CC BY
65Фізика живого, Т17, No2, 2009. С. 105-111. © Євтушенко Н.В., Євтушенко М.Є.
УДК 577.3
РОЛЬ РЕПАРАЦІЇ ТА ІМУНІТЕТУ ПРИ КАНЦЕРОГЕНЕЗІ
Євтушенко Н.В. , Євтушенко М.Є.
Київський національний університет імені Тараса Шевченка e-mail: natmirut@mail. ru
Надіійшла до редакції 03.03.2009
Наводяться гіпотези та наукові дані щодо механізмів розвитку канцерогенезу. Показано, що Wnt сигнальний шлях негативно впливає на функції стовбурових клітин. Розглядається роль імунних реакцій в організмі з пухлиною. Обговорюється вплив тривалого запалення тканини на проліферацію клітин, описується можливий механізм дії обумовленого мікрооточення пухлин.
Ключові слова: канцерогенез,стовбурові клітини, Wnt сигнальний шлях, трансформуючі ростові фактори в, репарація, металопротеїнази, трефоїлові білки.
ВСТУП
Існує думка [1], що виникнення злоякісних пухлин є наслідком порушення тканинного гомеостазу. Стовбурові клітини різноманітних тканин мають високий проліферативний потенціал і всі ознаки ембріональності (аутокринну стимуляцію мітозів, нерепресовані онкогени). Вони забезпечують відновлення масиву специфічних клітинних елементів тканин, що зменшуються в результаті природного виснаження і загибелі. Чітко дозоване функціонування стовбурових клітин, що відповідає масштабам природного вибуття виснажених диференційованих клітин, забезпечується
спроможністю зрілих клітин виробляти речовини (кейлони), які мають властивість гальмувати проліферативний імпульс стовбурових клітин. При дії різноманітних канцерогенних речовин відбувається порушення механізмів зворотного зв’язку, починає переважати процес проліферації клітин. У тканині накопичується багато молодих клітин, що не встигають диференціюватися, відбувається ембріонізація тканини. Висловлюючи свої уявлення щодо канцерогенезу, Шевченко В.О. з співавторами [2] пояснюють це явище таким чином. Процес ембріонізації тканини, що проліферує, не буде виходити за межі нормального явища доти, доки якась кількість стовбурових клітин, які розмножуються і експресують ембріональні антигени, не складе критичну масу, спроможну стати об’єктом рецепції імунною системою організму. Відомо, що імунологічне розпізнавання відбувається тільки в тому випадку, якщо клітини, які несуть чужорідні антигени, складають групу не менше 1000000, а
тканинна ситуація не буде цьому перешкоджати. Імунна реакція, яка виникає слідом за цим, надає клітинам злоякісного фенотипу. Саме цей момент є вирішальним у виникненні неоплазм в усіх варіантах порушення тканинного гомеостазу.
Prehn R.T. [3] сформулював постулат, згідно якого кожна пухлина потребує для своєї стимуляції імунного впливу такої величини і характеру, який притаманний лише їй одній. Оскільки специфічна імунна реакція на пухлину виникає і розвивається в організмі поступово, її сила спочатку буде малою -буде спостерігатись стимуляція пухлинного росту. Потім, хоча ця сила і буде зростати, запускаються механізми блокування, які стримуватимуть це зростання. Інтегральна сила імунної реакції в дійсності ніколи не досягає значень при яких настає деструкція пухлини. Вона завжди залишається слабкою і виступає як стимулятор пухлинного росту.
М.Г.Барамія [4] дійшов аналогічного висновку, що для подолання дезінтеграційного (злоякісного) росту необхідно індукувати і підтримувати в організмі з пухлиною стан абсолютної імунологічної толерантності до трансформованого фенотипу. Здатність трансформованих клітин до диференціації може реалізуватися за умови усунення чинника, який їй заважає, тобто імунної реакції організму на пухлинні антигени, зокрема ембріональні.
Coggin J.HJr. et а1.[5] знайшли два антигени, які виявляються тільки в ембріонів і злоякісних пухлинах та мають природу глікопротеїнів з молекулярною масою 44 і 200 кДа. Вони не виявлені в жодній нормальній тканині.
Дослідження ВеасЬу Р.А. et а1. [6] дозволяють розглядати модель раку як безупинну стадію
репарації. Автори припускають, що рак - це захворювання стовбурових клітин, активність яких чітко керована. Вони вважають, що довготривалий вплив хронічних ушкоджень тканини призведе до помилкового характеру вибору гомеостатичних механізмів, які управляють тканинною репарацією і самопоновленням стовбурових клітин. У статтях [710] наведені докази щодо ролі двох сигнальних шляхів, а саме: Hedgehog (Hh) та Wnt у процесах регенерації тканин та поновлення стовбурових клітин за умов росту пухлин. Показано, що проникливі пошкодження тканин супроводжуються
розповсюдженням пулу стовбурових клітин і зростанням активностей Hh та Wnt сигнальних шляхів.
