CC BY
70
ОБЩЕТЕОРЕТИЧЕСКИЕ И ДИСКУССИОННЫЕ РАБОТЫ
DOI: 10.23868/202104013 ГИПОТЕЗА О РОЛИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ В КАНЦЕРОГЕНЕЗЕ
Ю.К. Слепов, М.А. Лаушкин, Р.В. Деев Постов.25122020
,„,„„„ Принята к печати: 20.02.2021
Северо-Западный I осударственныи Университет им. И.И. Мечникова, Опубликована on-line: 28.02.2021 Санкт-Петербург, Россия
THE HIPOTISES OF THE IMMUNE SYSTEM'S ROLE IN CARCINOGENESIS
Y.K. Slepov, M.A. Laushkin, R.V. Deev
I.I. MechnikovNorth-Western State Medical University, Saint-Petersburg, Russia
e-mail: slepovurij95@gmail.com
Представленная дискуссионная гипотеза является попыткой размышления о роли адаптивного иммунного ответа в канцерогенезе. Известен факт того, что большинство сигнальных путей, участвующих в эмбриогенезе и регенерации, также активны и при опухолевом росте. Учитывая их наличие у представителей разных эволюционных групп животных, возникает противоречие, заключающееся в том, что при одинаковых механизмах пролиферации у животных с высоким регенеративным потенциалом предрасположенность к развитию злокачественных новообразований ниже, чем, например, у млекопитающих. Сравнивая эти группы, обнаруживается, что, несмотря на существующее мнение о важности иммунного контроля как фактора, препятствующего канцерогенезу, иммунная система у животных с высокими темпами регенерации менее развита; в частности, это заключается в полном или частичном отсутствии адаптивного звена иммунитета. Описанные различия легли в основу гипотезы о проканцерогенной роли адаптивного иммунного ответа.
Ключевые слова: канцерогенез, эмбриогенез, регенерация, пролиферация, дифференцировка, иммунная система, адаптивный иммунный ответ, биологическая эволюция, сигнальные пути.
Введение
Большая часть литературных источников, цитируемая в настоящем обзоре, несет недостаточно обсуждаемые данные о проканцерогенной роли иммунной системы. Согласно метафорическому определению опухоли, высказанному Гарольдом Двораком (1986), ее можно рассмотреть как рану, которая никогда не заживает, причем, механизмы, препятствующие ее «заживлению» остаются не до конца изученными [1]. Четверть века назад автор подразумевал, что значимым звеном патоморфогенеза опухоли является нарушение важных элементов регенерации, включая воспалительную и иммунные реакции. Изучая эволюционирование иммунной системы от беспозвоночных к млекопитающим, невозможно не заметить следующую закономерность: развитие иммунной системы обратно пропорционально регенеративным способностям организма. Как известно, большинство молекулярных механизмов регенерации у беспозвоночных и позвоночных являются высококонсервативными [2]; сходные механизмы участвуют и в опухолевом росте [3, 4]. Возникает вопрос: почему при общности механизмов регенерации у плоских червей (частая модель для изучения регенерации), хвостатых амфибий и млекопитающих, у первых двух определяется высокая устойчивость к воздействию канцерогенов и низкая частота развития новообразований.
В течение многих лет иммунная система в контексте канцерогенеза рассматривается только с точки зрения реализации противоопухолевой защиты [5-7]. Вместе с тем, в научной литературе накоплено не мало фактов, указывающих на то, что роль иммунной системы, может быть не столь однозначной.
The presented controversial hypothesis is an attempt to reflect on the role of the adaptive immune response in carcinogenesis. It is a well-known fact that the most of the signaling pathways which are participating in embryogenesis and regeneration are also active in tumor growth. Considering their presence in different evolutionary groups, there's such a contradiction that with same mechanisms of proliferation, animals with high regenerative potential are less predisposed to malignancy than mammals.
Comparing these two groups, it's being discovered that despite the importance of immune control as a factor impeding carcinogenesis, the animals' immune system with high regenerative potential is less developed. The above is a reading of the complete or partial absence of the adaptive link of immunity. These described distinctions have formed the basis of the hypothesis of the procarcino-genic role of the adaptive immune response.
Keywords: carcinogenesis, embryogenesis, regeneration, proliferation, differentiation, immune system, adaptive immune response, biological evolution, signaling pathways.
Онтогенетическая общность молекулярных механизмов онтогенетического гистогенеза, регенерации и онкогенеза
К сегодняшнему дню установлено, что внутриклеточные сигнальные пути, задействованные при реализации основных морфогенетических процессах во многом сходные (или общие) (табл. 1). Показано, что для прохождения всех этапов эмбриогенеза задействуются сигнальные пути, неактивные в неповреждённых тканях взрослого организма. Одним из многих примеров этого является транскрипционный фактор SOX2, который активирует пути пролиферации PI3K/AKT/mTOR и Wnt/ß-catenin, а также ингибирует ответственные за дифференцировку фактор Foxll и фосфатазу Dusp4 [8, 9]. Несмотря на то, что ген Sox2 во взрослом организме находится в молчащем состоянии, при значимом объёме повреждения ткани его экспрессия повышается в период пролиферации регенерирующих структур.
Ещё в 1939 году В.Г. Гаршин отмечал наличие этапа дедифференцировки, предшествующего «sensible Periode» и необходимого для регенерации; именно его исследователь считал наиболее чувствительным к биологическим сдвигам, ведущим к трансформации нормального эпителия в злокачественный [10].
Согласно некоторым современным представлениям при повреждении определенных структур, таких, как железистый эпителий ацинусов экзокринной части поджелудочной железы, эпителий почечных канальцев, и др. предполагается наличие стадии дедифференцировки перед активным регенерационным процессом [11, 12]. Для обеспечения пролиферации дедифференцирован-ных клеток активируются сигнальные пути, характерные
Таблица 1. Общность сигнальных путей эмбриогенеза, регенерации и канцерогенеза
Гены Эмбриогенез Регенерация Канцерогенез Ссылки
SOX2 + + + [19-22]
Oct4 + - + [19], [23, 24]
PI3K/AKT/mTOR + + + [25-30]
Wnt/fi-catenin + + + [15], [31-34]
Foxll + + - [35-37]
Dusp4 + + - [8], [38-40]
Jak-Stat + + + [16], [41-43]
Ras/Raf + + + [18], [44-47]
Hedgehog + + + [48, 49]
c-Myc + + + [50-52]
Notch + + + [53, 54]
YAP + + + [55, 56]
SFK + + + [57, 58]
Hippo + + - [59-61]
TP53 + + - [62, 63]
pRB + + - [64-66]
E2F + + + [64], [66, 67]
TNF-a - + + [68-70]
TGF-в + + + [71-73]
MAPK + + + [74-76]
для эмбриогенеза; например, сигнальный путь Р13К/ ДКТ/тТОП [4]. При этом экспрессию гена транскрипционного фактора Бох2, проявляющего свою активность в эмбриогенезе, в постнатальном периоде связывают со злокачественным ростом [8, 9]. Аналогичные закономерности прослеживаются для большинства сигнальных путей, отвечающих за пролиферацию клеток (рис. 1).
В последнее время обнаруживается всё больше фактов, связывающих регенерацию и канцерогенез [3, 4]. При анализе молекулярных механизмов канцерогенеза становится ясно, что первые этапы репаративной регенерации ответственны за «биологическое поведение» злокачественных опухолей: анаплазию и высокие темпы пролиферации. Повышенная активность киназы тТОП отмечена при большинстве неоплазий [13, 14]. Другая мишень транскрипционного фактора БОХ2 — Wnt/p-caten¡n так же повышает свою активность при канцерогенезе [15]. Подобная аналогия прослеживается для большинства других сигнальных путей, обеспечивающих пролиферацию клеток, таких как иДК-БТДТ [16], 1=^8/1=^ [17, 18] и др. (рис. 1).
Высококонсервативные пути
обеспечения пролиферации клеток
Для вступления в митоз, клетке необходимо пройти 3 последовательные фазы: Э1 (синтез мРНК, белков и рост клетки), Б (репликация ДНК, синтез гистонов, образование центросомы, удвоение хромосом), Э2 (подготовка к митозу). Ключевой точкой контроля при этом является 1=-рснп^ до перехода через которую клетке необходима постоянная стимуляция митогенными сигналами. Переход через =-рсП осуществляется за счёт взаимодействия С0К4/6 с СусПпО. Образующийся тример ингибирует путём фосфорилирования белок р1=В, в результате чего освобождается транскрипционный
фактор E2F, который, в свою очередь, повышает активность CyclinE, взаимодействующий с CDK2. Это переводит клетку из фазы G1 в S; после этого клетке уже не требуется митогенных сигналов для дальнейшего движения по циклу, и деление клетки становится необратимым [77].
