CC BY
51
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Глибенкламид: старый друг лучше новых двух
А. С. Аметов, И. О. Курочкина, A.A. Зубкова
ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва
В статье описаны основные подходы к терапии сахарного диабета типа 2 (СД2) и механизмы действия лекарственных веществ. Приведены данные послед-
них клинических исследований и даны подробные сведения о назначении, действии и преимуществах применения глибенкламида при управлении СД2.
Ключевые слова:
сахарный диабет типа 2,
глибенкламид, терапия
Glibenclamide: old friend is better than new ones
A.S. Ametov, I.O. Kurochkina, A.A. Zubkova
Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow
In this article such pathology as diabetes mellitus type 2 is described. Main types of therapy and mechanisms of drugs action are described. Last clinical trials data are
represented. Also detailed information about glibenclamide prescription, action and advantages for therapy in patients with diabetes mellitus type 2 is given.
Key words:
diabetes mellitus type 2, glibenclamide, therapy
#
Сахарный диабет типа 2 (СД2) - одно из наиболее серьезных и масштабных заболеваний. Оно поражает население всех стран мира как экономически развитых, так и развивающихся. СД2 - это хроническое, неизлечимое заболевание с развитием специфических сосудистых осложнений (макро- и микроангиопатий), бурным прогрессирова-нием атеросклероза, повышающего смертность от сердечнососудистых патологий. В структуре всех причин смерти больных СД2 доля летальности, связанная с атеросклероти-ческим поражением коронарных, церебральных и периферических сосудов, занимает лидирующее положение. Что касается современных представлений, причиной подобных исходов служит гипергликемия, нередко в сочетании с повышением уровня общего холестерина и артериальной гипертонией [1]. Адекватный гликемический контроль уменьшает риск присоединения диабетических осложнений, что на сегодняшний день подтверждает огромное количество исследований. Существует прямая связь между риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и гиперглике-мическими состояниями. В проспективном исследовании ЕР1С-МогЫк было доказано: повышение гликированного гемоглобина на 1% увеличивает риск сердечно-сосудистых
осложнений в 1,31 раза [2]. Одновременно снижение гликированного гемоглобина на 1% позволяет снизить риск инфаркта миокарда на 14%, инсульта - на 12%, как показало исследование UKPDS.
Все это легло в основу Международного консенсуса по лечению СД2, утверждающего, что конечная цель лечения -это достижение уровня гликированного гемоглобина <6,5%. Многочисленными крупными рандомизированными исследованиями ранее была доказана эффективность жесткого глике-мического контроля, что требовало применения агрессивной тактики лечения СД2 с использованием различных сахаро-снижающих препаратов. Однако подобный подход к лечению связан с риском развития гипогликемических состояний и ожирения, что способствовало еще более быстрому развитию сердечно-сосудистых заболеваний и повышению летальности. Согласно исследованию ACCORD, эпизоды гипогликемии присутствовали в 3 раза чаще в группе жесткой терапии, а не в группе стандартного лечения, что сопровождалось увеличением смертности на 22%.
Именно поэтому в 2011 г. Российской ассоциацией эндокринологов с целью гликемического контроля было предложено индивидуализировать, учитывая возраст пациента,
риск развития гипогликемических событий, ожидаемую продолжительность жизни и наличие/отсутствие сердечнососудистых осложнений (табл. 1). В настоящее время приоритетным является поэтапное включение в терапию сахароснижающих препаратов после проведения немедикаментозного лечения: модификации образа жизни, снижения массы тела и расширения физической активности. Доказано, что изменение образа жизни позволяет достичь целевого уровня гликированного гемоглобина у трети пациентов с впервые выявленным СД2 [3].
При неэффективности компенсации пациента с помощью немедикаментозных методов в терапию вводят сахаросни-жающие препараты. В качестве препарата первой линии выступает метформин благодаря своей хорошей переносимости, низкой частоте побочных эффектов, борьбе с гипергликемией, отсутствию влияния на увеличение массы тела и развитие гипогликемий, высокой комплайентности и относительно низкой стоимости. В случае непереносимости метформина или противопоказаний к нему препаратами второй генерации являются производные сульфонилмо-чевины (ПСМ). Если на фоне монотерапии метформином не удается достичь целевых значений гликированного гемоглобина, пациентам с СД2 следует назначить ПСМ. В качестве препаратов третьей и четвертой линии применяют различные схемы инсулинотерапии (табл. 2).