He X. et al., а також Pinto D. et al. [8,9] запропонували наступну схему Wnt сигнального шляху (див.рисунок). Активація Wnt сигнального шляху відбувається після приєднання Wnt лігандів до своїх рецепторів Fz (Frizzled) та LRP5/6 (ліпопротеїн рецептор- зв’язуючий білок 5 і/або 6). Це призводить до вивільнення Р-катеніну із деградаційного комплексу і поліпшує його проникнення до ядра, де він регулює генну транскрипцію мішені через асоціацію з TcF/LEF, Legless(Lgs) та Pygopus. Антагоністи Wnt сигнального шляху секретують SFRP(секреторний фризлд білок), WIF(Wnt інгібіторний фактор) і Dkk(Dickkopf). Компонентами Р-катенінового деградаційного комплекса є Axin, пухлинний супресор APC (білок гена аденоматозного поліпоза товстої кишки), GSk-Зр (кіназа Зр глікогенсинтази) та Ck-la (казеїнкіназа la). За відсутністю Wnt сигналу, APC підтримує деградацію онкогена Р-катеніну та перешкоджає його проникненню до ядра. Стимуляція Wnt пригнічує функцію APC білка або його зв’язаного партнера Axin. Це призводить до стабілізації Р-катеніну і до збільшення його концентрації в ядрі. Далі, об'єднуючись із сімейством транскрипційних факторів Tcf/LEF, Р-катенін може діяти як транскрипційний спів-активатор. Комплекс АРС з Axin та іншими білками направляє Р-катенін для протеосомної деградації, підтримуючи асоціацію між Р-катеніном і кіназами, чиї дії спричиняють убіквітінізацію Р-катеніна. Ця акція анулюється шляхом поновлення деградаційного комплексу на мембрані через активацію Wnt рецепторного комплексу, що містить Fz, спорідненого з протоонкогеном Smo, та LRP 5/6.
Будь-яке пошкодження стає причиною накопичування Р-катеніну через руйнування компонентів деградаційного комплексу або через подразнення поновленого рецепторного комплексу, що, на думку авторів, буде сприяти утворенню пухлини [8,9]. Викликаючи мутації Р-катеніна, які
роблять його резистентним до деградації, також можна активізувати Wnt сигнальний шлях.
A- No canonical Wnt signal В- Canonical Wnt signal
Рис. Загальні уявлення про Wnt сигнальний шлях [9] (пояснення у тексті).
Нещодавні дослідження [9] підтверджують можливу активацію Wnt ліганд-залежного шляху при канцерогенезі. Було зазначено, що на ранній стадії розвитку пухлини прямої кишки епігенетичне мовчання білків SFRP, які спонукають кодування антагоніста міжклітинного ліганд зв’язаного шляху, відіграє критичну роль. Окрім цього були отримані корелятивні дані, які підтверджують можливу роль Wnt шляху при запаленні печінки, нирок [11].
Ініціація пухлини виникає через «залучення до пастки» клітин, що перебувають у стадії активного безперервного поновлення. Щоб спершу заманити у пастку активовані стовбурові клітини, знадобляться численні генетичні та епігенетичні зміни, а також велика кількість інших випадкових мутацій, які будуть сприяти швидкій проліферації [6]. Перетворення активованих стовбурових клітин у клінічно загрозливу форму раку, можуть спричиняти зміни, які лишають клітини в активному стані поновлення. Це дає їм можливість здобувати незалежність від сигналів, які необхідні за умов норми для підтримання ідентичності стовбурових клітин. Ріст інцидентів за умов раку, які пов’язують з хронічними ушкодженнями, підтверджує модель утворення пухлин як безупинну стадію репарації. Було постульовано [8], якщо онкогенний варіант є наслідком «залучення до пастки» активованих стовбурових клітин, що перебувають у безперервному поновленні, то будь-які умови, що підсилюють ріст пула відсортованих по розміру активованих стовбурових клітин, будуть збільшувати вірогідність онкогенних варіантів, роблячи клітинні субстрати чисельними в цьому випадку. Ефект
ушкоджених повторень продовж тривалого часу сприяє збільшенню пула відсортованих по розміру стовбурових клітин.
