Гипотензивная и нейропротективная терапия глаукомы: реалии и перспективы

Егоров А.Е.; Глазко Н.Г.; Мовсисян А.Б.

DOI: 10.32364/2311-7729-2019-19-3-128-135

Гипотензивная и нейропротективная терапия глаукомы: реалии и перспективы

А.Е. Егоров12, Н.Г. Глазко23, А.Б. Мовсисян12

1 ГБУЗ «ГВВ № 2 ДЗМ», Москва, Россия

2ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Россия 3 ГБУЗ «ГКБ № 15 ДЗМ», Москва, Россия

РЕЗЮМЕ

Глаукома является одним из наиболее распространенных хронических глазных заболеваний, приводящих к необратимым изменениям органа зрения. В данном обзоре приводятся данные, накопленные за последние десятилетия, о ключевых моментах в патогенезе развития данного заболевания. Показано, что высокое внутриглазное давление (ВГД) остается обоснованным и подробно изученным фактором риска потери зрения как при открытоугольной, так и при закрытоугольной глаукоме. Алгоритмы ведения больных с глаукомой с учетом прогрессирования заболевания реализуются в соответствии с тремя основополагающими принципами: снижение уровня ВГД до «давления цели»; поддержание и улучшение глазного кровотока; нейроретинопротекция. Максимально эффективными на сегодняшний день считаются препараты группы аналогов простагландинов и их комбинации с препаратами других групп. В ближайшем будущем предполагается внедрение в практику препаратов, влияющих на сокращение трабекулярной сети и тем самым регулирующих отток внутриглазной жидкости, которые уже показали свою эффективность на разных фазах клинических исследований, также разрабатываются новые пути доставки лекарственных форм. Таким образом, применение патогенетически оправданной терапии с использованием современных препаратов направлено на максимальное сохранение зрительных функций у значительно большего количества пациентов при сохранении приемлемого качества жизни. Ключевые слова: первичная открытоугольная глаукома, внутриглазное давление, глаукомная оптическая нейропатия, нейроретинопротекция, гипотензивная терапия, аналоги простагландинов, ингибиторы карбоангидразы, в-блокаторы, а2-агонисты, простамиды, фиксированные комбинации.

Для цитирования: Егоров А.Е., Глазко Н.Г., Мовсисян А.Б. Гипотензивная и нейропротективная терапия глаукомы:реалии и перспективы. Клиническая офтальмология. 2019;19(3):128—135.

IOP-lowering and neuroprotective treatment for glaucoma: reality and prospects

A.E. Egorov12, N.G. Glazko23, A.B. Movsisyan12

1Hospital for Disabled Veterans No. 2, Moscow, Russian Federation

2Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russian Federation

3City Clinical Hospital No. 15, Moscow, Russian Federation

ABSTRACT

Glaucoma is one of the most common chronic ocular disorders which results in irreversible eye damage. This paper summarizes the data on key aspects of glaucoma pathogenesis accumulated in the recent decades. It was demonstrated that elevated intraocular pressure (OP) is still an important and well-studied risk factor for vision loss in both open-angle and angle-closure glaucoma. Management algorithms for glaucoma which consider disease progression include three major principles, i.e., IOP lowering to achieve target IOP, maintenance and improvement of ocular blood flow, and neural retinal protection. Currently, prostaglandin analogues and their combinations are considered the most effective IOP-lowering agents. Medications which contribute to the contraction of trabecular meshwork and regulation of aqueous humor outflow have demonstrated their efficacy in different phases of clinical trials. They should be adopted in the immediate future. In addition, novel drug delivery strategies are developed. Therefore, the aim of pathogenically-based treatment using modern therapeutic agents is to save maximum vision and the quality of life in most patients.

Keywords: primary open-angle glaucoma, intraocular pressure, glaucomatous optic neuropathy, neural retinal protection, IOP-lowering treatment, prostaglandin analogues, carbonic anhydrase inhibitors, beta blockers, alpha-2 agonists, prostamides, fixed-dose combinations. For citation: Egorov A.E., Glazko N.G., Movsisyan A.B. IOP-lowering and neuroprotective treatment for glaucoma: reality and prospects. Russian Journal of Clinical Ophthalmology. 2019;19(3):128-135.

Введение

Глаукома является одним из наиболее распространенных хронических глазных заболеваний, которое может привести к необратимым изменениям органа зрения, вплоть до полной слепоты, и сопровождается триадой признаков:

периодическое или постоянное повышение уровня внутриглазного давления (ВГД), атрофия зрительного нерва и характерное изменение поля зрения [1]. Высокое ВГД — основной фактор риска потери зрения при открытоуголь-ной и закрытоугольной глаукоме, и только на этот фак-

тор можно повлиять с доказанным эффективным снижением прогрессирования заболевания [2]. Несмотря на то, что начиная с XIX в. и по настоящее время продолжается поиск препарата, эффективно снижающего ВГД, на сегодняшний день не найдено вещество, полностью соответствующее всем необходимым требованиям [3]. Именно поэтому применение фиксированных комбинаций и разработка новых лекарственных форм продолжают оставаться перспективными направлениями.

история поиска и разработки препаратов для лечения глаукомы

В лечении глаукомы большое значение долгое время имели и сегодня не теряют актуальность лекарственные препараты, воздействующие на вегетативную нервную систему, ее холинергическую и адренергическую составляющие.