Мишенью митогенных сигналов в геноме при описанном механизме является CyclinD. Его экспрессия обеспечивается различными сигнальными путями такими как Hedgehog, Wnt, PI3K, Ras/Raf, JAK-STAT, c-Myc, Notch [77]. Указанные сигнальные пути высококонсервативны. Например, у наиболее изученных на данный момент представителей отряда плоских червей, планарий, Hedgehog и Wnt отвечает за установление передней и задней полярности в ходе регенерации [78, 79], PI3K/ AKT/mTOR поддерживает пул стволовых клеток («необ-ластов») [80], а активация Raf-зависимого гена (DjrafA) была отмечена при регенерации кишечной трубки [81]. Было установлено, что сигнальные пути: Wnt, Notch, Hedgehog и JAK-STAT активны в регенерационном гистогенезе у гидры, планарии, данио-рерио и тритона [82]. У данио-рерио была отмечена роль Ras во время регенерации плавников [83]. У представителей класса хвостатых амфибий Hedgehog и Wnt отвечает за восстановление хвоста [84], ингибирование PI3K нарушает формирование регенерационной бластемы [85]. Аналогичные сигнальные пути со схожими функциями обнаруживаются в клетках млекопитающих, в том числе и человека.
Общие сигнальные пути
эмбриогенеза и канцерогенеза
Показана общность сигнальных путей, участвующих в канцерогенезе и эмбриогенезе [3, 86-90]. Так, Oct-4 — транскрипционный фактор, который в результате активации различных путей, ведущих к пролиферации, играет
□ - эмбриогенез
[| - регенерация взрослой особи
|Щ - канцерогенез
Рис. 1. Основные молекулярные пути, задействованные в клетке при пролиферации и дифференцировке, а также канцерогенезе
важную роль до имплантации эмбриона, обеспечивая поддержание плюрипотентности эмбриональных стволовых клеток. Одновременно с этим, наличие экспрессии Oct-4 в постимплантационном онтогенезе является важным маркером онкопроцессов [3, 86].
Продуктом c-Myc является фосфопротеин, который образует гетеродимер с фактором MAX и регулирует транскрипцию специфических генов-мишеней. Он обнаруживается с самых ранних этапов эмбриогенеза; ему отводят функцию регулятора клеточного цикла во всех трёх зародышевых листках и их поздних производных. Однако, кроме этого, его выработка выявляется при различных типах неоплазий [87].
YAP — регулятор транскрипции, косвенно активирующий как пролиферацию, так и дифференцировку; он является мишенью для SFK и Hippo. В эмбриональном периоде его можно обнаружить как до гаструляции, так и позже — уже в клетках мезодермы. Так как имеются данные, указывающие на то, что YAP/TAZ обуславливает лекарственную резистентность, ведутся активные разработки таргетных препаратов, ингибирующих этот сигнальный путь [88].
Один из наиболее важных генов-супрессоров опухолей — ТР53, в ходе эмбриогенеза обеспечивает переход клеток из плюрипотентного состояния в фазу диффе-ренцировки. В злокачественных опухолях показано снижение экспрессии ТР53, либо его мутации, что нередко коррелирует со степенью ее злокачественности [89, 90].
Эволюционное развитие иммунной системы
Принято считать, что иммунный ответ состоит из двух тесно взаимодействующих между собой компонентов: врождённого и адаптивного. Несмотря на то, что врождённые иммунные реакции схожи у многих
беспозвоночных и позвоночных животных, доказательств наличия адаптивного иммунного ответа у беспозвоночных не найдено [91-94]. Врождённый иммунный ответ у представителей этой группы ярко выражен. Так, у планарий обнаружены антимикробные пептиды, синтез которых индуцируется введением бактериального липополисахарида [95], и специфические фагоцитарные мезодермальные клетки, называемые ретикулярными. Их миграция в рану, фагоцитоз бактерий, а также синтез перфоринов позволяют отождествлять их с макрофагами млекопитающих [96-98]. Предполагается, что система комплемента у млекопитающих является связующим звеном между врождёнными и адаптивными иммунными реакциями, сама она, по-видимому, весьма древняя. Так, перфорин, продуцируемый ретикулярными клетками пла-нарий, у млекопитающих является С9 компонентом мем-браноатакующего комплекса. Помимо этого, у планарий как и у других беспозвоночных были идентифицированы гомологи С3 компонента комплемента. Также у них найдены 4 ММР-подобных гена: Этеб-ттр1, Этвб-тт р2, Этвб-тЬ-ттрА и Этвб-тЬ-ттрБ, участвующие в пролиферации, миграции и апоптозе [99].
Для представителей отряда хвостатых амфибий характерны и врождённый, и адаптивный иммунные ответы. Компонентами первого являются макрофаги, гранулоциты и цитокины, которые эти клетки продуцируют. Особого внимания заслуживают компоненты адаптивного иммунного ответа, которые у саламандр представлены Т- и В-клетками [100, 101]. Есть основания предполагать, что Т-клетки саламандр схожи с Т-регуляторными клетками человека, так как выполняют подобные друг другу функциональные задачи [102].
Как известно, для хвостатых амфибий характерна регенерация целых сегментов тела по типу реституции. Во многих исследованиях была показана роль иммунной
системы в этом процессе [100], [103-106]. Так, в реге-нерационной бластеме макрофаги и нейтрофилы выполняют наиболее типичные для них функции: фагоцитоз, характерный для фенотипа М1, воспалительная сигнализация, синтез факторов роста и ремоделирование матрикса макрофагами М2 [104, 105].
Несмотря на то, что окончательно функция Т-клеток у амфибий не установлена, предполагается их влияние на обеспечение процесса регенерации [106]. Повышение их количества в зоне повреждения также отмечено у данио-рерио при репаративной регенерации в сердце, спинном мозге, а также сетчатке глаза [107].
Плазматические клетки амфибий секретируют IgM и характерный для птиц, рептилий и амфибий IgY, структурно близкий к IgG млекопитающих [102]. Также вызывает интерес микроокружение регенерационной бластемы из-за устойчивости регенерирующих тканей хвостатых амфибий к воздействию канцерогенов. Более того, даже при пересадке чужеродных опухолевых клеток в эту область происходит их возвращение к нормальному фенотипу [108].
Считается, что иммунная система человека эво-люционно современнее [109], поэтому её сравнение с другими таксонами животных необходимо проводить с осторожностью.
Наиболее рано развиваются составляющие врождённого иммунного ответа. Так, в пренатальном периоде образуются моноциты, которые, однако, имеют меньшие функциональные возможности и продуцируют более ограниченное количество цитокинов, чем во взрослом организме [110]. Продукция TNF-a и IL-6 моноцитами достигает уровня взрослых примерно в возрасте 3 лет; уровни интерферона-у и IL-12 остаются низкими до подросткового возраста (т. е. до 12-18 лет) [111]. Была показана функциональная недостаточность нейтрофи-лов [112], дендритных клеток [113] и NK-клеток у плода, которая характеризуется неполноценным воспалительным ответом на этом этапе онтогенеза [114, 115]. Основным компонентом врожденного иммунитета у детей являются активные формы кислорода [116]. Полное же формирование врождённого компонента иммунной системы, соответствующего взрослому организму, происходит только в подростковом возрасте [115].
Адаптивная иммунная система представлена Ти В-клетками. У новорождённых имеется высокий уровень Т-клеток, однако из-за недостаточной продукции IL-2, их функциональная активность низка [1 1 7]. В плодном и неонатальном периодах преобладают Т-регуляторные клетки, следствием чего является подавление функции T-цитотоксических лимфоцитов [118]. Популяция В-клеток при рождении на 95% представлена наивными или незрелыми лимфоцитами [115]. Это объясняется низкой антигенной стимуляцией плода. У новорождённых преобладают собственные IgM, а также IgG матери. Последние обеспечивают иммунную защиту младенцев до 6 месяцев [1 1 9]. Способность Т-лимфоцитов продуцировать полный спектр характерных для них цитокинов достигается только к 2 годам жизни, а абсолютное число В-лимфоцитов и соотношение их субпопуляций начинает соответствовать взрослому организму в подростковом возрасте [120].
Вышеприведенные факты, позволяют выдвинуть предположение о том, что высокие темпы пролиферации и дифференцировки клеток должны сопровождаться низкой активностью иммунной системы. И даже после рождения формирование иммунной системы происходит постепенно во избежание нарушения процессов роста и развития ребёнка.
Влияние иммунного ответа на канцерогенез
Данные о различиях иммунитета у животных с высокими регенеративными возможностями (плоские черви, хвостатые амфибии) и млекопитающими, а также — плодом и взрослым человеком в совокупности с данными об общности молекулярных механизмов регенерации и канцерогенеза дают основания задуматься о недооценке роли иммунной системы в развитии злокачественных новообразований.
Имеется немало научных работ, посвящённых врождённому иммунному ответу как фактору, способствующему канцерогенезу. Была показана проканцерогенная роль таких цитокинов как 11_-6 при раке поджелудочной [121, 122] и молочной желез [123]; 1_-13 при раке яичников [124, 125], раках головы и шеи [126]. Некоторые авторы рассматривали ингибиторы ТЫР-а как возможные терапевтические агенты различных видов рака и профилактику метастазирования [127-129]. Кроме того, не было показано повышения риска развития или рецидива опухолевого процесса, например, рака молочной железы после применения ингибиторов ТЫР-а (адалимумаб, цертолизумаб-пегол, этанерцепт, голимумаб, инфликсимаб) [130, 131].