Шкіра, легені, шлунково-кишковий тракт невпинно зазнають впливу оточуючого середовища і знаходяться у постійному стані поновлення. Ці тканиниє джерелом найвищого фактору ризику, який порівнюється із пухлинним ростом. Було доведено зв’язок між збільшенням ризику виникнення пухлин та експозицією токсинів і запальними хворобами, які викликають хронічні ушкодження тканин [12]. До токсинів відносять алкоголь, сигаретний дим, органічні хімічні сполуки, хронічні інфекції типу
H.pylori та інші патогени. Вважається, що дія повторних ушкоджень впродовж тривалого часу передбачає збільшення пулу відсортованих по розміру стовбурових клітин в активній стадії поновлення. Було продемонстровано [11], що існує функціональний зв’язок між запаленням і раком. Пухлини частіше виникають у місцях хронічного запалення. Наприклад, рак товстої кишки [13,14] пов’язаний із запальними захворюваннями кишечника, рак шлунка [16,17], виникає після інфікування H.pylori, а гепатоцелюлярна карцинома -після гепатиту С. Запальні клітини, які виникають незалежно від хронічних запалень також є вирішальними в мікрооточені пухлини. Ці клітини, ймовірно, впливають на ініціацію та поширення раку шляхом синтезу цитокінів, ростових факторів і хемокінів, які стимулюють проліферацію епітелію та генерують реактивні види кисню, що можуть спричиняти ушкодження ДНК.
Залишаються незрозумілими особливості
активованих фібробластів, пов’язаних з раком. Такі клітини експресують a- актин гладеньких м'язів, білки зовнішньо-клітинного матриксу (ЗКМ) і ростові фактори, які діють аутокринним та паракринним шляхом та здатні потенціювати і дотримувати зберігання пухлин [18]. Досліди з використанням
опромінених фібробластів для спричинення
сублетальних ушкоджень ДНК забезпечують
додаткові докази ролі цих клітин в розвитку епітеліального раку. Ці дані вказують на те, що рак, викликаний радіацією, може бути результатом не лише шкідливих мутацій в епітелії, а й виникати від ушкоджень стромальних фібробластів [19].
Цікавим є той факт, що при фізіологічному старінні фібробласти можуть стимулювати поділ передракових та ракових клітин епітелію і формувати пухлини в культурі клітин у мишей in vivo та in vitro [20]. Ймовірно, що це є наслідком експресії наборів паракринних факторів росту, які можуть сприяти раковій проліферації. Згідно з цією теорією, Krtolica A. et al., [20] аргументували той факт, що навіть при наявності лише 10% старіючих фібробластів у популяції фібробластів, епітеліальні клітини діляться.
Проте на відміну від здатності фібробластів, асоційованих з раком, індукувати епітеліальний онкогенез, старі фібробласти не спроможні перетворювати нетрансформований епітелій в карциному.
Новітні дослідження експресії генних профілей для кожного типу клітин за умов нормальної тканини молочної залози та для її пухлини, показали зміни експресії генів для всіх типів клітин. Зокрема, особлива увага була привернута до надекспресії хемокінів CXCL 14 та CXCL12 в міоепітеліальних та міофібробластних клітинах, відповідно. Як було показано, ці хемокіни зв’язуються з рецепторами на епітеліальних клітинах, спричиняючи підвищення проліферації та інвазії [21].
Відомо[22], що деякі групи факторів росту залучені до ініціації раку та його розвитку. Вони включають групу фібробластних ростових факторів (FGF), групу інсулін-подібних факторів росту (IGF), групу епітеліальних ростових факторів (EGF), групу гепатоцитарних факторів росту (HGF) та групу трансформуючих ростових факторів p (TGF-p). TGF-p являється прототипом мультифункціональних сигнальних молекул - цитокінів. Він відіграє важливу регуляторну роль у процесах клітинного росту, диференціації, репарації соматичної тканини та модуляції імунної відповіді. Відмінною рисою TGF-p від гормонів ендокринних залоз є регуляція біологічної відповіді на ендо-, ауто- та паракринному рівнях міжклітинної взаємодії. Цей фактор отримав назву через здатність індукувати ознаки неопластичної трансформації в культурі нормальних фібробластів. TGF-p та його сигнальний шлях викликають різноманітні ефекти в нормальних клітинах і часто залучені в супресію пухлинного росту [23]. Практично кожний тип досліджених нормальних трансформованих і пухлинних клітин мають специфічні рецептори до TGF-p.