Одним из первых представителей гипотензивных препаратов был миотик холиномиметического действия пилокарпин, алкалоид южноамериканского кустарника пилокарпуса перистолистного, представляющий собой соединение метилмидазола и этилфуранкетона. Впервые выделен в 1875 г. В настоящее время используют 1% или 2% раствор солянокислого пилокарпина (целесообразность применения более концентрированного раствора остается спорной) для лечения острого приступа закрыто-угольной глаукомы (ЗУГ). Водные растворы имеют кратковременное гипотензивное действие, а пролонгированные формы в виде 1% мази обладают раздражающим действием на конъюнктиву, нарушая циркуляцию слезы в конъ-юнктивальной полости и изменяя состав прекорнеальной пленки слезы, они менее гигиеничны по сравнению с каплями. По этой причине для пролонгированного действия глазных капель используют 0,5-1% раствор метилцеллюлозы, 2% раствор карбоксиметилцеллюлозы и 5-10% растворы поливинилового спирта, которые хорошо адсорбируются и обладают меньшим раздражающим действием [4]. Длительная инстилляция пилокарпина приводит к изменениям со стороны органа зрения (необратимый миоз, задние си-нехии, повышение проницаемости капилляров, изменение состава внутриглазной жидкости (ВГЖ), нарушение тем-новой адаптации), а системное действие оказывает влияние на М2-холинорецепторы сердца и М3-холинорецепто-ры гладких мышц и экзокринных желез, что ограничивает его широкое и длительное применение в лечении глаукомы.

Следующим препаратом, используемым для лечения глаукомы, стал представитель адренергического ряда эпинефрин (адреналина гидрохлорид). Этот препарат в виде капель применялся в достаточно высоких концентрациях (0,5-2% раствор) из-за низкой способности молекулы действующего вещества проникать через роговицу в переднюю камеру глаза. Однократная инстилляция 1-2% раствора адреналина вызывает у большинства больных с от-крытоугольной глаукомой длительное (1-2 дня) снижение ВГД в среднем на 5-8 мм рт. ст., что по силе и продолжительности гипотензивного действия превосходит большинство миотиков. Также адреналин обладает накопительным действием. Механизм действия препарата заключается в улучшении оттока водянистой влаги и снижении скорости ее образования. Побочные действия вследствие инстилля-ции адреналина имели как местный (раздражение глаза, гиперемия конъюнктивы, слезотечение, отложение чер-

ного пигмента при длительном использовании по краю век, на конъюнктиве и роговице, также возможно развитие отека роговицы и желтого пятна, макулопатий), так и системный (головная боль, тахикардия, экстрасистолия, повышение артериального давления, цереброваскуляр-ные расстройства) характер, что ограничило и в последующем исключило его применение для лечения глаукомы.

В 1954 г. в офтальмологическую практику лечения глаукомы вошло использование ингибиторов карбоангидразы, снижающих секрецию ВГЖ. Препарат назначался внутрь, т. к. местное его применение оказалось неэффективным. Снижение ВГД наблюдается через 40-60 мин после применения препарата. Диуретическое действие ацетазол-амида, ведущее к нарушению кислотно-щелочного баланса в организме и приводящее к таким побочным действиям, как появление парестезий в конечностях, преходящей миопии, потеря аппетита, тошнота, слабость, уретральные колики, ограничило применение препарата в качестве постоянной терапии, даже на фоне приема препаратов с содержанием калия. В настоящее время применяются препараты местного действия, блокирующие карбоан-гидразу-2: бринзоламид 1% и дорзоламид 2%, которые лучше переносятся пациентами, однако могут приводить к сухости глаз, гиперемии сосудов конъюнктивы и склеры, кератопатии и диплопии. По имеющимся данным, при применении бринзоламида 1% помимо снижения ВГД также отмечается нейропротективное действие и улучшение кровоснабжения головки зрительного нерва [5].

С 1978 г. в офтальмологической практике лечения глаукомы начал применяться в-адреноблокатор неселективного действия тимолол в концентрации 0,25% и 0,5%. При однократной инстилляции наблюдается снижение ВГД на 6-13 мм рт. ст. и, как правило, хорошая переносимость больными, что на долгое время дало основание считать в-блокаторы препаратами выбора в лечении глаукомы. Однако тимолол противопоказан при бронхиальной астме, а местное использование в-блокаторов необходимо ограничивать при выраженной брадикардии и нарушениях сердечной проводимости. Также, по данным литературы, местное применение тимолола может ухудшать гемодинамику в ДЗН из-за блокады в2-адренорецепторов, поэтому данный препарат не может рассматриваться как «идеальный» для лечения глаукомы [4].

В 1996 г. на фармацевтическом рынке появляются аналоги простагландинов, первым представителем которых стал латанопрост 0,005%, разработанный специально для лечения глаукомы и являющийся на сегодняшний день препаратом первого выбора в качестве стартовой терапии глаукомы. Самое эффективное снижение ВГД на 2530%, по сравнению с другими препаратами, за счет активации увеосклерального пути оттока при однократной инстилляции препарата, улучшение перфузионного кровотока [6], а также нейропротективное действие [7] выделяют его среди остальных гипотензивных препаратов, т. к. его использование является патогенетически оправданным. Из нежелательных эффектов при применении простаглан-динов отмечались гиперемия конъюнктивы, кратковременное чувство жжения, увеличение пигментации радужки и длины ресниц, а также повышение риска развития увеита.