Таблица 1. Цели гликемического контроля при отсутствии тяжелых осложнений/низком риске гипогликемии
Возраст ЧЬД1о, % Уровень глюкозы в плазме
Уровень глюкозы в плазме крови натощак, ммоль/л крови через 2 ч после еды, ммоль/л
Молодой <6,5 <6,5 <6,5
Средний <7,0 <7,0 <9,0
Пожилой <7,5 <7,5 <10,0 (ОПЖ<5 лет)_
Возраст НЬД1о, % Уровень глюкозы в плазме
Уровень глюкозы в плазме крови натощак, ммоль/л крови через 2 ч после еды, ммоль/л
Молодой <7,0 <7,0 <9,0
Средний <7,5 <7,5 <10,0
Пожилой <8,0 <8,0 <11,0 (ОПЖ<5 лет)_
Примечание. ОПЖ - ожидаемая продолжительность жизни
ПСМ в терапии СД2 применяют уже более 50 лет, это наиболее изученный и исследованный класс пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП). Их популярность оправдана в силу удобства применения (не чаще 1-2 раз в день), доказанной эффективности, малой частоты клинически значимых побочных эффектов и низкой стоимости. Среди широкого многообразия ПСМ наиболее часто используют глибенкламид, известный у нас в стране под торговым наименованием Манинил® (компании «Берлин-Хеми/ А. Менарини», Германия).
Глибенкламид играет важную роль в оптимизации терапии СД2. В 2010 г. этому препарату была вручена премия «Выбор практикующих врачей» им. Г.Г. Крейт-цфельдта. Помимо этого, глибенкламид стал одним
Таблица 2. Алгоритм лечения сахарного диабета типа 2 (IDF, 2011, Dubai)
Модификация образа жизни
1-я линия
Метформин, мульфанилмочевина или ингибиторы глюкозидазы
2-я линия
Сульфанилмочевина Метформин (если его или Ингибиторы глюкозидазы не было в 1-й линии) или ингибиторы DDP4 или ингибитор ТЗД
3-я линия
Базовый инсулин, ингибитор глюкозидазы
или готовая смесь, или ингибитор DPP4, или ГПП1,
или тиазолидиндион
4-я линия
Интенсифицированная, базальный инсулин инсулинотерапия или готовая смесь
из немногих, получивших самую высокую оценку в подно-минации «Лучший препарат, предназначенный для лечения сахарного диабета» в рамках международной премии в области фармацевтики «Medicus Pharmaque Awards-2012».
Препарат, достойный присуждения подобных премий, должен удовлетворять следующим требованиям: обладать значительным терапевтическим и профилактическим потенциалом при СД2 и его осложнениях, подтвержденным большим числом исследований; быть представленным в современной лекарственной форме; обладать высоким профилем безопасности и хорошей переносимостью; быть пригодным для использования в комбинированной терапии и для назначения пациентам пожилого возраста и иметь достойную фармакоэкономику. Таким образом, вследствие всего вышесказанного глибекламид остается «золотым стандартом» с 1969 г. и в первую очередь по силе гипогликеми-зируещего эффекта. Вполне логично, что в настоящее время по этому свойству с ним сравнивают все известные ПССП.
Основной механизм сахароснижающего действия ПСМ хорошо изучен. Стимуляция секреции инсулина происходит за счет связывания со специфическими рецепторами плазматической мембраны р-клеток поджелудочной железы, интегрированными в структуру аденозинтрифосфат (АТФ) -зависимых К+-каналов. Как известно, роль АТФ-зависимых К+-каналов в процессе регуляции инсулиновой секреции считается ключевой. Итак, глибенкламид блокирует К+-АТФ-каналы, расположенные на плазматической мембране Р-клеток поджелудочной железы. Прекращение поступления в клетку калия приводит к деполяризации мембраны и притоку ионов Са2+ через потенциалзависимые кальциевые каналы. Повышение внутриклеточного содержания кальция посредством активации кальций/кальмодулинза-висимой протеинкиназы II стимулирует экзоцитоз секреторных гранул с инсулином, в результате чего гормон поступает в межклеточную жидкость и кровь.