У клітині TGF-p виявляється переважно в комплексі з маскувальними білками. У цьому стані не відбувається взаємодії зі специфічними рецепторами та антитілами. Процес демаскування в умовах in vivo проходить в позаклітинному просторі (матриксі), під впливом протеолітичних ферментів, таких як плазмін, катепсин, тромбоспондин, a2-макроглобулін та інших, причому жоден із механізмів не є універсальний. Свій вплив TGF-p здійснює на клітини-мішені через рецепторні комплекси. Рецептори 1 і II типів (TpR1, TpRII) утворені двома видами відмінних серин/треонінових кіназ. Рецептор III (TpRIII) утворений з асоційованих протеїнів p-глікану та ендоглікану [24]. Їх функція полягає в посиленні зв’язку та відновленні аутокринної активності TGF-p. Передача внутрішньоклітинного сигналу TGF-p здійснюється в основному через
каскад взаємодій між SMADs-протеїнами [27]. Багато пухлин продукує TGF-p. Зокрема, TGF-P регулює гістогенез раку шлунка [28], але його роль в патогенезі злоякісних захворювань вивчена недостатньо. Найбільш розповсюдженою ізоформою TGF-P є TGF-pi, який вважають важливим ростовим інгібітором для епітеліальних, ендотеліальних та гемостатичних клітин [25]. Інколи цей протеїн виступає антагоністом цитотоксичних ефектів фактору некрозу пухлин, інтерлейкіну 2 та інтерферону-у [26,27]. Є свідчення [29] про зниження TGF-P1 в крові хворих на рак шлунка. Парк і Чоу [29] зауважили, що локальним джерелом продукції TGF-P1 є тканина пухлин та асоційовані макрофаги з асцитної рідини раку шлунка .
За допомогою Cre-lox технології, в стромальних фібробластах мишей був інактивований ген рецептора TGF-P II типу (Tgfbr2) і видалений екзон 2 Tgfbr2, що експресував фібробласт-специфічний білок S100A4 (FSP1). У мишей були виявлені внутрішньо-епітеліальна неоплазія простати, а також інвазивний сквамозно-клітинний рак кардіального відділу шлунку у стадії розвитку в шість тижнів [24]. У цих тварин були помічені надекспресія HGF, а також підвищена активність фосфорилювання спорідненого HGF рецептора в ракових клітинах кардіального відділу шлунку. Припускається, що активація паракринної HGF сигналізації буде єдиним можливим механізмом стимуляції епітеліальної проліферації. Використовуючи цю ж саму модель мишей (Tgfbr2) було показано, що TGF-P сигнальний шлях пригнічує розвиток клітинного циклу та формування пухлин, оскільки його дія опосередковано послаблює епітеліальну проліферацію і являється джерелом цієї дії на суміжні стромальні фібробласти за умов in vivo. Таким чином, втрата фібробластами цього сигнального шляху призводить до підвищення епітеліальної проліферації, а також може сприяти інвазії раку в деяких тканинах [24].
Інтенсивно досліджуються тканини, що відносяться до мікрооточення пухлин і здатні впливати на розвиток раку. Описується один із можливих механізмів дії обумовленого мікрооточення пухлин на розвиток канцерогенезу [25]. Його суть полягає в регуляції кількості активної та латентної форми TGF-P; втраті TGF-P рецепторів на мембранах ефекторних клітин та в апараті трансміттерів сигналу - SMADs-протеїнів. Крім цього, резистентність організму стає помітною в наслідок активації протеолітичних ферментів плазміногенурокіназного типу та комплексу металопротеїназ. Їх дія проявляється у руйнуванні білків позаклітинного матриксу, індукції субстрат-незалежного росту та стимуляції епітеліальної трансформації.
МПМ (металопротеїнази позаклітинного матриксу) запускають каскад протеолітичних реакцій через активацію колагенази 3 та желатинази А [30]. Як свідчать дані [29],після дії МПМ на колагенові структури відбувається їх деструкція та утворюється значна кількість низькомолекулярних пептидів, що вирізняються високим рівнем біологічної активності. Зокрема, колагенові пептиди функціонують як регулятори процесів запалення, фіброзу, пухлинного росту, впливають на функціональний стан фагоцитів та інших клітин організму [31]. Деякі фрагменти колагенів виявляють протипухлинний ефект за рахунок безпосередньої дії на ракові клітини. Наприклад: ендостатин може пригнічувати активність деяких пухлинно-залежних МПМ. Як зазначено у роботі [32], активність МПМ проявляється через про-ангіогенну та метастатичну функції. Також ці ферменти можуть генерувати сигнали репарації росту через активацію факторів росту, таких як IGF (опосередкована дія через розщеплення ЮF-зв'язаних білків), FGF (які опосередковуються шляхом розщеплення перлекану), TGF-P та TGF-a. Нокаутні миші, що не містять МПМ-2 та МПМ-9, мають занижену чутливість до метастазів легень після внутрішньовенного введення ракових клітин [33]. До того ж, МПМ-1 та МПМ-7,що походять з фібробластів, підвищують чутливість трансгенних мишей до раку молочної залози з високим ступенем прояву [32]. FGF-7, відомий як кератиноцитний фактор росту фібробластів, провокує поділ епітеліальних клітин і сприяє канцерогенезу. FGF-7 та FGF-10, які виробляються фібробластами, стимулюють проліферацію прилеглого епітелію у простаті. Цьому протидіє паракринний ростовий фактор FGF-9, що експресується епітелієм простати і сприймається фібробластами [34]. Це є прикладом того, як альтернативні шляхи паракринних факторів росту супроводжують канцерогенні процеси. Певну роль цих факторів у перерахованих процесах тільки почали вивчати.