На смену эпинефрину в XXI в. пришли селективные а2-агонисты, в частности бримонидин 0,2%, снижающий секрецию ВГЖ и улучшающий увеосклеральный путь оттока с последующим снижением ВГД на 18-25%. Однако

вскоре выяснилось, что селективные а2-агонисты менее эффективны по сравнению с аналогами простагланди-нов. Их побочное действие схоже с таковым эпинефрина, но встречается гораздо реже.

Медикаментозное лечение глаукомы в наши дни

На сегодняшний день алгоритмы ведения больных с глаукомой реализуются в соответствии с тремя основополагающими принципами: снижение уровня ВГД до «давления цели»; поддержание и улучшение глазного кровотока; ней-роретинопротекция [1].

Рассмотрение первого из этих принципов — уровня ВГД привлекает к себе внимание многих исследователей, в связи с чем его можно считать наиболее обоснованным и подробно изученным фактором риска развития и про-грессирования глаукомы, а также глаукомной оптической нейропатии (ГОН) [8]. Исследования, проводимые в условиях повседневной практики, показывают, что эффективность и переносимость одних и тех же лекарственных средств у различных больных абсолютно неодинаковы. Существенный вклад в достижение необходимого уровня ВГД, поддерживание толерантного ВГД вносит и компла-ентность пациентов, на что, в свою очередь, влияет их осведомленность о сути заболевания глаукома. В настоящее время достижение «давления цели» и стабилизация на уровне толерантного давления являются единственным способом профилактики глаукомы у пациентов с офтальмоги-пертензией и замедления прогрессирования ГОН у больных с уже диагностированной глаукомой [9]. Не существует универсального целевого ВГД для всех пациентов, однако для каждой стадии развития глаукомы принято выделять свои оптимальные значения ВГД: при начальной стадии необходимо снижение на 20%, при развитой — снижение на 30%, а при далекозашедшей — на 35-40% [10]. Согласно зарубежным и отечественным исследованиям известно, что ВГД у больных глаукомой повышается преимущественно в ночное время и в предутренние часы [11].

Современные алгоритмы ведения пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) в первую очередь предполагают использование местной гипотензивной терапии, однако при ее назначении необходимо учитывать множество различных факторов, которые влияют на приверженность проводимой терапии и, как следствие, повышают ее эффективность. В связи с этим оптимальный гипотензивный препарат должен отвечать следующим критериям: эффективное и продолжительное снижение уровня ВГД (достижение индивидуально переносимых цифр ВГД) при минимальном использовании препарата, простой режим дозирования, минимум нежелательных явлений, экономическая доступность.

Ряд проведенных исследований [1, 12-14] выявил, что на первом месте по эффективности среди местных гипотензивных препаратов стоят аналоги PGF2a (латано -прост 0,005%, травопрост 0,003% и 0,004%, тафлупрост 0,0015%) и простамиды (биматопрост 0,01% и 0,03%), следом за ними по эффективности располагаются неселективные в-блокаторы (тимолол 0,25% и 0,5%) и селективные в1-блокаторы (бетаксолол 0,5%), замыкают этот список а2-селективные адреномиметики (бримонидин 0,2%) и ингибиторы карбоангидразы (бринзоламид 1%, дорзоламид 2%) (табл. 1).

Таблица 1. Средняя степень снижения ВГД для разных групп гипотензивных препаратов [12, 13] Table 1. Mean IOP lowering effect of various classes of glaucoma medications [12, 13]

Наименование группы препаратов Drug class Степень понижения ВГД (в % от исходного) IOP lowering (change from baseline, %)

npocTamaHflMHbi Prostaglandins 25-30

npocTaMMflbi Prostamides 30-35

a2-aroHMCTbi Alpha-2 agonists 20-25

ß-öflomopbi Beta blockers 20-25

MHruöMTopbi KapöoaHrMflpa3bi Carbonic anhydrase inhibitors 15-20

XoflMHOMMMeTMKM Cholinomimetics 20-25

CMMnaTOMMMeTMKM Sympathomimetics 15-20

1 1

С учетом представленных данных, а также ряда факторов, которым должны соответствовать гипотензивные препараты, преимуществом среди остальных пользуются аналоги простагландинов. В связи с этим на сегодняшний день они являются препаратами первого выбора не только в монотерапии, но и в составе комбинированной терапии у пациентов с ПОУГ [15]. При отсутствии достижения индивидуального целевого офтальмотонуса возможно добавление других гипотензивных препаратов.

Однако помимо гипотензивного эффекта ряд препаратов, таких как аналоги простагландинов и ингибиторы кар-боангидразы, обладают другими полезными свойствами. Так, исследования самого распространенного из аналогов простагландинов — латанопроста выявили его способность к снижению накопления лактата в сетчатке как продукта метаболизма при повреждении или стрессе. В эксперименте было обнаружено, что простагландины могут влиять на активность циклооксигеназы (ЦОГ-2) и синтазы оксида азота (NO), препятствуя нейротоксическим процессам, вызванным ишемией. Синтетическое производное простагландина — латанопрост был испытан в различных моделях нейронального повреждения, вызванного в одном случае гипоксией, а в другом — гипертензией, для изучения его влияния на эти процессы. В результате проведенных в 2001 г. экспериментов in vivo и in vitro было показано, что латанопрост защищает ткани как при ише-мическом стрессе, так и при стрессе, вызванном гипер-тензией, что проявляется снижением содержания лактата. Из этого следует, что данный эффект является не следствием гипотензивных свойств, а именно его нейропро-текторным воздействием [16].

