателей глюкозы крови в постпран-диальный период.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Аметов Александр Сергеевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии и диабето-логии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва E-mail: endocrine @mtu-net.ru
Прудникова Марина Александровна - врач-эндокринолог, аспирант кафедры эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва E-mail: diabetes-mellitus@yandex.ru
AMTEPATYPA/REFERENCES
1. Stark Casagrande S., Fradkin J.E., Saydah S.H., Rust K.F., Cowie C.C. The prevalence of meeting A1C, blood pressure, and LDL goals among people with diabetes, 1988-2010. Diabetes Care. 2013; 36 (8): 2271-9.
2. Mather A., Pollock C. Glucose handling by the kidney. Kidney Int. 2011; 79 (Suppl. 120): S1-6.
3. Drozdowski L.A., Thomson A.B. Intestinal sugar transport. World J Gastroenterol. 2006; 12: 1657-70.
4. DeFronzo R.A., Hompesch M., Kasichayanula S. et al. Characterization of renal glucose reabsorption in response to dapagliflozin in healthy subjects and subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2013; Vol. 36 (10): 3169-76.
5. Rahmoune H., Thompson P.W., Ward J.M., Smith C.D. et al. Glucose transporters in human renal proximal tubular cells isolated from the urine of patients with non-insulin-dependent diabetes. Diabetes. 2005; Vol. 54 (12): 3427-34.
6. Gerich J.E. Role of the kidney in normal glucose homeostasis and in the hyperglycaemia of diabetes mellitus: therapeutic implications. Diabet Med. 2010; Vol. 27 (2): 136-42.
7. Bolinder J., Ljunggren O., Kullberg J. et al. Effects of dapagliflozin on body weight, total fat mass, and regional adipose tissue distribution in patients with type 2 diabetes mellitus with inadequate glycemic control on metformin. J Clin Endocrinol Metab. 2012; Vol. 97 (3): 1020-31.
8. Cefalu W.T., Leiter L.A., Yoon K.H. et al. Efficacy and safety of canagliflozin versus glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin (CANTATA-SU): 52 week results from a randomised, double-blind, phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2013; Vol. 382 (9896): 941-50.
9. Polidori D., Sha S., Mudaliar S., Ciaraldi T.P. et al. Canagliflozin lowers postprandial glucose and insulin by delaying intestinal glucose absorption in addition to increasing urinary glucose excretion: Results of a randomized, placebo-controlled study. Diabetes Care. 2013; Vol. 36: 2154-61.
10. Sha S., Devineni D., Ghosh A. et al. Canagliflozin, a novel inhibitor of sodium glucose co-transporter 2, dose dependently reduces calculated renal threshold for glucose excretion and increases urinary glucose excretion in healthy subjects. Diabetes Obes Metab. 2011; Vol. 13: 669-672.
11. Devineni D., Morrow L., Hompesch M. et al. Canagliflozin improves glycaemic control over 28 days in subjects with type 2 diabetes not optimally controlled on insulin. Diabetes Obes Metab. 2012; Vol. 14: 539-45.
12. Haas B., Eckstein N., Pfeifer V., Mayer P., Hass M.D.S. Efficacy, safety and regulatory status of SGLT2 inhibitors: focus on canagliflozin Nutr Diabetes. 2014; 4 (11): e143.
13. Neal B., Perkovic V., Zeeuw D., Mahaffey K.W. et al. Efficacy and safety of canagliflozin, an inhibitor of sodium-glucose cotransporter 2, when used in conjunction with insulin therapy in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2015; Vol. 38 (3): 403-11.
14. Lavalle-Gonzalez F.J., Januszewicz A., Davidson J. et al. Efficacy and safety of canagliflozin compared with placebo and sitagliptin in patients with type 2 diabetes on background metformin monotherapy: a randomised trial. Diabetologia. 2013; Vol. 56 (12): 2582-92.
15. Bode B., Stenlof K., Sullivan D., Fung A., Usiskin K. Efficacy and safety of canagliflozin treatment in older subjects with type 2 diabetes mellitus: a randomized trial. Hosp Pract. 2013; 41 (2): 72-84.
16. Lambers Heerspink H.J., de Zeeuw D., Wie L., Leslie B., List J. Dapagliflozin a glucose-regulating drug with diuretic properties in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2013; Vol. 15 (9): 853-62.
17. Davies M.J., Trujillo A., Vijapurkar U., Damaraju C.V., Meininger G. Effect of canagliflozin on serum uric acid in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab. 2015; Vol. 17 (4): 426-9.
18. Stenlof K., Cefalu W.T., Kim K.A. et al. Efficacy and safety of canagliflozin monotherapy in subjects with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with diet and exercise. Diabetes Obes Metab. 2013; Vol. 15 (4): 372-82.
19. Australian Government, Department of Health Therapeutic Goods Administration. INVOKANA (canagliflozin) Product Information [Internet] 2013 [cited 2014 September 2].
20. US Food and Drug Administration. FDA Briefing document. Invokana (canagliflozin) tablets. Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee Meeting [Internet]. 2013 [cited 2014 September 2].
21. Nyirjesy P., Zhao Y., Ways K., Usiskin K. Evaluation of vulvovaginal symptoms and Candida colonization in women with type 2 diabetes mellitus treated with canagliflozin, a sodium glucose co-transporter 2 inhibitor. Curr Med Res Opin. 2012; Vol. 28: 1173-8.
22. Nisly S.A., Kolanczyk D.M., Walton A.M. Canagliflozin, a new sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor, in the treatment of diabetes. Am J Health Syst Pharm. 2013; Vol. 70: 311-9.
23. Erondu N., Desai M., Ways K., Meininger G. Diabetic ketoacidosis and related events in the canagliflozin type 2 diabetes clinical program. Diabetes Care. 2015: pii: dc151251.