Следует подчеркнуть, что глибенкламид обеспечивает снижение HbA1c на 1,2-1,9% в зависимости от его исходного уровня. Подобный эффект обусловлен сродством к рецептору сульфонилмочевины-1 (SUR1) на аденозинтрифосфат (АТФ)-зависимых К+-каналах р-клетки поджелудочной железы благодаря соединению с бензамидным и сульфонил-мочевинным местами связывания на SUR1, с одной стороны,
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
и способностью комплексироваться с SUR2A и SUR2B, входящими в структуру К+-АТФ-каналов периферических тканей, -с другой. Таким образом, благодаря своей химической структуре, содержащей не только сульфонилмочевинную группу, но и бензамидное кольцо в боковой цепи, глибенкламид способен работать не только в отношении р-клетки поджелудочной железы, стимулируя секрецию инсулина активнее других ПСМ, но и на уровне периферических тканей, уменьшая инсулинорезистентность. Помимо этого, сегодня проведено несколько исследований, свидетельствующих о том, что в жировых и мышечных тканях глибенкалимид стимулирует утилизацию глюкозы, усиливает липогенез и синтез гликогена, повышая чувствительность к инсулину. И в доказательство эффективности глибенкламида при поддержании гликемического контроля было проведено множество исследований, причем наиболее важным из них было масштабное рандомизированное исследование UKPDS. В нем приняли участие 4279 пациентов с впервые выявленным СД2. Результаты показали, что через 3 года целевой уровень гликемии <7,8 ммоль/л и гликированного гемоглобина <7,0% был достигнут почти у половины пациентов, принимавших глибенкламид или инсулин [4]. В то же время исследование ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial -Исследование исходов прогрессирующего диабета), включавшее 4127 пациентов, которые получали росиглитазон, метформин и глибенкламид в течение 4 лет, также продемонстрировало наибольшую сахароснижающую активность глибенкламида в течение первого года лечения [5]. Кроме того, был проведен метаанализ 20 исследований A. Gangji и соавт., в котором сравнивали действие глибенкламида с другими препаратами, усиливающими секрецию инсулина. Глибенкламид был признан самым высокоэффективным среди других ПСМ [6].
Однако в 1970-е гг. были предоставлены данные Университетской группы по изучению диабета (UGDP), согласно которым при применении ПСМ I поколения (толбутамида) увеличивалась частота сердечно-сосудистой смертности. И поэтому начали активно изучать уровень безопасности глибенкламида. Результаты были достаточно противоречивы. Некоторые авторы опровергали риск сосудистых событий, другие указывали на кардиотоксическое действие глибенкламида. Различия, скорее всего, были обусловлены применением разных методов исследования. В исследованиях, подтвердивших отрицательное влияние препарата, его вводили в высоких дозах внутрикоронарно или внутривенно, что, безусловно, нельзя сравнивать с его пероральным приемом при СД2. Внесли завершенность в этот вопрос лишь результаты исследования UKPDS. Оно показало отсутствие существенной разницы в отношении сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности примерно через 10 лет от начала лечения у больных, получавших инсулин, глибенкламид или хлорпропамид. Дискуссии по поводу кардио-токсичности ПСМ снова возобновились с открытием гетерогенности рецепторов к ПСМ (SUR) и присутствия SUR2A и SUR2B в кардиомиоцитах и гладкомышечных клетках сосудистой стенки, а также из-за неоднородности взаимодействия различных ПСМ с этими рецепторами в сердце и их влияния на сосудистое русло. В теории кардиотокси-
ческий эффект глибенкламида можно объяснить особенностями его химической структуры, содержащей бензамидную группировку, которая способна связываться не только с SUR1 К+-АТФ-канала р-клетки, но и с SUR2A К+-АТФ-канала на кардиомиоците. Иными словами, логично предположить возможность негативного влияния закрытия К+-АТФ-каналов, вызываемого глибенкламидом, и повышения концентрации внутриклеточного кальция на состояние миокарда, особенно при ишемии.