В другом исследовании [17] изучалось влияние кас-пазы-3, -8, -9 на ключевые события процессов апоптоза. Предположительно каспаза-3 усиливает сигналы инициации каспаз-8 и -9 для завершения процессов апоптоза. Латанопрост повышает выживаемость нервных клеток при

воздействии глутамата in vitro, снижает количество клеток с явлениями кариопикноза (одного из этапов некробиоза или апоптоза, предшествующего кариорексису и кариоли-зису) и инициации каспазы-3 (запуск процессов апоптоза).

В эксперименте, оценивающем изменения клеток Мюллера в ответ на воздействие гипотензивных препаратов [18], исследование проводилось на экспериментальной модели повышенного ВГД у крыс. Животные были разделены на 5 групп: контрольная, экспериментальная, в которой не проводилось лечение, и 3 экспериментальные, в каждой из которых использовались гипотензивные препараты различных фармакологических групп (тимолол, латанопрост и бри-монидин). Для оценки проводили иммунохимический анализ гистологических срезов сетчатки с антителами к глиально-фибриллярному кислому белку (GFAP), процент измененной области измеряли с целью оценки степени реактивного глиоза, образующегося через сложную программу активации, с участием астроцитов и клеток Мюллера, и представляющего собой защитную систему сетчатки. Реактивный глиоз может иметь как нейропротективное, так и нейродегенеративное воздействие, в последнем случае может ухудшать состояние сетчатки. В экспериментальных группах отмечалась гипертрофия клеток Мюллера и значительное увеличение GFAP (4,39±0,32%) по сравнению с таковыми у пациентов контрольной группы (2,05±0,14%). Глиоз был обнаружен во всех трех группах, использующих гипотензивные препараты с различным увеличением интенсивности GFAP. Наиболее интенсивная и стойкая реактивность глии после 3 мес. лечения (13,89±0,63%) была выявлена в группе, где применялся тимолол. Лечение бримони-дином, однако, привело к снижению реактивности глии (8,37±0,4%). В свою очередь, в группе, получавшей лата-нопрост, была отмечена наименьшая реактивность глии (4,8±0,36%). С учетом того, что все 3 препарата являются эффективными гипотензивными средствами, их нейро-протекторный эффект связывают с другими факторами, такими как глиоз, который в течение длительного периода может также отрицательно воздействовать на нейроны. Таким образом, исследователями был сделан вывод, что гипотензивные средства, такие как бримонидин или латанопрост, могут оказывать большее нейропротектив-ное действие по отношению к ганглиозным клеткам сетчатки за счет ослабления реактивности глии.

Другой эксперимент был поставлен группой турецких исследователей [19], изучавших активность ксантинокси-дазы, которая вносит существенный вклад в формирование активных перекисных соединений кислорода, оказывающих повреждающее действие на сетчатку. Было установлено, что простагландины — латанопрост, биматопрост и травопрост — значимо снижали активность ксантинокси-дазы в эксперименте по сравнению с контрольной группой: в группах, где применялись простагландины, было меньше апоптотических клеток во всех слоях сетчатки.

В эксперименте с культурой ганглионарных клеток сетчатки крысы (RGC-5 cells) [20] латанопрост стимулировал рост и дифференцировку и достоверно увеличивал их жизнеспособность в сравнении с таковыми в контрольной группе. Под воздействием латанопроста увеличивалась длина отростков дифференцированных нейронов, воздействие схоже с эффектом цилиарного нейротрофического фактора (CNTF). CNTF — фактор дифференцировки раз-

вития нейронов и глиальных клеток, образующийся в клетках-мишенях.

Было сделано предположение, что при внутриклеточном нахождении фактор CNTF является молекулой, тесно связанной с повреждением ЦНС, обеспечивая поврежденным нейронам трофическую поддержку или выживание после повреждения.

В ходе еще одного исследования [21] была проверена гипотеза о том, что регуляция хориоидального кровотока человека в условиях изменения перфузионного давления глаза может быть изменена путем медикаментозного снижения ВГД. Полученные данные свидетельствуют о том, что латанопрост улучшает регуляцию хориоидального кровотока как при увеличении, так и при уменьшении перфу-зионного давления глаза. Учитывая тот факт, что латано-прост не имеет влияния на кровоток, авторы исследования пришли к выводу, что улучшение регуляции хориоидаль-ного кровотока происходило в результате гипотензивного действия латанопроста.

Эксперимент по изучению стимуляции лимфатического оттока [22] аналога простагландина PGF2a (латанопро-ста) показал, что он увеличивает отток лимфы от глаза почти в 4 раза. Основываясь на результатах эксперимента, исследователи утверждают, что выявленная возможность простагландинов влиять на лимфодренажные функции может активно использоваться при терапии глаукомы для снижения ВГД.

В ходе исследований группой отечественных ученых [15] проводилась оценка сравнительной эффективности и безопасности применения препаратов Ксалатан и Пролатан (один из зарегистрированных аналогов ла-танопроста) по степени гипотензивного эффекта, динамике функциональных исследований и выраженности нежелательных явлений. Среди достоверно изменившихся функциональных показателей (p<0,05) к концу эксперимента следует отметить повышение остроты зрения в группе, получавшей Пролатан, в то же время выявленная положительная динамика стандартного отклонения (MD, дБ) и паттерна стандартного отклонения (PSD, дБ) была обнаружена в обеих группах. Однако следует учитывать, что данные периметрические индексы являются достаточно тензиочувствительными показателями, реагируя на снижение ВГД приблизительно на 30% достоверной положительной динамикой вследствие непрямой нейропротекции. Среди показателей оптической когерентной томографии у больных, получавших Прола-тан, достоверно улучшились объем головки зрительного нерва и средняя толщина комплекса ганглиозных клеток сетчатки (ГКС), в то время как в группе, получавшей Ксалатан, улучшались показатели только средней толщины слоя нервных волокон сетчатки.