Отмечена важность инфильтрации стромы опухоли клетками, являющимися компонентами врождённого иммунитета. Была показана обратная корреляция между нейтрофильной инфильтрацией и выживаемостью пациентов с колоректальным раком [132]. Подобные данные имеются и для макрофагов. Показана их важность во время инициации и роста опухолей путём создания воспалительной среды за счёт ТЫР-а и 1_-6, которая может стать мутагенной при условии повреждения ДНК или избытка факторов роста [1 33]. Однако приведённая информация не является исчерпывающей, так как спектр цитокинов, участвующих в реакциях врождённого иммунитета, гораздо шире указанного. Подобная неоднозначная роль описана для эозинофилов и базо-филов, чьё большее количество коррелировало с лучшей выживаемостью при таких опухолях, как колоректальный рак [134], в то время как при плоскоклеточном раке шейки матки, инфильтрация эозинофилами считалась неблагоприятной [135].
Противоречивые данные накоплены в отнолшении целого ряда цитокинов и факторов роста. Так, ТЭР-р, секретируемый в том числе и эозинофилами, способствует метастазированию рака молочной железы [136]. Вместе с тем, ТЭР-р приписывают свойство подавлять рост рака толстой кишки через ингибирование 1_-6 [137]. Цитотоксичность другого компонента врождённого иммунного ответа — ЫК-клеток изучается в контексте противоопухолевой терапии [138-142] и даже вакцинации против рака [143].
Таким образом, пока невозможно однозначно определить роль врождённого иммунного ответа в канцерогенезе; однако его наличие у животных с высокими регенеративными возможностями даёт основания предположить большую значимость адаптивного иммунитета в канцерогенезе.
Реализация адаптивного гуморального иммунитета осуществляется В-лимфоцитами, роль которых в отношении канцерогенеза и прогрессии злокачественных опухолей неоднозначна [1 44]. Так, продуцируемые ими антитела обладают возможностью индуцировать лизис опухолевых клеток за счёт антителозависимой клеточной или комплементзависимой цитотоксичности [1 45]. Помимо этого, они способны индуцировать противоопухолевую активность цитотоксических Т-лимфоцитов, функция которых заключается в прямой (активация
каспаз) или непрямой проапоптозной активности [146], что большинством исследователей воспринимается как фактор, препятствующий опухолевому росту. С другой стороны, для индукции В-клеточного ответа дендритные клетки и Т-фолликулярные хелперы (Tfh) секретируют С^19, -21 и CXCL13, рецепторы к которым экспресси-руются, в том числе, опухолевыми клетками, что связано с метастазированием рака молочной железы [1 47], а также потерей ингибитора сигнального пути PI3K — PTEN при раке простаты [148]. В-клетки, называемые регуляторными (Bregs), обладают способностью усиливать опухолевые рост и уклонение от иммунного ответа. Они характеризуются секрецией таких иммуносупрес-сивных цитокинов, как IL-10 и TGF-p, вызывающих диф-ференцировку макрофагов в противовоспалительный фенотип М2 [149], либо экспрессией на своей поверхности регуляторных лигандов, таких как PD-L1 и CTLA-4, которые ингибируют Т-и NK-клеточные реакции [150].
Т-хелперы (Th-cells) являются самым разнообразным классом клеточного звена иммунитета. Из них наиболее изучены Th1, Th2, Th17 типов и Tfh. Они участвуют в создании микроокружения опухолей и продукции цитокинов, выполняющих различную роль по отношению к канцерогенезу.
Одной из наиболее современных терапевтических целей является MIF (Macrophage migration inhibitory factor); как принято считать, это основной регулятор перехода воспаления в канцерогенез [151]. Его продукция отмечается клетками эндотелия, моноцитами, макрофагами, гепатоцитами, нейронами, а также опухолевыми клетками. Но основным его источником считаются Т-лимфоциты, а именно Th1 и Th2 [152, 153]. Механизмы биологической активности MIF заключаются во взаимодействии с трансмембранным рецептором CD74 и последующей активацией сигнальных путей МАРК, что увеличивает пролиферацию опухолевых клеток, их способность к инвазии и химорезистентность. Также MIF непосредственно ингибирует p53, тем самым подавляя апоптоз и способствуя прогрессированию опухоли [154, 155]. Несмотря на продукцию MIF, присутствие Th1 типа в опухолевом микроокружении коррелирует с более благоприятным исходом предположительно за счёт синтеза IFN-y, ограничивающего раковый рост [156, 157]. Помимо этого, присутствие CD4+ T-клеток считается положительным за счёт синтеза IL-2, который при низких концентрациях активирует CD8, CD4 и уб Т-клетки, а также NK-клетки [158]. Th17 являются наиболее вариабельным типом Th как за счёт различной активности продуцируемых ими цитокинов: IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22, IL-26 и TNF [159], так и за счёт способности дифференцироваться в Th1, Th2, Tfh, Treg [1 60]. Основным продуктом Th1 7 является IL-1 7, который индуцирует выработку клетками стромы факторов, поддерживающих пролиферацию опухолевых клеток, их выживание и ангиогенез. В связи с этим инфильтрацию Th1 7 в микроокружение опухоли связывают с плохим прогнозом для пациентов с новообразованиями различных локализаций, например, с раком толстой кишки [161], лёгких [162] и желудка [163]. Необходимо отметить, что IL-17 также продуцируется уб^-клетками, нейтрофилами и макрофагами, поэтому нельзя с полной уверенностью утверждать проканцерогенную роль Th17 типа [164]. CD8+ Т-лимфоциты, называемые цито-токсическими, являются основным оружием в борьбе с раковыми заболеваниями наравне с NK-клетками. Это обусловлено как прямым цитолитическим действием в ответ на распознавание опухоль-ассоциировнных антигенов в комплексе с MHC-I [165, 166], так и за счёт
синтеза таких цитокинов, как 1_-2, !Р1\1-у [167]. При этом у большинства онкологических больных наблюдается процесс, называемый «истощение С08+Т-клеток», что происходит за счёт уменьшения пролиферативной способности, либо гибели в результате апоптоза [168]. Этот процесс запускается в результате активации рецепторов Т-лимфоцитов, основными из которых являются Рй-1, Т1М-3, СТ_А-4, _АЭ-3 [169-172]. Считается, что основную роль в истощении С08+ Т-клеток клеток принадлежит Тгед как за счёт наличия на их поверхности лигандов к вышеупомянутым рецепторам, так и за счёт синтеза !_-10, !_-35 [173].
Формирование адаптивного иммунного ответа тщательно контролируется для предотвращения реакции на аутоантигены. Для Т-клеток центральным органом отрицательной селекции является тимус, в котором формируется центральная толерантность. Те аутоан-тигены, которые в нём не представлены формируют толерантность, называемую периферической, за счёт механизмов анергии, апоптоза и контроля Т-гед клеток. Для В-клеток, как известно, органом формирования центральной толерантности является красный костный мозг, где происходит их отрицательная селекция, протекающая по трем механизмам: клональная делеция, рецепторная перестройка и анергия. Если же аутореак-тивные В-клетки смогли ускользнуть из костного мозга их реактивность на собственные антигены компенсирует необходимость ко-стимуляции ТИ-клетками [144]. В столь тщательном контроле не хватает важного звена, характерного для регенерирующих тканей и неоплазий, а именно — общих для этих процессов, эмбриональных антигенов (см. табл. 1).
В ходе беременности главную роль в отсутствии иммунного ответа матери на имплантацию эмбриона играют С04+, С025+, Рохр3+ Тгед клетки [174, 175], в которые предположительно дифференцируются С04+, С025- ТИ клетки [176]. По одной из теорий генерация экспансии Т-регуляторных клеток происходит под действием отцовских аллоантигенов и других факторов семенной жидкости [177]. Как уже было сказано, Т-клетки таких высокорегенеративных животных, как саламандры также имеют С025+ фенотип. Из этого можно сделать вывод, что иммунный ответ при процессах, характеризующихся высокими темпами пролиферации, находится под контролем Тгед-клеток. Они же предотвращают чрезмерную реакцию на инфекцию, а также способствуют формированию периферической толерантности Т-клеток к аутоантигенам [178]. Участие адаптивного иммунитета, а именно Тгед-клеток, в процессах регенерации является темой последнего десятилетия. Так, показана их функция в ходе репаративной регенерации скелетных мышц [179], кожи [180, 181], легкого, а также снижения воспаления и объёма образованного рубца при инфаркте миокарда [182]. Механизмы участия Тгед в процессах регенерации до конца не изучены. На данный момент им отводится роль ингибирования воспаления за счёт переключения нейтрофилов и макрофагов на противовоспалительный фенотип и ингибирования синтеза ТИ-клетками цитокинов. Отмечено, что Тгед стимулируют нейтрофилы к выработке ТЭР-р—фактора роста, экспрессия гена которого отмечена во многих опухолях [183]. В канцерогенезе инфильтрация микроокружения опухоли Тгед-клетками характерна для поздних стадий [184] и всё больше исследований направлено на создание терапии, ингибирующей их функцию, например, с помощью антител, избирательно подавляющих активность Тгед-клеток [178, 185, 186]. Тем не менее, необходимо заметить, что активность Тгед нельзя назвать полностью
патологической, так как одной из их задач является купирование персистирующего воспалительного процесса, сопутствующего опухоли. Напротив, следует обратить внимание на недостаточность их функции на самых ранних стадиях канцерогенеза, где Тгед клетки не способны предотвратить Т-клеточный ответ, формирующийся по отношению к эмбриональным антигенам, характерным для низкодифференцированных пролиферирующих клеток. Это может стать причиной увеличения активности Тсу^ и ТИ-лимфоцитов. Подтверждением этому служат данные, опубликованные «Американской ассоциацией исследований рака», согласно которым повышенные значения экспрессии генов Тгед-клеток коррелируют с более высокой безрецидивной выживаемостью больных колоректальным раком [187].