На практике, как выяснилось, данные теоритические суждения были опровергнуты огромным количеством исследований. К примеру, ретроспективное исследование уровня летальности после инфаркта миокарда у 386 пациентов с СД2, причем 120 человек из них получали ПСМ II поколения, 180 пациентов - инсулин, а 86 - немедикаментозное лечение. Во внимание принимали также пол, возраст, длительность течения СД, сердечную недостаточность и реваскуляризацию миокарда, а также почечную недостаточность. По результатам исследования был сделан вывод, что летальность от инфаркта миокарда была достоверно ниже в группе пациентов, принимавших ПСМ, а не в группе, получавших инсулин [относительный риск 0,41; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,21-0,80; р=0,009] [8]. Проспективное исследование LAMBDA (The Lаngendreer Myocardial infarction and Blood glucose in Diabetic patients Assessment - Лангендрерское исследование острого инфаркта миокарда и уровня глюкозы крови у пациентов с сахарным диабетом) показало, что прием глибекламида, как и других ПСМ, не оказывает негативное влияние на выживаемость больных СД2 после перенесенного инфаркта миокарда [7]. Крайне значимы результаты ретроспективного метаанализа по изучению влияния монотерапии ПСМ на смертность 11 141 пациента с СД2 с ишеми-ческой болезнью сердца (ИБС) или без нее. 4279 больных получали глибенкламид, 4325 - глипизид, 2537 - глиме-пирид. В итоге не выявлено значимых различий между ними. В 2008 г. проводился большой систематический анализ отдаленных сердечно-сосудистых событий при применении ПССП, взаимосвязи между ними не выявлено [9].
Делая выводы, можно смело сказать, глибенкламид и другие ПСМ не способствуют росту сердечно-сосудистого риска. При ишемии миокарда глибенкламид скорее обладает кардиопротективным действием, что подтверждает его негрубое действие на АТФ-зависимые К+-каналы миокар-диоцитов и способность ликвидировать чрезмерную потерю ионов К+ клетками в условиях ишемии. Подобный эффект препарата, присутствующий лишь у глибенкламида, крайне важен для пациентов с СД2 в остром периоде инфаркта миокарда, когда высок риск развития желудочковых аритмий, что было доказано в клинических исследованиях [10]. Например, в Австралии при ретроспективном анализе 56 715 историй болезни частота развития фибрилляции желудочков, приведших к смерти у пациентов с СД2 и получавших глибенкламид, была такой же, как и у пациентов без СД, однако меньше, чем у пациентов, принимавших гликлазид.
Тем не менее необходимо помнить о риске развития гипо-гликемических состояний при применении глибенкламида, как уже отмечалось выше препарат обладает сильным сродством к АТФ-зависимым К+-каналам р-клеток поджелудочной
железы, что подтверждает его мощный сахароснижающии эффект. Как правило, риск возникновения гипогликемии связан с нарушением правил при СД2. Это неправильное питание (пропуски приемов пищи), чрезмерная физическая нагрузка, быстрое титрование доз препарата. Отрицательный эффект глибенкламида можно объяснить применением его немикронизированных форм, максимальная концентрация в плазме и максимальная секреция инсулина достигаются лишь через 1,5-4 ч после приема таблетки, т.е. в постабсорбционном периоде, для которого характерно постепенное снижение уровня гликемии. Немикронизированный глибен-кламид медленно всасывается и обладает низкой биодоступностью. Все это объясняет повышенный риск гипогликемии в отдаленном периоде. Однако использующаяся в современной терапии СД2 микронизированная форма глибенкламида (Манинил® 3,5 и Манинил® 1,75) обладает более мягким действием. Данной форме присуща практически 100% биодоступность, действие начинается быстро - полное высвобождение действующего вещества наступает через 5 мин, максимальная концентрация препарата в плазме достигается уже через 1-2 ч, что в большей степени соответствует постпрандиальному повышению глюкозы крови, уменьшая риск развития отсроченных гипогликемических состояний
[11]. Действия препарата сохраняется до 24 ч, что увеличивает приверженность пациентов к лечению, позволяя принимать лекарство 1-2 раза в день.
В клинике частота гипогликемий на фоне лечения глибен-кламидом остается низкой. В проспективном исследовании на большой выборке больных СД2 частота тяжелых гипогликемий составила 5,6 на 1000 пациенто-лет применения
[12]. Все случаи гипогликемических состояний имели место у пожилых пациентов, хорошо компенсированных пациентов и у пациентов с тяжелой сопутствующей патологией. В упоминавшемся систематическом обзоре в 8 отобранных проспективных исследованиях статистически значимых различий в частоте гипогликемии на фоне приема глибенкламида и других серкетагогов не отмечено, притом что в 5 из 8 исследований применялась немикронизированная форма глибенкламида. Таким образом, не получено доказательств повышения риска развития гипогликемических событий на фоне терапии данным ПСМ, а применение микро-низированных форм позволяет еще более снизить риск гипогликемий.