Окрім МПМ, значний інтерес викликають внутрішньоклітинні нелізосомальні протеази. Вони входять до складу мультикаталітичного протеазного комплексу (протеасоми), який здатен до ендопротеолітичного розщеплення пептидних зв’язків з СООН-кінця амінокислотних залишків в білках. Оптимум рН їх активності знаходиться в нейтральній та слаболужній зонах. Високі рівні протеосом знаходяться в ядрі клітин, причому протеолітична активність, розмір та імунологічна реактивність не відрізняються від цитозольної форми ферментів [35]. Фізіологічна функція протеасом не встановлена, але вважається, що вони відіграють важливу роль в АТФ- та убіквітин-залежному катаболізмі внутрішньоклітинних білків. Помічено, що незлоякісний ріст при регенерації тканини або
неонатальний ріст печінки, а також ріст гепатоцитів не супроводжуються підвищенням рівня протеосом. Їм відводиться роль, яка проявляється під час трансформації клітин [7]. Цікавими є дані щодо кальцій-активованих нейтральних протеїназ -кальпаїнів [36]. Вважається, що гідроліз за участю кальпаїнів відбувається в місці, яке межує з вільними гідрофільними сегментами та цільними гідрофобними кластерами білків і знаходиться поблизу NH2- або СООН-закінчення цих молекул. Субстрати, які відповідають цим вимогам, повинні бути значних розмірів. Дії кальпаїнів піддаються цитоскелетні білки проміжних філаментів, рецепторні білки, а саме рецептори ростових факторів, протеїнкіназа С, фосфоліпаза С, трансглутаміназа та деякі інші, що входять до складу макромолекулярних комплексів і різних клітинних структур. Відомо, що результатом обмеженого протеолізу цитоплазматичного каталітичного домена рецептора епідермального фактора росту (EGFr) є кіназа з пониженою активністю. Це може привести до десенсибілізації сигнального шляху за участю рецептора EGF. У кіназному домені EGFr було ідентифіковано сім центрів, де відбувається протеоліз. EGF, приєднуючись до позаклітинного домена свого рецептора, запускає алостеричну активацію його тирозинкіназного домену. Це стимулює ряд біохімічних процесів, які приводять до поділу клітин. Цитоплазматичний домен EGFr має регуляторні центри фосфорилювання, протеїнкіназне каталітичне ядро та СООН-кінцевий домен, у складі якого містяться центри тирозинспецифічного аутофосфори-лювання і фосфорилювання за залишками серину. За участю EGFr відбуваються мітогенні сигнали, які передаються шляхом аутофосфорилювання СООН-кінцевого домену та наступним його зв'язуванням із SH2 ^гс гомолог 2)-доменами ферментів і білків адапторів (фосфоліпаза, фосфотидилінозитол 3 кіназа і білок 2 зв'язуючий рецептор ростового фактора). В результаті цих перетворень виробляються вторинні месенджери та активується ras-сигнальний шлях [37-39].
Гіпотеза про виникнення раку у тканинах з тривалими запальними процесами, в яких беруть участь рецептори EGF, узгоджується з результатами робіт [40-44]. Мова йде про спазмолітичні білки родини трефоїлових білків (TFF). Автори [40-44] висловили припущення, що цим білкам, ймовірно, притаманна певна роль в утворенні неопластичних процесів у шлунку. Ними було зафіксовано, що при загоєнні слизової оболонки шлунка, відбувається фосфорилювання рецепторів EGF, а саме: ЕЯК1 та ЕЯК2, і виявляється активність МАР кіназ, в наслідок опосередкованої ініціації TFF. Було показано, що в разі пошкодження відбувається наростання експресії TFF2 за лічені хвилини [42-44]. Відомо, що EGFr сигнал здатен впливати на активність парієтальних
клітин і пригнічувати секрецію кислоти. Зменьшення кількості двох головних лігандів EGFr, а саме: НВ-EGF та TGF-a пов'язують з дефіцитом TFF2. Було показано[42], що TFF2 безпосередньо впливає на аутокринне вивільнення цих лігандів без будь-яких змін їх рівней в тканинах. Ці та інші наукові дослідження дозволяють припустити, що TFF2 можуть інтегрувати ранню репараційну програму в слизовій шлунка. І, на додаток, обговорюється можливість трефоїлового фактору 1 (TFF 1ДО2) брати участь у пухлино-утворюючих процесах карциноми прямої кишки [41].