Отдельного внимания заслуживает эпигенетическая регуляция сигнальных путей, осуществляемая с помощью некодирующих РНК, к которым относится тИЗМАэ. По данным А.Г. Бабаевой и соавт. (2016) к списку главных лимфо-цитарных некодирующих РНК были отнесены т1П1\1А-155, которая способствует активации популяций эффекторных Т-клеток и т1П1\1А-21, которая является одним из главных факторов, регулирующих регенерацию таких тканей, как мышечная и костная [188, 189]. Следует отметить, что уровень циркулирующих т1П1\1А-155 и т1П1\1А-21 коррелировал с понижением экспрессии одного из главных опухолевых супрессоров — РТБ1\1 и злокачественностью новообразований молочной железы [190].
Определённые противоречия возникают при рассмотрении последних открытий в области иммунотерапии, заключающихся в ингибировании иммунных контрольных точек второго поколения — взаимодействий мембранного белка Рй-1 с соответствующими лигандами (Рй-1_1, Рй-1_2). В результате подавляется активация Т-клеток и индуцируется их апоптоз. Иммунотерапия с помощью ингибиторов контрольных точек второго поколения продемонстрировала клиническую эффективность при нескольких типах рака. В настоящее время полного ответа достигают 15-30% пациентов, получающих этот вид терапии [191, 192]; для части опухолей, а также сочетании опухолей с другими состояними с иммунопатологическим компонентом патогенеза еще предстоит изучить [193].
Вместе с тем, сообщалось, что у ряда пациентов после иммунной терапии констатируется двукратное и более увеличение скорости роста опухоли [194]. В отношении такого результата от терапии, заключающейся в использовании Ап№й-1 моноклональных антител, присутствует ряд мнений: согласно одному из них, прогрессирование заболевания обусловлено экспрессией Рй-1 на опухолевых клетках [1 95]. Другие авторы полагают, что причиной гиперпрогрессии является определённый пул Тгед, клетки которого имеют на своей поверхности Рй-1 [196]. К сожалению, данные, исследующие эффективность ингибиторов Рй-1 на ранних этапах канцерогенеза, не представлены в литературе; но возможность участия Тгед в механизмах, ведущих к прогрессированию заболевания при использовании антител к Рй-1 , ещё раз указывает на важную роль адаптивного иммунитета в процессах опухолевого роста.
Все вышеописанные противоречивые данные могут указывать на основополагающую роль неадекватности иммунного ответа по отношению к пролиферирующем тканям в канцерогенезе. Принимая во внимание ранее сказанное, общность молекулярных механизмов эмбриогенеза, регенерации и канцерогенеза, а также отличия в иммунной системе между взрослым человеком, плодом и такими животными, как плоские черви и хвостатые
амфибии, представляется логичным выдвинуть к обсуждению нижеприведенные положения.
Процессы эмбриогенеза, репаративной регенерации у человека и животных с высокими регенеративными возможностями, а также канцерогенез имеют общие молекулярные механизмы, которые реализуют пролиферацию и дифференцировку клеток.
Эволюционно развитый адаптивный иммунный ответ — это наиболее важный фактор, участвующий в контроле указанных процессов, отличающий взрослых млекопитающих от примитивных видов и эмбриона.
В основе малигнизации лежит гиперергия адаптивного иммунного ответа, предположительно заключающаяся в отсутствии толерантности к эмбриональным маркерам, которые являются частями сигнальных путей, участвующих в процессе регенерации.
Все механизмы канцерогенеза, в том числе и мутации, формирующиеся в процессе пролиферации, есть попытка компенсировать вторичное повреждение, возникающее под действием адаптивного иммунитета в первичном очаге регенерации.
Заключение
Понимание процессов, приводящих к переходу регенерации в канцерогенез, способствует своевременной диагностики и поиску точек приложения противоопухолевой терапии. Не исключено, что в основе канцерогенеза лежит отсутствие толерантности адаптивного иммунитета к регенерирующей ткани, а также неспособность Т- и В-регуляторных клеток купировать развивающийся иммунный ответ. В результате клетки, будучи саморегулирующейся системой, вынуждены усиливать свою пролиферативную активность в составе тканей, что дополнительно приводит к снижению степени их дифференцировки.
Несмотря на то, что часто опухоль не может быть обнаружена на ранних стадиях развития, более детализированная оценка иммунных процессов, происходящих в очаге воспаления, может стать следующим этапом ранней диагностики и профилактики раковых заболеваний. Если представить процессы опухолевого роста и реци-дивирования в виде замкнутого цикла патологических процессов, образующегося по принципу причинно-следственных связей (рис. 2), становится ясно, что наиболее эффективный способ его прервать — воздействовать на адаптивный иммунный ответ.
ПОВРЕЖДЕНИЕ ТКАНЕЙ
I
АКТИВАЦИЯ ГЕНОВ ЭМБРИОНАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВКА
МУТАЦИИ -ПРОЛИФЕРАЦИЯ
а _АДАПТИВНЫМ
--ИММУННЫЙ
г ОТВЕТ
ПОВЫШЕНИЕ - ГИБЕЛЬ КЛЕТОК
ПРОЛИФЕРАЦИИ
Рис. 2. «Замкнутый цикл» патологических процессов при канцерогенезе
Отношение к иммунному ответу, опосредованному Т-хелперами и цитотоксическими лимфоцитами, как к негативному фактору, ведущему к канцерогенезу, может стать причиной применения мер по снижению его
активности. Не исключено, что это приведёт к разработке и использованию новых средств таргетной терапии при некоторых опухолях, блокирующих вышеуказанные звенья Т-клеточного иммунного ответа как во время первичного воспалительного процесса, которым характеризуются многие предраковые состояния, так и в период профилактики рецидивов. Помимо этого, оценка спектра таких
ЛИТЕРАТУРА [REFERENCES]:
1. Dvorak H.F. Tumors: wounds that do not heal-redux. Cancer Immunol. Res. 2015; 3(1): 1-11.
2. Pelrls T.H., Hoyer K.K., Oviedo N.J. Innate Immune system and tissue regeneration In planarlans: an area ripe for exploration. Semln. Immunol. 2014; 26(4): 295-302.
3. Ratajczak M.Z., Bujko K., Mack A. et al. Cancer from the perspective of stem cells and misappropriated tissue regeneration mechanisms. Leukemia 2018; 32: 2519-26.
4. Néstor J. O., Wendy S.B. Regeneration: The origin of cancer or a possible cure. Semin. Cell Dev. Biol. 2009; 20(5): 557-64.
5. Matejuk A. Skin. Immunity. Arch. Immunol. Ther. Exp. 2018; 66(1): 45-54.
6. Tomar N., De R.K. A brief outline of the immune system. Methods Mol. Biol. 2014; 1184: 3-12.
7. Gombart A.F., Pierre A., Maggini S. A review of micronutrients and the immune system-working in harmony to reduce the risk of infection. Nutrients 2020; 12(1): 236-77.
8. Mamuka G.B., Baranov E. From cancer to rejuvenation: incomplete regeneration as the missing link (Part I: the same origin, different outcomes). Future Science OA. 2020; 6(3): FSO450.
9. Yu J.M., Sun W., Wang Z.H. et al. TRIB3 supports breast cancer stemness by suppressing FOXO1 degradation and enhancing SOX2 transcription. Nat. Commun. 2019; 10(1): 5720-36.
10. Гаршин В.Г. Воспалительные разрастания эпителия, их биологическое значение и отношение к проблеме рака. Москва, Ленинград: Издательство Медгиз; 1939. [Garshin V.G., Inflammatory outgrowths of the epithelium, their biological significance and their relation to the problem of cancer. Moscow, Leningrad: Medgiz Publishing; 1939].
11. Murtaugh L.C., Keefe M.D. Regeneration and repair of the exocrine pancreas. Ann. Rev. Physiol. 2015; 77: 229-49.
12. Bonventre J.V. Dedifferentiate and proliferation of surviving epithelial cells in acute renal failure. J.Am. Soc. Nephrol. 2003; 14(1): 55-61.
13. Murugan A.K. mTOR: Role in cancer, metastasis and drug resistance. Semin Cancer Biol. 2019; 59: 92-111.
14. Mossmann D., Park S., Hall M.N. mTOR signalling and cellular metabolism are mutual determinants in cancer. Nat. Rev. Cancer 2018; 18(12): 744-57.
15. Taciak B., Pruszynska I., Kiraga L. et al. Wnt signaling pathway in development and cancer. J. Physiol. Pharmacol. 2018; 69(2): 185-96.
16. Groner B., von Manstein V. Jak Stat signaling and cancer: Opportunities, benefits and side effects of targeted inhibition. Mol. Cell Endocrinol. 2017; 451: 1-14.
17. Chen S., Li F., Xu D. et al. The function of RAS mutation in cancer and advances in its drug research. Curr. Pharm. Des. 2019; 25(10): 1105-14.