Недавно появились сведения о вероятном нейропротек-тивном действии глибенкламида при ишемическом инсульте. Подобный эффект обусловлен способностью глибенкла-
мида блокировать СаМС-АТФ-каналы, регулирующиеся БШ^-рецепторами [13-15]. При открытии этого канала в зоне ишемии увеличивается поступление ионов натрия, а следовательно, и воды в клетки, что способствует отеку. В исследованиях на крысах было показано, что введение глибенкламида после ишемического инсульта в 3 раза снижало смертность [16]. Также этот факт подтверждает ретроспективный анализ 198 пациентов, 33 из которых принимали ПСМ до и после острого периода инсульта. Оказалось, что представленные пациенты имели лучший неврологический прогноз при выписке из стационара [17].
Еще один положительный момент: глибенкламид - это легко комбинируемый препарат. Врачи-эндокринологи часто сталкиваются с проблемой достижения целевого уровня гликемии в течение 2-3 мес лечения. Зачастую необходим дифференцированный подход к назначению и коррекции сахароснижающей терапии в зависимости от исходного уровня НЬА1с. При НЬА1с 6,5-7,5% в дебюте СД2 показана начальная монотерапия с последующей интенсификацией лечения путем комбинации
2 ПССП (смю рисунок). При НЬА1с 7,6-9,0% показано назначение двойной комбинации уже в дебюте СД2 с последующим присоединением инсулинотерапии либо заменой комбинацией
3 пероральными препаратами. При НЬА1с >9,0% при отсутствии клинической симптоматики назначают комбинацию 2 или 3 ПССП, основными являются ПСМ, из них глибенкламид выступает на первую позицию. В ряде исследований доказана его эффективность в комбинации с фоновой инсулинотерапией, метформином и тиазолидиндионами. С появлением новой группы препаратов инкретинового ряда - миметиков и аналогов глюкагонподобного пептида (ГПП1) и ингибиторов дипептилпептидазы 4-го класса (ДПП4) возросло количество публикаций, свидетельствующих об эффективности и безопасности их комбинаций с глибенкла-мидом. Из всего вышесказанного следует, что глибенкламид можно комбинировать с любыми известными в настоящее время сахароснижающими средствами (за исключением секретагогов и прандиального инсулина). Стоит подчеркнуть, что он прочно сохраняет свои позиции в различных алгоритмах лечения, целью которых является достижение целевого уровня гликемии без риска развития гипогликемических состояний, учитывая возраст пациента и наличие у него сопутствующих сердечнососудистых заболеваний.
СД представляет глобальную проблему, поэтому при его терапии актуально назначение эффективной, безопасной и фармакоэкономической сахароснижающей терапии. Глибенкламид по достоинству занимает место в перечне основных лекарственных средств ВОЗ и РФ.
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
1-й этап Старт терапии Монотерапия
Снижение HbA1c >0,5%: индивидуальная цель достигнута (<6 мес) Снижение HbAto <0,5%: индивидуальная цель не достигнута
2- й этап Ж, Интенсификация терапии J
Продолжить исходную терапию / Комбинация 2 препаратов (кроме нерациональных сочетаний)
t Индивидуальная цель достигнута (<6 мес) Индивидуальная цель достигнута ч Индивидуальная цель не достигнута
3-й этап Интенсификация терапии ^L,
Продолжить исходную терапию Комбинация 2 препаратов (продолжить), кроме нерациональных комбинаций Комбинация 3 препаратов (продолжить), кроме нерациональных комбинаций Или инсулин ± другие препараты
Л
X]
# ■ Выбор индивидуальной цели лечения. ■ Контроль не реже 1 раза в 3 мес. ■ Принятие решения об интенсификации терапии не позже чем через 6 мес.
Алгоритм сахароснижающей терапии при исходном уровне НЬА1с 6,5-7,5%
СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ
Аметов Александр Сергеевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии и диабето-логии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, член Президиума Правления Российской ассоциации эндокринологов E-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. O'Brien R.C., Luo M. The effects of gliclazide and other sulfonylureas on low-density lipoprotein oxidation in vitro // Metabolism. - 1997. - Vol. 46, N 12. - Suppl. 1. - P. 22-25.