Метаанализ [23] эффективности и переносимости 4 аналогов простагландина (биматопрост 0,03%, латано-прост 0,005%, тафлупрост 0,0015% и травопрост 0,004%) в качестве монотерапии первого выбора при снижении ВГД у взрослых с ПОУГ или глазной гипертензией выявил, что биматопрост достигает наибольшей эффективности в снижении ВГД, в то время как латанопрост имеет наиболее благоприятную переносимость.

Ряд исследований другой группы препаратов и ее главного представителя — бринзоламида выявил его эффективность контроля ВГД в ночное время, также отмечается улучшение микроциркуляции и определенное нейропро-

тективное действие. При применении бринзоламида наблюдается увеличение скорости линейного кровотока в сосудах головки зрительного нерва на 11%, повышение парциального давления кислорода более чем на 8%, снижение парциального давления углекислого газа более чем на 6% [24].

Говоря о нейропротекторных свойствах, нельзя не упомянуть исследования, посвященные изучению влияния бримонидина на состояние структур глаза. Одно из составляющих механизма действия бримонидина — увеличение синтеза циклического аденозинмонофосфа-та (цАМФ), что в свою очередь увеличивает трабекуляр-ный отток. Сужение сосудов цилиарного тела, а также стимуляция постсинаптических а2-адренорецепторов, происходящие под действием бримонидина, приводят к снижению синтеза ВГЖ, а расслабление волокон цили-арного тела стимулирует увеличение увеального оттока. Бримонидин, обладая повышенной тропностью к меланину, аккумулируется в радужке, цилиарном теле и хорио-ретинальном комплексе в фармакологически значимых концентрациях [25]. Происходящая при этом активация а2-адренорецепторов биполярных клеток и ГКС ведет к стимуляции выработки основного фактора роста фиб-робластов, регуляторов апоптоза — белков Вс1-2 и Вс1^ и активации сигнальных путей Р13К/АКТ и ERK, задействованных в регуляции пролиферации, роста и выживания клеток. Вызываемая бримонидином блокада кальциевых и активация калиевых каналов приводит к уменьшению активного выброса глутамата и, соответственно, функциональной модуляции NMDA-рецепторов. Суммируя вышеперечисленные механизмы нейропротекторного действия бримонидина, можно вывести его основные свойства. Бримонидин, будучи селективным агонистом а2-адренергических рецепторов, улучшает метаболизм в сетчатке и способствует росту нейронов в культуре клеток сетчатки; предотвращает гибель ГКС и улучшает их выживаемость, активируя а2-рецепторы, что снижает уровень глутамата и блокирует NMDA-рецепто-ры [26-28]. В исследовании нормотензивной глаукомы (LoGTS) в течение 4 лет при оценке нейропротекторного эффекта бримонидина в сравнении с тимололом было определено, что бримонидин препятствует сужению полей зрения в большей степени, чем тимолол [29].

В дополнение к описанным выше исследованиям, направленным на сравнение действия гипотензивных препаратов, изучался также рН препаратов, содержащих латанопрост и биматопрост, значения были определены близкие к физиологичным — 7,3. Физиологичный рН — это не только переносимость препарата, но и благоприятная среда для правильной работы иммуноглобулинов на поверхности слизистых оболочек. Секреторный ^А ^^А) — главный элемент неспецифической защиты поверхности глаза, основной его функцией является связывание бактерий и вирусов на поверхности слизистых оболочек, препятствующее прикреплению их к поверхности эпителия или попаданию во внутреннюю среду организма (иммунное исключение), создающее отрицательно заряженную гидрофильную оболочку. При нормальном рН слезы активность sIgA высокая, отрицательный заряд на поверхности патогенов формируется быстро, и они не прикрепляются к поверхности глаза, смываясь слезной жидкостью. Смещение рН в кислую сторону приводит к нарастанию на поверхности глаза количества

ионов Н+ в геометрической прогрессии, они мешают образованию гидрофильной оболочки вокруг патогенов, нарушению работы sIgA и снижению уровня защиты, что приводит к прикреплению микроорганизмов/вирусов/ грибов к поверхности эпителия и увеличивает риск развития инфекции [30]. Поднимая тему оптимальных характеристик препаратов, необходимо отметить появление высококачественных дженериков, которые не только не уступают, но иногда по ряду параметров превосходят оригинальные средства. Мы в своей практике, в частности, активно используем продукцию компании «Сентисс» — Пролатан, Биматан, Бринекс-М.

Анализ исследований эффективности различных групп антиглаукомных препаратов и их комбинаций дает возможность вывести оптимальный алгоритм назначения гипотензивной терапии. Препаратами первого выбора должны быть представители группы аналогов PGF2a (например, латано-прост 0,005%,) с учетом их возможности существенного понижения уровня ВГД от исходного, а также нейропро-текторных свойств, а в случае необходимости усиления режима рекомендуется использование биматопроста 0,03%. Следующим этапом целесообразно дополнить терапию двукратным назначением ингибиторов карбоангидразы, при этом отдается предпочтение бринзоламиду 1%. В случае если эти меры не позволяют достичь целевого давления, необходимо применять фиксированные комбинации (ФК). При использовании ФК следует учитывать, что тимолол имеет ряд системных побочных явлений, которые нежелательны для пациентов старшей возрастной группы, поэтому при наличии эффективных препаратов других групп следует избегать его назначения. Также следует учитывать, что оптимальным считается назначение комбинаций, применяющихся 1 р./сут. Максимально эффективным сочетанием гипотензивных препаратов, представленных на отечественном фармакологическом рынке, которые позволяют обойтись минимальным количеством инстилляций, является утреннее применение ФК биматопроста с тимололом и двухкратное — бринзоламида. В свою очередь, а2-агони-сты рекомендуется рассматривать как препараты второго выбора при непереносимости ингибиторов карбоангидразы или для кратковременного применения в качестве дополнительной терапии в пред- или послеоперационном периоде при антиглаукомных операциях.