18. Riverso M., Montagnani V., Stecca B. KLF4 is regulated by RAS/ RAF/MEK/ERK signaling through E2F1 and promotes melanoma cell growth. Oncogene 2017; 36(23): 3322-33.
19. Rizzino A., Wuebben E.L. Sox2/Oct4: A delicately balanced partnership in pluripotent stem cells and embryogenesis. Biochim. Biophys. Acta 2016; 1859(6): 780-91.
20. Novak D., Hüser L., Elton J.J. et al. SOX2 in development and cancer biology. Semin. Cancer Biol. 2020; 67(1): 74-82.
21. Lee C.J., Sung P.L., Kuo M.H. et al. Crosstalk between SOX2 and cytokine signaling in endometrial carcinoma. Sci. Rep. 2018; 8(1): 17550-62.
22. Arnold K., Sarkar A., Yram M.A. et al. Sox2(+) adult stem and progenitor cells are important for tissue regeneration and survival of mice. Cell Stem Cell 2011; 9(4): 317-29.
23. Jiang W.L., Zhang P.F., Li G.F. et al. Oct-4 is associated with gastric cancer progression and prognosis. OncoTargets Ther. 2016; 9: 517-22.
24. Fatima N., Srivastava A.N., Nigam J. et al. Clinicopathological correlation of cancer stem cell markers Oct-4 and CD133 expression as prognostic factor in malignant lesions of gallbladder: An immunohistochemical study. Indian. J. Pathol. Microbiol. 2019; 62(3): 384-90.
25. Lu H., Zhang L.H., Yang L. et al. The PI3K/Akt/FOXO3a pathway regulates regeneration following spinal cord injury in adult rats through TNF-a and p27kip1 expression. Int. J. Mol. Med. 2018; 41(5): 2832-8.
26. Yang C., Liu X., Zhao K. miRNA-21 promotes osteogenesis via the PTEN/PI3K/Akt/HIF-1a pathway and enhances bone regeneration in critical size defects. Stem Cell Res. Ther. 2019; 10(1): 65.
27. Murakami M., Ichisaka T., Maeda M. mTOR is essential for growth and proliferation in early mouse embryos and embryonic stem cells. Mol. Cell. Biol. 2004; 24(15): 6710-8.
28. Marquard F.E., Jücker M. PI3K/AKT/mTOR signaling as a molecular target in head and neck cancer. Biochem. Pharmacol. 2020; 172: 113729. doi: 10.1016/j.bcp.2019.113729.
цитокинов как ТЫР-а, !_-6, !_-17, М!Р и др. имеет значимость в плане диагностики первичных новообразований и рецидивов и, возможно, требует своевременного применения соответствующих ингибиторов. Следовательно, изменение восприятия адаптивного иммунного ответа может стать предпосылкой к дальнейшим исследованиям и разработке новых стратегий лечения.
29. Sharma V.R., Gupta G.K., Sharma A.K. PI3K/Akt/mTOR Intracellular pathway and breast cancer: factors, mechanism and regulation. Curr. Pharm. Des. 2017; 23(11): 1633-8.
30. Ediriweera M.K., Tennekoon K.H., Samarakoon S.R. Role of the PI3K/AKT/mTOR signaling pathway in ovarian cancer: Biological and therapeutic significance. Semin. Cancer Biol. 2019; 59: 147-60.
31. Zhan T., Rindtorff N., Boutros M. Wnt signaling in cancer. Oncogene 2017; 36(11): 1461-73.
32. Girardi F., Le Grand F. Wnt signaling in skeletal muscle development and regeneration. Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. 2018; 153: 157-79.
33. Leucht P., Lee S., Yim N. Wnt signaling and bone regeneration: Can't have one without the other. Biomaterials 2019; 196: 46-50.
34. Zhou Y., Jin J., Feng M., Zhu D. Wnt signaling in inflammation in tissue repair and regeneration. Curr. Protein Pept. Sci. 2019; 20(8): 829-43.
35. Sackett S.D., Gao Y., Shin S. Foxl1 promotes liver repair following cholestatic injury in mice. Lab. Invest. 2009; 89(12): 1387-96.
36. Chen X., Deng M., Ma L. et al. Inhibitory effects of forkhead box L1 gene on osteosarcoma growth through the induction of cell cycle arrest and apoptosis. Oncol. Rep. 2015; 34(1): 265-71.
37. Zhang G., He P., Gaedcke J. et al. FOXL1, a novel candidate tumor suppressor, inhibits tumor aggressiveness and predicts outcome in human pancreatic cancer. Cancer Res. 2013; 73(17): 5416-25.
38. Tresini M., Lorenzini A., Torres C. et al. Modulation of replicative senescence of diploid human cells by nuclear ERK signaling. J. Biol. Chem. 2007; 282(6): 4136-51.
39. Schmid C.A., Robinson M.D., Scheifinger N.A. et al. DUSP4 deficiency caused by promoter hypermethylation drives JNK signaling and tumor cell survival in diffuse large B cell lymphoma. J. Exp. Med. 2015; 212(5): 775-92.
40. Hijiya N., Tsukamoto Y., Nakada C. et al. Genomic loss of DUSP4 contributes to the progression of intraepithelial neoplasm of pancreas to invasive carcinoma. Cancer Res. 2016; 76(9): 2612-25.
41. Zhu X., Liu R., Guan J. et al. Jak2a regulates erythroid and myeloid hematopoiesis during zebrafish embryogenesis. Int. J. Med. Sci. 2017; 14(8): 758-63.
42. Owen K.L., Brockwell N.K., Parker B.S. JAK-STAT signaling: A double-edged sword of immune regulation and cancer progression. Cancers (Basel) 2019; 11(12): 2002-28.
43. Groner B., Hennighausen L. The versatile regulation of cellular events by Jak-Stat signaling: from transcriptional control to microtubule dynamics and energy metabolism. Horm. Mol. Biol. Clin. Investig. 2012; 10(1): 193-200.
44. Fey D., Matallanas D., Rauch J. et al. The complexities and versatility of the RAS-to-ERK signalling system in normal and cancer cells. Semin. Cell Dev. Biol. 2016; 58: 96-107.
45. Delire B., Starkel P. The Ras/MAPK pathway and hepatocarcinoma: pathogenesis and therapeutic implications. Eur. J. Clin. Invest. 2015; 45(6): 609-23.
46. Yue J., Xiong W., Ferrell J.E. B-Raf and C-Raf are required for Ras-stimulated p42 MAP kinase activation in Xenopus egg extracts. Oncogene 2006; 25(23): 3307-15.
47. Koera K., Nakamura K., Nakao K. et al. K-ras is essential for the development of the mouse embryo. Oncogene 1997; 15(10): 1151-9.
48. Borday C., Cabochette P., Parain K. et al. Antagonistic cross-regulation between Wnt and Hedgehog signalling pathways controls post-embryonic retinal proliferation. Dev. 2012; 139(19): 3499-509.
49. Skoda A.M., Simovic D., Karin V. The role of the Hedgehog signaling pathway in cancer: A comprehensive review. Bosn. J. Basic Med. Sci. 2018; 18(1): 8-20.
50. Yoshida G.J. Emerging roles of Myc in stem cell biology and novel tumor therapies. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2018; 37: 173. doi: 10.1186/ s13046-018-0835-y.
51. Christen B., Robles V., Raya M. et al. Regeneration and reprogramming compared. BMC Biol. 2010; 8: 5-19.
52. Gogna R., Shee K., Moreno E. Cell competition during growth and regeneration. Ann. Rev. Genet. 2015; 49: 697-718.
53. Aster J.C., Pear W.S., Blacklow S.C. The varied roles of notch in cancer. Ann. Rev. Pathol. 2017; 12: 245-75.
54. Saturnino A.P., Lust K., Wittbrodt J. Notch signalling patterns retinal composition by regulating atoh7 during post-embryonic growth. Dev. 2018; 145: dev169698. doi:10.1242/dev.169698.
55. Dobrokhotov O., Samsonov M., Sokabe M. et al. Mechanoregulation and pathology of YAP/TAZ via Hippo and non-Hippo mechanisms. Clin. Trans. Med. 2018; 7(1): 23-37.
56. Noguchi S., Saito A., Nagase T. YAP/TAZ signaling as a molecular link between fibrosis and cancer. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19(11): 3674-97.
57. Meyn M.A. 3rd, Schreiner S.J., Dumitrescu T.P. et al. SRC family kinase activity is required for murine embryonic stem cell growth and differentiation. Mol. Pharmacol. 2005; 68(5): 1320-30.
58. Sirvent A., Mevizou R., Naim D. et al. Src family tyrosine kinases in intestinal homeostasis, regeneration and tumorigenesis. Cancers (Basel) 2020; 12(8): 2014. doi: 10.3390/cancers12082014.
59. Hong A.W., Meng Z., Guan K.L. The Hippo pathway in intestinal regeneration and disease. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2016; 13(6): 324-37.
60. Moya I.M., Halder G. Hippo-YAP/TAZ signalling in organ regeneration and regenerative medicine. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2019; 20(4): 211-26.
61. Wu Z, Guan K.L. Hippo Signaling in Embryogenesis and Development. Trends Biochem. Sci. 2021; 46(1): 51-63.
62. Bowling S., Di Gregorio A., Sancho M. et al. P53 and mTOR signalling determine fitness selection through cell competition during early mouse embryonic development. Nat. Commun. 2018; 9(1): 1763-75.