Пошук протизапальних медіаторів, які виділяються некротичними клітинами, несподівано з'ясував нові функції добре відомих поліпептидів, зокрема білків теплового шоку [45]. За нормального фізіологічного стану білкові агрегати не накопичуються в клітині завдяки існуванню внутрішньоклітинного механізму «контроля» якості білків, який здійснюється спільною дією шаперонів і протеаз. Шаперони 90 (Жр90) і 70 (Жр70) взаємодіють з багатьма факторами транскрипції, а також з сигнальними молекулами кіназ, а саме: NF-kp, р53, и-Src, Иа£-1, АЙ та рецепторами стероїдних гормонів і регулюють їх. Клітини пухлин експресують високі рівні шаперонів у порівнянні з нетрансформованими клітинами [46]. Було показано, що флавоноїд кверцетин і бензиліденлактак пригнічують фолдінговий процес. Флавоноїд впливає на відновлення звязку між транскрипційним фактором шаперонів (HSF) і ДНК, на гіперфосфорилювання HSF1 та експресію Шр70. Хоча не відомо, що виступає мішенню та який механізм цих взаємодій. Вивчаючи вплив інгібіторів Жр90 і протеасом на рівень шаперонів у пухлині, були зроблені припущення, що, якщо тривалий час ракові клітини не індукують шаперонів, вони стають більш чутливими до дії певних ліків [47]. Ці та наведені вище питання потребують подальшого дослідження.
Таким чином, нещодавні дослідження свідчать, що сигнальний шлях негативно впливає на функції стовбурових клітин на стадії безупинної репарації. Імунна реакція організму, яка виникає слід за цим, лишається слабкою в наслідок цього стимулюється пухлинний ріст. Окрім того, відбувається посилений синтез цитокінів, факторів росту, хемокінів у клітинах тканин із тривалим запаленням. Це також сприяє підвищенню проліферації передракових клітин.
Література
1. Черезов А.Е. Общая теория рака. Тканевой подход. -
М.: Изд-во МГУ. - 1997. - 356 с.
2. Шевченко О.В., Шевченко Вол. О., Шевченко В.О.
Специфічна імунна реакція організму як ініціюючий
і промоторний фактор канцерогенезу ( гіпотеза ) //
Журн. АМН України. - 2004. - 10, №1. - С.50-64.
3. Prehn R. T. Stimulatory effect of immune reactions upon the growths of untransplanted tumors // Cancer Res. -1994. - Vol. 54. - P.908-914.
4. Барамия М.Г. Канцерогенез, старение и
продолжительность жизни: потенциал
трансформированных клеток и торможение старения ( гипотеза )// Успехи соврем. биол. - 1998.
- T. 118. - С. 421- 439.
5. Coggin J.H.Jr., Barsoum A.L., Rohrer J. W. Tumors express both unique TSTA and crossprotective 44 kDa oncofetal antigen // Immunol. Today. - 1998. - Vol. 19.
- P. 405-408.
6. Beachy P.A., Karhadkar S.S., Berman D. M. Tissue repair and stem cell renewalin carcinogenesis // Nature.
- 2004. - Vol.432. - P. 324-331.
7. Logan C.Y., Nusse R. The Wnt signaling pathway indevelopment and disease // Annu. Rev. Cell Dev. Biol. - 2004. - Vol. 20. - P.781-810.
8. He X., Semenov M., Tamai K., Zeng X. LDL-receptor -related proteins 5 and 6 in Wnt/beta-catenin signaling arrows point the way // Development. - 2004. -Vol. 131. - P.1663-1677.
9. Pinto D., Clevers H. Wnt, stem cells and cancer in the intestine //Biol.Cell. - 2005. - Vol.97. - P.185-196.
10. Tsonis P.A. et al. A novel role of the hedgehog pathway in lens regeneration // Dev. Biol. - 2004. - Vol. 267. -P.450-461.
11. Coussens L.M., Werb D. Inflammation and cancer // Nature. - 2002. - Vol.420. - P.860-867.
12. Wu A.H., Wan P., Bernstain L.A. A multiethnic population - based study of smoking, alcohol and body size and risk of adenocarcinomas of the stomach and esophagus (United States) // Cancer Causes Control. -2001. - N 12. - P.721-732.