Следует помнить о том, что для сохранения высокой комплаентности пациентов оптимально назначение гипотензивной терапии с количеством инстилляций не более 3-4 р./сут. При выборе и назначении гипотензивного режима важно отдавать предпочтение бесконсервантным формам препаратов с целью минимизации токсического воздействия бензалкония хлорида на глазную поверхность.

перспективы ближайшего будущего

Клетки трабекулярной сети и шлеммова канала содержат высокоорганизованную актин-миозиновую систему, которую следует рассматривать как разновидность гладко-мышечной ткани. Сокращение трабекулы ведет к повышению ВГД, и наоборот, ее расслабление увеличивает отток ВГЖ. Активация актин-миозинового скелета происходит за счет активации эндотелин^^-киназы, ведущей к сужению отверстий трабекулярной сети и последующему повышению ВГД [31, 32]. Еще одним фактором, влияющим

на уровень ВГД, являются транспортеры норэпинефрина, norepinefrine transporters (NET), участвующие в образовании и поддержании баланса водянистой влаги. Угнетение активности NET ведет к снижению продукции ВГЖ [32]. Общеизвестно влияние уровня эписклерального венозного давления, являющегося важной составляющей конечного значения ВГД [33].

Весьма важным и перспективным направлением является широкое внедрение в практику различных ингибиторов Rho-киназы, оказывающих расслабляющее действие на трабекулярную сеть, за счет чего улучшается отток ВГЖ, опосредованно ингибирующих синтез ВГЖ вследствие блокирования NET и понижающих эписклеральное венозное давление, что позволяет эффективно снижать ВГД при различном уровне офтальмогипертензии. С 2014 г. официально зарегистрирован и имеется в продаже в Японии ингибитор Rho-киназы Ripasudil 0,4%. По имеющимся данным, он обладает всеми вышеуказанными свойствами, за счет чего лучше снижает ВГД при сравнении с другими группами препаратов [34]. Также доказано его нейропротективное действие за счет улучшения кровотока в области головки диска зрительного нерва вследствие расслабления гладкомышечных клеток сосудов и повышения устойчивости к апоптозу ГКС [35]. Такими же свойствами обладает еще один ингибитор Rho-киназы нетарсудил 0,02%, зарегистрированный и одобренный FDA (US Food and Drug Administration — Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) в 2017 г. Оба вышеуказанных препарата могут применяться в комбинации с другими группами гипотензивных препаратов, что открывает перспективы для разработки новых фиксированных комбинаций, в частности, для устойчивых к лечению форм глаукомы. В настоящее время глазной раствор с фиксированной комбинацией, содержащий нетарсудил 0,02% и латанопрост 0,005% (RoclatanTM), проходит III фазу клинических испытаний в ЕС и США [36].

Среди перспективных направлений в разработке лекарственных препаратов необходимо отметить новые молекулы для лечения декомпенсированной глаукомы: Trabodenoson — агонист рецепторов аденозина (увеличивает активность протеаз трабекулярной сети, за счет чего повышается легкость оттока ВГЖ) [37, 38], Vyzulta — аналог простагландина с функцией донатора оксида азота [39], Bamosiran — малый интерферирующий РНК-ингибитор, подавляющий генную экспрессию ßg-адренер-гических рецепторов [40]. Все вышеуказанные молекулы проходят разные фазы клинических исследований.

Помимо разработки новых лекарственных форм продолжается поиск путей доставки лекарственных препаратов с целью поддержания необходимой концентрации препарата в глазу и улучшения приверженности пациента лечению. Одним из таких приспособлений является имплантат с эффектом длительного непрерывного высвобождения биматопроста. Данный имплантат вводится в переднюю камеру и функционирует в течение 4-6 мес. Эффективность идентична эффективности ежедневной инстилляции биматопроста. В настоящее время проходит II фазу клинических испытаний [41].

В разработке находится канальцевый обтуратор с высвобождающимся на глазную поверхность лекарственным препаратом, Ocular Therapeutix [42]. Использование обтуратора на данный момент FDA не одобрено.

заключение

С учетом необходимости в ряде случаев инсталляции нескольких лекарственных препаратов (2 и более) разработка устойчивых комбинаций, а также безопасных и эффективных методов доставки лекарственных форм является актуальной и будет таковой в последующем. Инстилляции по 1 капле 2 р./сут одного лекарственного препарата вместо 6 капель в день нескольких препаратов позволят повысить приверженность пациентов лечению и добиться в связи с этим более устойчивого снижения ВГД. Одним из вариантов является создание комбинации латанопроста 0,005%, дорзоламида 2% и бримонидина

0.2.. Также немаловажно создание бесконсервантных форм препаратов.

Таким образом, применение патогенетически оправданной терапии с использованием современных препаратов позволит добиться сохранения зрительных функций у значительно большего количества пациентов при сохранении приемлемого качества жизни.