63. Charni M., Aloni-Grinstein R., Molchadsky A. et al. p53 on the crossroad between regeneration and cancer. Cell Death Differ. 2017; 24(1): 8-14.
64. Zhang J., Lee E.Y., Liu Y. pRB and E2F4 play distinct cell-intrinsic roles in fetal erythropoiesis. Cell Cycle 2010; 9(2): 371-6.
65. Chang W.Y., Andrews J., Carter D.E. et al. Differentiation and injury-repair signals modulate the interaction of E2F and pRB proteins with novel target genes in keratinocytes. Cell Cycle 2006; 5(16): 1872-9.
66. Luo Q., Wu X., Chang W. et al. ARID1A prevents squamous cell carcinoma initiation and chemoresistance by antagonizing pRb/E2F1/c-Myc-mediated cancer stemness. Cell Death Differ. 2020; 27(6): 1981-97.
67. Kent L.N., Leone G. The broken cycle: E2F dysfunction in cancer. Nat. Rev. Cancer 2019; 19(6): 326-38.
68. Balkwill F. TNF-alpha in promotion and progression of cancer. Cancer Metastasis Rev. 2006; 25(3): 409-16.
69. Tao Y., Wang M., Chen E. et al. Liver Regeneration: Analysis of the main relevant signaling molecules. Mediators Inflamm. 2017; 2017: 4256352. doi:10.1155/2017/4256352.
70. Toder V., Fein A., Carp H. et al. TNF-alpha in pregnancy loss and embryo maldevelopment: a mediator of detrimental stimuli or a protector of the fetoplacental unit? J. Assist. Reprod. Genet. 2003; 20(2): 73-81.
71. Hata A., Chen Y.G. TGF-p Signaling from receptors to Smads. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2016; 8(9): a022061. doi:10.1101/cshper-spect.a022061.
72. Miyazono K., Katsuno Y., Koinuma D. et al. Intracellular and extracellular TGF-p signaling in cancer: some recent topics. Front. Med. 2018; 12(4): 387-411.
73. Delaney K., Kasprzycka P., Ciemerych M.A. et al. The role of TGF-p1 during skeletal muscle regeneration. Cell Biol. Int. 2017; 41(7): 706-15.
74. Wagner E.F., Nebreda A.R. Signal integration by JNKand p38 MAPK pathways in cancer development. Nat. Rev. Cancer 2009; 9(8): 537-49.
75. Li Q.V., Dixon G., Verma N. et al. Genome-scale screens identify JNK-JUN signaling as a barrier for pluripotency exit and endoderm differentiation. Nat. Genet. 2019; 51(6): 999-1010.
76. Majidinia M., Sadeghpour A., Yousefi B. The roles of signaling pathways in bone repair and regeneration. J. Cell Physiol. 2018; 233(4): 2937-48.
77. Weinberg R.A. The biology of cancer. London: Taylor & Francis Group Publishers; 2007.
78. Yazawa S., Umesono Y., Hayashi T. et al. Planarian Hedgehog/ Patched establishes anterior-posterior polarity by regulating Wnt signaling. PNAS USA 2009; 106(52): 22329-34.
79. Currie K.W., Molinaro A.M., Pearson B.J. Neuronal sources of hedgehog modulate neurogenesis in the adult planarian brain. Elife 2016; 5: e19735. doi:10.7554/eLife.19735.
80. Peiris T.H., Ramirez D., Barghouth P.G. et al. The Akt signaling pathway is required for tissue maintenance and regeneration in planarians. BMC Dev. Biol. 2016; 16: 7.
81. Hosoda K., Morimoto M., Motoishi M. et al. Simple blood-feeding method for live imaging of gut tube remodeling in regenerating planarians. Dev. Growth Differ. 2016; 58(3): 260-9.
82. Mehta A.S., Singh A. Insights into regeneration tool box: An animal model approach. Dev. Biol. 2019; 453(2): 111-29.
83. Lee Y., Nachtrab G., Klinsawat P.W. et al. Ras controls melanocyte expansion during zebrafish fin stripe regeneration. Dis. Models Mech. 2010; 3(7-8): 496-503
84. Singh B.N., Weaver C.V, Garry M.G. Hedgehog and wnt signaling pathways regulate tail regeneration. Stem Cells Dev. 2018; 27(20): 1426-37.
85. Nakatani Y., Nishidate M., Fujita M. et al. Migration of mesenchymal cell fated to blastema is necessary for fish fin regeneration. Dev. Growth Differ. 2008; 50(2): 71-83.
86. Hu J., Li J., Yue X. et al. Expression of the cancer stem cell markers ABCG2 and OCT-4 in right-sided colon cancer predicts recurrence and poor outcomes. Oncotarget. 2017; 8(17): 28463-70.
87. Yoshida G.J. Emerging roles of Myc in stem cell biology and novel tumor therapies J. Exp. Clin. Cancer Res. 2018; 37(1): 173-93.
88. Nguyen C., Yi C. YAP/TAZ signaling and resistance to cancer therapy. Trends Cancer 2019; 5(5): 283-96.
89. Hong B., van den Heuvel A.P., Prabhu V.V. et al. Targeting tumor suppressor p53 for cancer therapy: strategies, challenges and opportunities. Curr. Drug Targets 2014; 15(1): 80-9.
90. Wang Q., Zou Y., Nowotschln S. et al. The p53 family coordinates wnt and nodal inputs in mesendodermal differentiation of embryonic stem cells. Cell Stem Cell 2017; 20(1): 70-86.
91. Hauton C., Smith V.J. Adaptive immunity in invertebrates: a straw house without a mechanistic foundation. Bioessays 2007; 29: 1138-46.
92. Chalmers I.W., Hoffmann K.F. Platyhelminth Venom Allergen-Like (VAL) proteins: revealing structural diversity, class-specific features and biological associations across the phylum. Parasitology 2012; 139: 1231-45.
93. Rodriguez R.M., Lopez-Vazquez A., Lopez-Larrea C. Immune systems evolution. Adv. Exp. MedBiol. 2012; 739: 237-51.
94. Pasupuleti M., Schmidtchen A., Malmsten M. Antimicrobial peptides: key components of the innate immune system. Crit. Rev. Biotechnol. 2012; 32: 143-71.
95. Altincicek B., Vilcinskas A. Comparative analysis of septic injury-inducible genes in phylogenetically distant model organisms of regeneration and stem cell research, the planarian Schmidtea mediterranea and the cnidarian Hydra vulgaris. Front. Zool. 2008; 5: 6-18.
96. Morita M., Best J.B. Electron microscopic studies of planarian regeneration. II. Changes in epidermis during regeneration. J. Exp. Zool. 1974; 187: 345-73.
97. Morita M. Phagocytic response of planarian reticular cells to heat-killed bacteria. Hydrobiologia 1991; 227: 193-9.
98. Morita M. Structure and function of the reticular cell in the planarian Dugesia dorotocephala. Hydrobiologia 1995; 305: 189-96.
99. Isolani M.E., Abril J.F., Salo E. et al. Planarians as a model to assess in vivo the role of matrix metalloproteinase genes during homeostasis and regeneration. PLoS One 2013; 8(2): e55649. doi:10.1371/journal. pone.0055649.
100. Rodgers A.K., Smith J.J., Voss S.R. Identification of immune and non-immune cells in regenerating axolotl limbs by single-cell sequencing. Exp. Cell. Res. 2020; 394(2): 112149. doi:10.1016/j.yexcr.2020.112149.
101. Godwin J.W., Pinto A.R., Rosenthal N.A. Macrophages are required for adult salamander limb regeneration. PNAS USA 2013; 110(23): 9415-20.
102. Bolaños-Castro L.A., Walters H.E., García Vázquez R.O. et al. Immunity in salamander regeneration: Where are we standing and where are we headed? Dev. Dyn. 2020. doi: 10.1002/dvdy.251.
103. Leigh N.D., Dunlap G.S., Johnson K. et al. Transcriptomic landscape of the blastema niche in regenerating adult axolotl limbs at single-cell resolution. Nat. Commun. 2018; 9(1): 5153-67.
104. Lai S.L., Marín-Juez R., Stainier D.Y.R. Immune responses in cardiac repair and regeneration: a comparative point of view. Cell. Mol. Life Sci. 2019; 76(7): 1365-80.
105. Wang J. Neutrophils in tissue injury and repair. Cell Tissue Res. 2018; 371(3): 531-9.
106. Fahmy G.H., Sicard R.E. A role for effectors of cellular immunity in epimorphic regeneration of amphibian limbs. In Vivo 2002; 16(3): 179-84.
107. Hui S.P., Sheng D.Z., Sugimoto K., et al. Zebrafish regulatory T cells mediate organ-specific regenerative programs. Dev. Cell. 2017; 43(6): 659-72.
108. 108.Fior J. Salamander regeneration as a model for developing novel regenerative and anticancer therapies. J. Cancer 2014; 5(8): 715-9.
109. Yatim K.M., Lakkis F.G. A brief journey through the immune system. Clin. J.Am. Soc. Nephrol. 2015; 10(7): 1274-81.
110. Kollmann T.R., Crabtree J., Rein-Weston A. et al. Neonatal innate TLR-mediated responses are distinct from those of adults. J. Immunol. 2009; 183: 7150-60.