13. Conacci-Sorrell M. et al. Autoregulation of E-cadherin expression by cadherin-cadherin interaction: the role of beta-catenin signaling, Slug and MAPK // J. Cell. Biol.
- 2003. - Vol. 163. - P.847-857.
14. Brabletz T. et al. Variable beta-catenin expression in colorectal cancers indicates tumour progression driven by the tumours environmental // Proc. Natl. Acad. Sci. USA - 2001. - Vol. 98. - P.10356-10361.
15. Berman D. M. et al. Widespread requirement for Hedgehog ligand stimulation in growth of digestive tract tumours // Nature. - 2003. - Vol.425. - P.846-851.
16. Uemura N. et al. Helicobacter pylori infection and the development of gastric cancer // N. Engl. J. Med. -
2001. - Vol. 345. - P.784-789.
17. Machida-Montani A.T. et al. Association of H. pylori infection and environmental factors in non-cardia gastric cancer in Japan // Gastric Cancer. - 2004. - N 7.
- P.46-53.
18. Tlsty T.Y., Hein P. W. Know thy neighbor: stromal cells can contribute oncogenic signals // Curr. Opin. Genet. Dev. - 2001. - Vol. 11. - P..54-59.
19. Ohuchida K. et al. Radiation to stromal fibroblasts increases invasiveness of pancreatic cancer cells through tumour - stromal interaction // Cancer Res. -2004. - Vol. 64. - P.3215-3222.
20. Krtolica A., Parrinello S., Lockett S. et al. Senescent fibroblasts promote epithelial cell growth and tumorogenesis: a link between cancer and aging // Proc.
Nat. Acad. Sci. USA - 2001. - Vo l.98.
- P.12072-12077.
21. Allinen M. Molecular characterization of the tumour microenvironment in breast cancer // Cancer Cell -2004. - N 6. - P.17-32.
22. Pierce D.F.Jr. et al. Mammary tumour suppression by transforming growth factor beta 1 transgene expression // Proc. Nat. Acad. Sci. USA -1995. - Vol. 92.
- P. 4254-4258.
23. Gorska A.E. et al. Transgenic mice expressing a dominant-negative mutant type II TGF-p receptor have imparrred mammary development and enhanced mammary tumour formation // Am. J. Pathol. - 2003. -Vol. 163. - P.1539-1549.
24. Bhowmick N.A. et al. TGF-beta signaling in fibroblasts modulates the oncogenic potential of adjacent epithelia // Science. - 2004. - Vol. 303. - P.848-851.
25. Massague J., Wotton D. Transcriptional control by TGF-P / SMAD signaling system // The EMBO J. -2000. - Vol. 19,N8. - P.1745-1754.
26. Espevic T. et al. Transforming growth factor-beta 1 (TGF-P 1) and recombinant human tumor necrosis factor - a reciprocally regulate the generation of lymphokine-activated killer cell activity //J. Immunol. -1988. - Vol. 140, N7. - P.2312-2316.
27. Lei S., Dubeykovskiy A., Chakladar A. et al. The Murine Gastrin Promoter is Synergistically Activated by Transforming Growth Factor-{beta}/Smad and Wnt Signaling Pathways // J. Biol. Chem. - 2004. -Vol. 279, N41. - P.42492-42502.
28. Beta-1 in scirrhous carcinoma of the stomach correlates with decreased survival // Oncology. - 1998. - Vol.55, N6. - P.582-587.
29. Park Y.E.,Choi Y.H.,Lee W.Y. et al. Transforming growth factor-beta 1 expression in gastric carcinoma // J.Korean Med.Sci. - 1997. - Vol. 12,N3. - P.215-220.
30. DeClerck Y.A., Mercurio A.M., Stack M.S. et al. Proteases, Extracellular Matrix, and Cancer // Am. J. Pathol. - 2004. - Vol. 164. - P.1131-1139.
31. Веремеєнко К.М. Досенко В.Є. Нагібін В.С. і співавт. Протеолітичні ферменти і апоптоз // Укр. біох. журн. - 2003. - T.75,№6. - С.10-24.
32. Lynch C.C., Matrisian L.M., Matrix metalloproteinases in tumour-host cell communication // Differentiation. -
2002. - Vol. 70. - P.561-573.
33. Egeblad M., Werb Z. New function for matrix metalloproteinases in cancer progression // Nature Rev. Cancer. - 2002. - Vol. 2. - P.161-174.
34. Jin C. Directionally specific paracrine communication mediated by epithelial FGF-9 to stromal FGFR-3 in two-compartment premalignant prostate tumours // Cancer Res. - 2004. - Vol. 64. - P.4555-4562.