Литература

1. Национальное руководство по глаукоме для практикующих врачей. 3-е издание. Под ред. Е.А. Егорова, Ю.С. Астахова, В.П. Еричева. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2015.

2. ICO Guidelines for Glaucoma Eye Care. International Council of Ophthalmology; 2016.

3. Курышева Н.И. Глаукомная оптическая нейропатия М.: МЕДпресс-информ; 2006.

4. Нестеров А.П. Глаукома. 2-е изд. М.: Медицинское информационное агентство; 2014.

5. Liu J.H. K., Medeiros F. A., Slight J.R., Weinreb R.N. Comparing Diurnal and Nocturnal Effects of Brinzolamide and Timolol on Intraocular Pressure in Patients Receiving Latanoprost Monotherapy. Ophthalmology. 2009;116(3):449-454. D0I:10.1016/j. ophtha.2008.09.054.

6. Boltz A., Schmidl D., Weigert G. et al. Effect of latanoprost on choroidal blood flow regulation in healthy subjects. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011;52(7):4410-4415. D0I:10.1167/iovs.11-7263.

7. Emre S., Gul M., Ates B. et al. Comparison of the protective effects of prostaglandin analogues in the ischemia and reperfusion model of rabbit eyes. Exp Anim. 2009;58(5):505-513. DOI:10.1538/expanim.58.505.

8. Нестеров А.П., Егоров Е.А. О патогенезе глаукоматозной атрофии зрительного нерва. Офтальмологический журнал. 1979;7:419-422.

9. Фокин В.П., Балалин С.В., Борискина Л.Н. Толерантность и интолерантность зрительного нерва при первичной открытоугольной глаукоме. Волгоград; 2016.

10. Егоров Е.А., Астахов Ю.С., Щуко А.Г. Национальное руководство по глаукоме. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2011.

11. Liu J.H., Zhang X., Kripke D.F., Weinreb R.N. Twenty-four-hour intraocular pressure pattern associated with early glaucomatous changes. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2003;44:1586-1590. DOI: 10.1167/iovs.02-0666.

12. Terminology and guidelines for glaucoma (4rd edition). European Glaucoma Society; 2014.

13. Park K.H., Simonyi S., Kim C.Y. et al. Bimatoprost 0,01% in treatment-naive patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension: an observational study in the Korean clinical setting. BMC Ophthalmol. 2014;14:160. DOI: 10.1186/1471-2415-14-160.

14. Еричев В.П., Дугина А.Е., Мазурова Ю.В. Фиксированные лекарственные формы: современный подход к терапии глаукомы. Глаукома. 2010;1:62-65.

15. Петров С.Ю., Макарова А.С., Волжанин А.В. Эффективность и безопасность дженериковых препаратов гипотензивного действия. Национальный журнал глаукома. 2017;16(2):27-36.

16. Drago F., Valzelli S., Emmi I. et al. Latanoprost exerts neuroprotective activity in vitro and in vivo. Experimental eye research. 2001;72(4):479-486. DOI: 10.1006/ exer.2000.0975.

17. Kanamori A., Naka M., Fukuda M. et al. Latanoprost protects rat retinal ganglion cells from apoptosis in vitro and in vivo. Experimental eye research. 2009;88(3):535-541. DOI:10.1016/j.exer.2008.11.012.

18. Vidal L., Diaz F., Villena A. et al. Reaction of Muller cells in an experimental rat model of increased intraocular pressure following timolol, latanoprost and brimonidine. Brain research bulletin. 2010;82(1-2):18-24. DOI: 10.1016/j.brainresbull.2010.02.011.

19. Emre S., Gul M., Ates B. et al. Comparison of the protective effects of prostaglandin analogues in the ischemia and reperfusion model of rabbit eyes. Exp Anim. 2009;58(5):505-513. DOI:10.1538/expanim.58.505.

20. Zheng J., Feng X., Hou L. et al. Latanoprost promotes neurite outgrowth in differentiated RGC-5 cells via the PI3K-Akt-mTOR signaling pathway. Cell Mol Neurobiol. 2011;31(4):597-604. DOI: 10.1007/s10571-011-9653-x.

21. Boltz A., Schmidl D., Weigert G. et al. Effect of latanoprost on choroidal blood flow regulation in healthy subjects. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011;52(7):4410-441. DOI:10.1167/iovs.11-7263.

22. Tam A.L., Gupta N., Zhang Z., Yucel Y.H. Latanoprost Stimulates Ocular Lymphatic Drainage: An In Vivo Nanotracer Study. Transl Vis Sci Technol. 2013;2(5):3. DOI: 10.1167/tvst.2.5.3.

23. Lin L., Zhao Y.J., Chew P.T.K. et al. Comparative Efficacy and Tolerability of Topical Prostaglandin Analogues for Primary Open-Angle Glaucoma and Ocular Hypertension. Annals of Pharmacotherapy. 2014;48(12):1585-1593. DOI: 10.1177/1060028014548569.

24. Weinreb R.N., Harris A. Ocular Blood Flow in Glaucoma. Consensus Series — 6. Amsterdam, The Netherlands: Kugler Publications; 2009.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

25. Lambert W.S., Ruiz L., Crish S.D. et al. Brimonidine prevents axonal and somatic degeneration of retinal ganglion cell neurons. Mol Neurodegener. 2011;6(1):4. DOI: 10.1186/1750-1326-6-4.