111. Yerkovich S.T., Wikström M.E., Suriyaarachchi D. et al. Postnatal development of monocyte cytokine responses to bacterial lipopolysaccha-ride. Pediatr. Res. 2007; 62: 547-52.
112. Carr R. Neutrophil production and function in newborn infants. Br.J. Haematol. 2000; 110: 18-28.
113. De Wit D., Olislagers V., Goriely S. et al. Blood plasmacytoid dendritic cell responses to CpG oligodeoxynucleotides are impaired in human newborns. Blood 2004; 103: 1030-2.
114. Walker J.C., Smolders M.A., Gemen E.F. et al. Development of lymphocyte subpopulations in preterm infants. Scand. J. Immunol. 2011; 73: 53-8.
115. Ygberg S., Nilsson A. The developing immune system — from foetus to toddler. Acta Paediatr. 2012; 101(2): 120-7.
116. Strunk T., Temming P., Gembruch U., et al. Differential maturation of the innate immune response in human fetuses. Pediatr. Res. 2004; 56: 219-26.
117. Sautois B., Fillet G., Beguin Y. Comparative cytokine production by in vitro stimulated mononucleated cells from cord blood and adult blood. Exp. Hematol. 1997; 25: 103-8.
118. Tolar J., Hippen K.L., Blazar B.R. Immune regulatory cells in umbilical cord blood: T regulatory cells and mesenchymal stromal cells. Br.J. Haematol. 2009; 147: 200-6.
119. Van den Berg J.P., Westerbreek E.A.M., van der Klis F.R.M. et al. Transplacental transport of IgG antibodies to preterm infants: a review of the literature. Early Hum. Dev. 2011; 87: 67-72.
120. Morbach H., Eichhorn E.M., Liese J.G. et al. Reference values for B cell subpopulations from infancy to adulthood. Clin. Exp. Immunol. 2010; 162(2): 271-9.
121. Lesina M., Kurkowski M.U., Ludes K. et al. Stat3/Socs3 activation by IL-6 transsignaling promotes progression of pancreatic intraepithelial neo-plasia and development of pancreatic cancer. Cancer Cell 2011; 19: 456-69.
122. Bellone G., Smirne C., Mauri F.A. et al. Cytokine expression profile in human pancreatic carcinoma cells and in surgical specimens: implications for survival. Cancer Immunol., Immunother. 2006; 55: 684-98.
123. Korkaya H., Kim G.I., Davis A. et al. Activation of an IL6 inflammatory loop mediates trastuzumab resistance in HER2+ breast cancer by expanding the cancer stem cell population. Mol. Cell 2012; 47: 570-84.
124. Fujisawa T., Joshi B.H., Puri R.K. IL-13 regulates cancer invasion and metastasis through IL-13Ralpha2 via ERK/aP-1 pathway in mouse model of human ovarian cancer. Int. J. Cancer 2012; 131: 344-56.
125. Kioi M., Kawakami M., Shimamura T. et al. Interleukin-13 receptor alpha2 chain: a potential biomarker and molecular target for ovarian cancer therapy. Cancer 2006; 107: 1407-18.
126. Kawakami M., Kawakami K., Kasperbauer J.L. et al. Interleu-kin-13 receptor alpha2 chain in human head and neck cancer serves as a unique diagnostic marker. Clin. Cancer Res. 2003; 9: 6381-8.
127. Lasek W., Mackiewicz A., Czajka A. et al. Antitumor effects of the combination therapy with TNF-alpha gene-modified tumor cells and interleukin 12 in a melanoma model in mice. Cancer Gene Ther. 2000; 7(12): 1581-90.
128. Waterston A.M., Salway F., Andreakos E. et al. TNF autovaccination induces self anti-TNF antibodies and inhibits metastasis in a murine melanoma model. Br.J. Cancer 2004; 90(6): 1279-84.
129. Lee J. 3,3'-Diindolylmethane Inhibits TNF-a- and TGF-ß-induced epithelial-mesenchymal transition in breast cancer cells. Nutr. Cancer 2019; 71(6): 992-1006.
130. Raaschou P., Frisell T., Askling J. et al. TNF inhibitor therapy and risk of breast cancer recurrence in patients with rheumatoid arthritis: a nationwide cohort study. Ann. Rheum. Dis. 2015; 74(12): 2137-43.
131. Shelton E., Laharie D., Scott F.I. et al. Cancer recurrence following immune-suppressive therapies in patients with immune-mediated diseases: a systematic review and meta-analysis. Gastroenterol. 2016; 151(1): 97-109.
132. Shi Q., Shen L., Gan J. et al. Integrative analysis identifies DNMTs against immune-infiltrating neutrophils and dendritic cells in colorectal cancer. Epigen. 2019; 14(4): 392-404.
133. Qian B.Z., Pollard J.W. Macrophage diversity enhances tumor progression and metastasis. Cell 2010; 141(1): 39-51.
134. Prizment A.E., Vierkant R.A., Smyrk T.C. et al. Tumor eosinophil infiltration and improved survival of colorectal cancer patients: Iowa Women's Health Study. Mod. Pathol. 2016; 29(5): 516-27.
135. Xie F., Liu L.B., Shang W.Q. et al. The infiltration and functional regulation of eosinophils induced by TSLP promote the proliferation of cervical cancer cell. Cancer Lett. 2015; 364(2): 106-17.
136. Yin J.J., Selander K., Chirgwin J.M. et al. TGF-ß signaling blockade inhibits PTHrP secretion by breast cancer cells and bone metastases development. J. Clin. Invest. 1999; 103(2): 197-206.
137. Becker C., Fantini M.C., Schramm C. et al. TGF-ß suppresses tumor progression in colon cancer by inhibition of IL-6 trans-signaling. Immunity 2004; 21(4): 491-501.
138. Hodgins J.J., Khan S.T., Park M.M. Killers 2.0: NK cell therapies at the forefront of cancer control. J. Clin. Invest. 2019; 129(9): 3499-510.
139. Terrén I., Orrantia A., Vitallé J. et al. NK cell metabolism and tumor microenvironment. Front. Immunol. 2019; 10: 2277-8.
140. Fang F., Xiao W., Tian Z. NK cell-based immunotherapy for cancer. Semin. Immunol. 2017; 31: 37-54.
141. Pockley A.G., Vaupel P., Multhoff G. NK cell-based therapeutics for lung cancer. Expert Opin. Biol. Ther. 2020; 20(1): 23-33.
142. Bi J., Tian Z. NK cell dysfunction and checkpoint immunotherapy. Front. Immunol. 2019; 10: 1999-2009.
143. Sun J.C., Lanier L.L. Is there Natural Killer cell memory and can it be harnessed by vaccination? NK cell memory and immunization strategies against infectious diseases and cancer. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2018; 10(10): a029538. doi:10.1101/cshperspect.a029538.
144. Wang Y., Liu J., Burrows P.D. et al. B Cell development and maturation. Adv. Exp. Med. Biol. 2020; 1254: 1-22.
145. Mizukami M., Hanagiri T., Yasuda M. et al. Antitumor effect of antibody against a SEREX-defined antigen (UOEH-LC-1) on lung cancer xenotransplanted into severe combined immunodeficiency mice. Cancer Res. 2007; 67(17): 8351-7.
146. Tokunaga R., Naseem M., Lo J.H. et al. B cell and B cell-related pathways for novel cancer treatments. Cancer Treat. Rev. 2019; 73: 10-9.
147. Pan M.R., Hou M.F., Chang H.C. et al. Cyclooxygenase-2 up-regu-lates CCR7 via EP2/EP4 receptor signaling pathways to enhance lymphatic invasion of breast cancer cells. J. Biol. Chem. 2008; 283(17): 11155-63.
148. Garg R., Blando J.M., Perez C.J. et al. Protein kinase C epsilon cooperates with PTEN loss for prostate tumorigenesis through the CXCL13-CXCR5 pathway. Cell Rep. 2017; 19(2): 375-88.
149. 149.Wang, J.-Y. Editors. B cells in immunity and tolerance. Singapore: Springer Singapore; 2020.
150. Zhang Y., Gallastegui N., Rosenblatt J.D. Regulatory B cells in anti-tumor immunity. Int. Immunol. 2015; 27(10): 521-30.
151. O'Reilly C., Doroudian M., Mawhinney L. et al. Targeting MIF in cancer: therapeutic strategies, current developments, and future opportunities. Med. Res. Rev. 2016; 36(3): 440-60.
152. Суслов, А.П., Коноплева М.В., Третьяков О.Ю. Фундаментальная иммунобиология провоспалительных цитокинов и MIF. Медицинская иммунология. 2006; 8(1): 5-22. [Suslov A.P., Konopleva M.V., Tretiakov
O.Yu. Fundamental immunobiology of pro-inflammatory cytokines and MIF. Med. Immunol. (Russia) 2006; 8(1): 5-22].
153. Schurigt U., Pfirschke C., Irmler I.M. et al. Interactions of T-helper cells with fibroblast-like synoviocytes: up-regulation of matrix metalloprotein-ases by macrophage migration inhibitory factor from both Th1 and Th2 cells. Arthritis Rheum. 2008; 58(10): 3030-40.