35. Surgova T.M., Sidorenko M.V. Role of proteolytic enzymes and their inhibitors in tumour progression and in pregnancy//Experim. Oncology. - 1997.- Vol. 19.
- P.7-19.
36. Goll D.E., Thompson V.F., Li H., Wei Wei, Cong J. The Calpain System // Physiol. Rev.-2003. - Vol. 83. -P.731-801.
37. Gregoriou M., Willis A.C., Pearson M.A. et al. The calpain cleavage sites in the epidermal growth factor
receptor kinase domain // Eur. J. Biochem. - 1994. -Vol. 223. - P.455-464.
38. Countway Y.Z., Nairn A.C., Davis R.Y. Mechanism of desensization of the epidermal growth factor receptor protein-tyrosine kinase // J. Biol. Chem. - 1992. -Vol. 267. - P.1129-1140.
39. Fry M., Panayotou G., Booker G., Waterfield M. New insights in to protein-tyrosine kinase receptor signaling complexes // Prot. Sci. - 1993. - Vol. 2. - P.1785-1797.
40. Farrell J., Taupin D., Koh t. et al TFF2/SP-deficient mice show decreased gastric proliferation, increased acid secretion, and increased susceptibility to NSAID injur // J. Clin. Invest. - 2002. - Vol. 109, N2.
- P.193-204.
41. Vizoso F.J., Fagilde M.C., Corte M.D. et al. Cytosolic levels of an estrogen-induced breast cancer-associated peptide (TFF1/pS2) in B colorectal cancer: clinical significance and relationship with steroid receptors //
Int. J. Biol. Markers. - 2003. - Vol. 18, N4.
- P.301-310.
42. Johnson A.H., Frierson H.F., Zaika A. et al. Claudin-7 Is an Earl Expression -of Tight-Junction Protein Cly Event in Gastric Tumorigenesis // Am. J. Pathol.- 2005. - Vol.
167. - Р.577-584.____________________________________
РОЛЬ РЕПАРАЦИИ И ИММУНИТЕТА ПРИ КАНЦЕРОГЕНЕЗЕ
Евтушенко Н.В. , Евтушенко М.Е.
В работе представлены гипотезы и научные данные о механизмах развития канцерогенеза. Показано, что Wnt сигнальный путь негативно влияет на функцию стволовых клеток. Рассматривается роль иммунных реакций в организме с опухолью. Обсуждается влияние пролонгированного воспалительного процесса в тканях на пролиферацию клеток. Описывается возможный механизм действия микроокружения опухоли на развитие канцерогенеза.
Ключевые слова: канцерогенез, Wnt сигнальный путь, стволовые клетки, трансформирующий фактор роста -бета, трефоиловые пептиды, репарация, металлопротеиназы матрикса.
THE ROLE OF REPARATION AND IMMUNITY ON THE CARCINOGENESIS Evtushenko N.V., Evtushenko M.E.
The hypothesis and scientific results of domestic and foreign researchers concerning mechanism of carcinogenesis are presented. It was shown that the Wnt signaling pathway inhibited stem cell functions. The role of immune response in a cancer-affected organism was considered. The influence of prolonged tissue inflammation onto cell proliferations was discussed. The possible mechanisms of the microenvironment of a tumor effects on the carcinogenesis were described.
Key words: carcinogenesis, Wnt signaling pathway, stem cell, transforming growth factor-beta, reparation, matrix metalloproteinase, trefoil peptide.
43. Rio, Bossenmeyer-Pourie С., Kannan R., Ribieras S. et al. The trefoil factor 1 participates in gastrointestinal cell differentiation by delaying G1-S phase transition and reducing apoptosis // J. Cell Biol. - 2002. -Vol.157. - P.761-770.
44. Newtona J.L., Allenb A., Westleya B.R., Maya F.E.B. The human trefoil peptide, TFF1, is present in different molecular forms that are intimately associated with mucus in normal stomach // Gut- 2000.- Vol. 46. -P.312-320.
45. Проскуряков С.Я., Габай В.Л., Коноплянников А.Г. Иммунология апоптоза и некроза // Биохимия. -2005. - T. 70, №12. - С.1593-1605.
46. Westerheide S.D., Morimoto R.I. Heat shock response modulators as therapeutic tolls for diseases of protein conformation //J. Biol. Chem. - 2005. - Vol. 280, N39.
- P.33097-33100.
47. Nava Zaarrur, Gabai V.L., Parco J.A. et al. Targeting heat shock response to sensitize cancer cells to proteasome and Hsp90 inhibitors // Cancer Res. - 2006.
- Vol. 66, N3. - P.1783-1791.