2. Khaw K.T., Wareham N., Bingham S. et al. Association of hemoglobin A1c with cardiovascular disease and mortality in adults: the European Prospective Investigation into ancer in Norfolk // Ann. Intern. Med. - 2004. - Vol. 141, N 6. - P. 413-420.
3. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (U^DS 33). иК Prospective Diabetes Study (UWDS) Group // Lancet. - 1998. -Vol. 352, N 9131. - P. 837-853.
4. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of
complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // Lancet. - 1998. -Vol. 352, N 9131. - P. 837-853.
5. Kahn S.E., Zinman B., Lachin J.M. et al. Rosiglitazone-associated fractures in type 2 diabetes: an Analysis from A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT) // Diabetes Care. - 2008. - Vol. 31, N 5. - P. 845-851
6. Gangji A.S., Cukierman T., Gerstein H.C. et al. A systematic review and meta-analysis of hypoglycemia and cardiovascular events: a comparison of glyburide with other secretagogues and with insulin // Diabetes Care. - 2007. - Vol. 30, N 2. -P. 389-394.
7. Meier J.J., Deifuss S., Klamann A. et al. Influence of an antidiabetic treatment with sulfonylurea drugs on long-term
survival after acute myocardial infarction in patients with type 2 diabetes. The LAngendreer Myocardial infarction and Blood glucose in Diabetic patients Assessment (LAMBDA) // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. - 2003. - Vol. 111, N 6. -P. 344-350.
8. Arruda-OLson A.M., Patch R.K. 3rd, Leibson C.L. et al. Effect of second-generation sulfonylureas on survival in patients with diabetes mellitus after myocardial infarction // Mayo Clin. Proc. - 2009. - Vol. 84, N 1. - P. 28-33.
9. Selvin E., Bolen S., Yeh H.C. et al. Cardiovascular outcomes in trials of oral diabetes medications: a systematic review // Arch. Intern. Med. - 2008. - Vol. 168, N 19. - P. 2070-2080.
10. Koltai M.Z., Aranyi Z., Ballagi-Podány G. et al. The role of hypoglycemic sulphonylureas in arrhythmias contributing to the mortality in acute myocardial ischemia // Acta Physiol. Hung. - 1990. - Vol. 75, suppl. - P. 175-176.
11. Rendell M. The Role of Sulphonylureas in the Management of Type 2 Diabetes Mellitus // Drugs. - 2004. - Vol. 64, N 12. - P. 1335-1339.
12. Holstein A., Plaschke A., Egberts E.H. Lower incidence of severe hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes treated with glimepiride versus glibenclamide // Diabetes Metab. Res. Rev. - 2001. - Vol. 17, N 6. - P. 467-473.
Ф
13. Chen M., Dong Y., Simard J.M. Functional coupling between sulfonylurea receptor type 1 and a nonselective cation channel in reactive astrocytes from adult rat brain // J. Neurosci. - 2003. - Vol. 23. - P. 8568-8577.
14. Simard J.M., Chen M., Tarasov K.V. et al. Newly expressed SURl-regulated NC(Ca-ATP) channel mediates cerebral edema after ischemic stroke // Nat. Med. - 2006. - Vol. 12. -P. 433-440. Chen M., Simard J.M. Cell swelling and a nonse-lective cation channel regulated by internal Ca2 and ATP in native reactive astrocytes from adult rat brain // J. Neurosci. -2001. - Vol. 21. - P. 6512-6521.
15. Chen M., Simard J.M. Cell swelling and a nonselective cation channel regulated by internal Ca2 and ATP in native reactive astrocytes from adult rat brain // J. Neurosci. - 2001. -Vol. 21. - P. 6512-6521.
16. Kahn S.E., HaffnerS.M., Heise M.A. et al. Glycemic durability of rosiglita-zone, metformin, or glyburide monotherapy // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 355, N 23. - Р. 2427-2443.
17. Davidson J.A., Scheen A.J., Howlett H.C. Tolerability profile of metformin/glibenclamide combination tablets (Glucovance): a new treatment for the management of type 2 diabetes mellitus // Drug Saf. - 2004. - Vol. 27, N 15. -Р. 1205-1216.