154. Penticuff J.C., Woolbright B.L., Sielecki T.M. et al. MIF family proteins in genitourinary cancer: tumorigenic roles and therapeutic potential. Nat. Rev. Urol. 2019; 16(5): 318-28.
155. Candido J., Hagemann T. Cancer-Related Inflammation. Journal of Clinical Immunology 2012; 33(1): 79-84.
156. Bui J.D., Schreiber R.D. Cancer immunosurveillance, immunoedit-ing and inflammation: independent or interdependent processes? Curr. Opin. Immunol. 2007; 19(2): 203-8.
157. Braumüller H., Wieder T., Brenner E. et al. T-helper-1-cell cytokines drive cancer into senescence. Nature 2013; 494(7437): 361-5.
158. Valle-Mendiola A., Gutiérrez-Hoya A., Lagunas-Cruz M. del C. et al. Pleiotropic effects of IL-2 on cancer: its role in cervical cancer. Mediators Inflamm. 2016; 2016: 2849523. doi:10.1155/2016/2849523.
159. Nalbant A. IL-17, IL-21, and IL-22 cytokines of T helper 17 cells in cancer. J. Interferon Cytokine Res. 2019; 39(1): 56-60.
160. Guéry L., Hugues S. Th17 Cell plasticity and functions in cancer Immunity. Biomed Res. Int. 2015; 2015: 314620. doi:10.1155/2015/314620.
161. Hurtado C.G., Wan F., Housseau F. et al. Roles for Interleukin 17 and Adaptive Immunity in Pathogenesis of Colorectal Cancer. Gastroenterology 2018; 155(6): 1706-15.
162. Chen X., Wan J., Liu J. et al. Increased IL-17-producing cells correlate with poor survival and lymphangiogenesis in NSCLC patients. Lung Cancer 2010; 69: 348-54.
163. Yamada Y., Saito H., Ikeguchi M. Prevalence and clinical relevance of Th17 cells in patients with gastric cancer. J. Surg. Res. 2012; 178: 685-91.
164. Punt S., Langenhoff J.M., Putter H. et al. The correlations between IL-17 vs Th17 cells and cancer patient survival: a systematic review. Oncoim-munol.2015; 4: 547-57.
165. Slingluff C.L., Cox A.L., Stover J.M. et al. Cytotoxic T-lymphocyte response to autologous human squamous cell cancer of the lung: epitope reconstitution with peptides extracted from HLA-Aw68. Cancer Res. 1994; 54: 2731-7.
166. Boon T., Coulie P.G., Van den Eynde B. Tumor antigens recognized by T cells. Immunol. Today 1997; 18: 267-8.
167. Garris C.S., Arlauckas S.P., Kohler R.H. et al. Successful Anti-PD-1 cancer immunotherapy requires T cell-dendritic cell crosstalk involving the cytokines IFN-y and IL-12. Immunity 2018; 49(6): 1148-61.
168. Blackburn S.D., Shin H., Haining W.N. et al. Coregulation of CD8^ T cell exhaustion by multiple inhibitory receptors during chronic viral infection. Nat. Immunol. 2009; 10: 29-37.
169. Fourcade J., Sun Z., Benallaoua M. et al. Upregulation of Tim-3 and PD-1 expression is associated with tumor antigenspecific CD8^ T cell dysfunction in melanoma patients. J. Exp. Med. 2010; 207(10): 2175-86.
170. 170.Woo S.R., Turnis M.E., Goldberg M.V. et al. Immune inhibitory molecules LAG-3 and PD-1 synergistically regulate T-cell function to promote tumoral immune escape. Cancer Res. 2012; 72(4): 917-27.
171. Johnston R.J., Comps-Agrar L., Hackney J. et al. The immunore-ceptor TIGIT regulates antitumor and antiviral CD8(^) T cell effector function. Cancer Cell 2014; 26(6): 923-37.
172. Chauvin J.M., Pagliano O., Fourcade J., et al. TIGIT and PD-1 impair tumor antigen-specific CD8(^) T cells in melanoma patients. J. Clin. Invest. 2015; 125(5): 2046-58.
173. Damo M., Joshi N.S. Treg cell IL-10 and IL-35 exhaust CD8+ T cells in tumors. Nat. Immunol. 2019; 20(6): 674-5.
174. Aluvihare V.R., Kallikourdis M., Betz A.G. Regulatory T cells mediate maternal tolerance to the fetus. Nat. Immunol. 2004; 5(3): 266-71.
175. Robertson S.A., Care A.S., Moldenhauer L.M. Regulatory T cells in embryo implantation and the immune response to pregnancy. J. Clin. Invest. 2018; 128(10): 4224-35.
176. Du M.R., Guo P.F., Piao H.L. et al. Embryonic trophoblasts induce decidual regulatory T cell differentiation and maternal-fetal tolerance through thymic stromal lymphopoietin instructing dendritic cells. J. Immunol. 2014; 192(4): 1502-11.
177. Schumacher A., Zenclussen A.C. The Paternal Contribution to Fetal Tolerance. Adv. Exp. Med. Biol. 2015; 868: 211-25.
178. Ohue Y., Nishikawa H. Regulatory T (Treg) cells in cancer: Can Treg cells be a new therapeutic target? Cancer Sci. 2019; 110(7): 2080-9.
179. Schiaffino S., Pereira M.G., Ciciliot S. et al. Regulatory T cells and skeletal muscle regeneration. FEBS J. 2017; 284(4): 517-24.
180. Mathur A.N., Zirak B., Boothby I.C. et al. Treg-cell control of a CXCL5-IL-17 inflammatory axis promotes hair-follicle-stem-cell differentiation during skin-barrier repair. Immunity. 2019; 50(3): 655-67.
181. Ali N., Rosenblum M.D. Regulatory T cells in skin. Immunology 2017; 152(3): 372-81.
182. Li J., Tan J., Martino M.M. et al. Regulatory T-Cells: potential regulator of tissue repair and regeneration. Front. Immunol. 2018; 9: 585-96.
183. Morikawa M., Derynck R., Miyazono K. TGF-ß and the TGF-ß family: context-dependent roles in cell and tissue physiology. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2016; 8(5): a021873. doi:10.1101/cshperspect.a021873.
184. Meng J., Liu Y., Guan S. et al. The establishment of immune infiltration based novel recurrence predicting nomogram in prostate cancer. Cancer Med. 2019; 8(11): 5202-13.
185. Moreno Ayala M.A., Li Z., DuPage M. Treg programming and therapeutic reprogramming in cancer. Immunology 2019; 157(3): 198-209.
186. Gianchecchi E., Fierabracci A. Inhibitory receptors and pathways of lymphocytes: the role of PD-1 in Treg development and their involvement in autoimmunity onset and cancer progression. Front. Immunol. 2018; 9: 2374-86.
187. Tosolini M., Kirilovsky A., Mlecnik B. et al. Clinical impact of different classes of infiltrating T cytotoxic and helper cells (Th1, th2, treg, th17) in patients with colorectal cancer. Cancer Res. 2011; 71(4): 1263-71.
188. Тишевская Н.В., Бабаева А.Г., Геворкян Н.М. Роль лимфо-цитарных РНК в межклеточном информационном обмене и регуляции регенеративных процессов. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2016; 102(11): 1280-1301. [Tishevskaya N.V., Babaeva A.G., Gevorkyan N.M. The role of lymphocytic RNA in the intercellular information exchange and in the regulation of regenerative processes. I.M. Sechenov Russian J. Physiol. 2016; 102(11): 1280-1301].
189. Ekiz H.A., Ramstead A.G., Lee S.H. et al. T cell-expressed microRNA-155 reduces lifespan in a mouse model of age-related chronic inflammation. J. Immunol. 2020; 204(8): 2064-75.
190. All S.A., Abdulrahman Z.F.A., Faraldun H.N. Circulatory miRNA-155, mlRNA-21 target PTEN expression and activity as a factor in breast cancer development. Cell. Mol. Biol. (Noisy-le-grand). 2020; 66(7): 44-50.
191. Brahmer J.R., Tykodi S.S., Chow L.Q. et al. Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer. N. Engl. J. Med. 2012; 366(26): 2455-65.
192. Li B., Chan H.L., Chen P. Immune checkpoint inhibitors: basics and challenges. Curr. Med. Chem. 2019; 26(17): 3009-25.
193. Сахин В.Т., Григорьев М.А., Е.В. Крюков и др. Патогенетические особенности развития анемии хронических заболеваний у больных со злокачественными новообразованиями и ревматической патологией. Онкогематология 2020; 15(4): 82-90. [Sakhin V.T., Grigoriev M.A., E.V. Kryukov et al. Pathogenetic features of the development of anemia of chronic diseases in patients with malignant neoplasms and rheumatic pathology. Oncohematol. 2020; 15(4): 82-90].
194. Champiat S., Dercle L., Ammari S. et al. Hyperprogressive disease is a new pattern of progression in cancer patients treated by anti-PD-1/ PD-L1. Clin. Cancer Res. 2017; 23(8): 1920-8.
195. Yao H., Wang H., Li C. et al. Cancer cell-intrinsic PD-1 and implications in combinatorial immunotherapy. Front. Immunol. 2018; 9: 1774-81.
196. Kamada T., Togashi Y., Tay C. et al. PD-1 + regulatory T cells amplified by PD-1 blockade promote hyperprogression of cancer. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2019; 116(20): 9999-10008.