26. Prokosch V., Panagis L., Volk G.F. et al. Alpha2-adrenergic receptors and their core involvement in the process of axonal growth in retinal explants. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010;51:6688-6699. DOI: 10.1167/iovs.09-4835.

27. Kalapesi F.B., Coroneo M.T., Hill M.A. Human ganglion cells express the alpha-2 adrenergic receptor: Relevance to neuroprotection. Br J Ophthalmol. 2005;89:758-763. DOI: 10.1136/bjo.2004.053025.

28. Dong C.J., Guo Y., Agey P. et al. Alpha2-adrenergic modulation of NMDA receptor function as a major mechanism of RGC protection in experimental glaucoma and retinal excitotoxicity. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008;49:4515-4522. DOI: 10.1167/ iovs.08-2078.

29. Krupin T., Liebmann J.M., Greenfield D.S. et al. Low Pressure Glaucoma Study Group. A randomized trial of brimonidine versus timolol in preserving visual function: Results from the Low Pressure Glaucoma Treatment Study. Am J Ophthalmol. 2011;151:671-681. DOI: 10.1016/j.ajo.2010.09.026.

30. Климович В.Б., Самойлович М.П. Иммуноглобулин А (IgA) и его рецепторы. Медицинская иммунология. 2006;8(4):483-500.

31. Inoue T., Pecen P., Maddala R., Skiba N.P. Characterization of cytoskeleton-enriched protein fraction of the trabecular meshwork and ciliary muscle cells. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2010;51(12):6461-6471. DOI: 10.1167/iovs.10-5318.

32. Wang R.F., Williamson J.E., Kopczynski C., Serle J.B. Effect of 0.04% AR-13324, a ROCK, and norepinephrine transporter inhibitor, on aqueous humor dynamics in normotensive monkey eyes. J. Glaucoma. 2015;24(1):51-54. DOI: 10.1097/ ijg.0b013e3182952213.

33. Cymbor M., Knapp E., Carlin F. Idiopathic elevated episcleral venous pressure with secondary glaucoma. Optom Vis Sci. 2013;90(7): e213-e217. DOI: 10.1097/ OPX.0b013e31829689a6.

34. Kamaruddin M.I., Nakamura-Shibasaki M., Mizuno Y., Kiuchi Y. Ocular hypotensive effects of a Rho-associated protein kinase inhibitor in rabbits. Clinical Ophthalmology. 2017;11:591-597. DOI: 10.2147/opth.s131416.

35. Wada Y., Higashide T., Nagata A., Sugiyama K. Effects of ripasudil, a rho kinase inhibitor, on blood flow in the optic nerve head of normal rats. Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology (CEO); 2018. DOI: 10.1007/s00417-018-4191-6.

36. Hoy S.M. Netarsudil Ophthalmic Solution 0.02%: First Global Approval. Drugs. 2018;78(3):389-396. DOI: 10.1007/s40265-018-0877-7.

37. Laties A., Rich C.C., Stoltz R. et al. A Randomized Phase 1 Dose Escalation Study to Evaluate Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Trabodenoson in Healthy Adult Volunteers. JOPT. 2016;32(8):548-554. DOI: 10.1089/jop.2015.0147.

38. Li G., Torrejon K.Y., Unser A.M. et al. Trabodenoson, an Adenosine Mimetic With A1 Receptor Selectivity Lowers Intraocular Pressure by Increasing Conventional Outflow Facility in Mice. IOVS. 2018;59(1):383. DOI: 10.1167/iovs.17-23212.

39. Hoy S.M. Latanoprostene Bunod Ophthalmic Solution 0.024%: A Review in Open-Angle Glaucoma and Ocular Hypertension. Drugs. 2018;78(7):773-780. DOI: 10.1007/ s40265-018-0914-6.

40. Gonzalez V., Sadaba B., Moreno-Montanes J. et al. Pharmacokinetic and Biosdistribution of Bamosiran in Human and Animal model, a Novel Treatment for Glaucoma. Meeting Abstract in Investigative ophthalmology & visual science. 2015.

41. Lewis R.A., Christie W.C., Day D.G. et al. Bimatoprost sustained-release implants for glaucoma therapy: 6-month results from a phase I/II clinical trial. Am J Ophthalmol. 2017; 175:137-147. DOI: 10.1016/j.ajo.2016.11.020.

42. Ocular Therapeutix Revamps to Address FDA's Dextenza Concerns (Electronic resource). URL: https://ois.net/ocular-therapeutix-revamps-address-fdas-dextenza-concerns. Access date: 08.04.2019.

References

1. National guidelines of glaucoma for practicing doctors. 3rd edition. Ed. by E.A. Egorov, Yu.S. Astakhov, V.P. Erichev. M.: GEOTAR-Media; 2015 (in Russ.).

2. ICO Guidelines for Glaucoma Eye Care. International Council of Ophthalmology; 2016.

3. Kurysheva N.I And. Glaucoma optic neuropathy. M.: MEDpress-inform; 2006 (in Russ.).

4. Nesterov A.P. Glaucoma. 2nd ed. M.: Medical information Agency; 2014 (in Russ.).

5. Liu J.H. K., Medeiros F.A., Slight J.R., Weinreb R.N. Comparing Diurnal and Nocturnal Effects of Brinzolamide and Timolol on Intraocular Pressure in Patients Receiving Latanoprost Monotherapy. Ophthalmology. 2009;116(3):449-454. DOI:10.1016/j. ophtha.2008.09.054.

6. Boltz A., Schmidl D., Weigert G. et al. Effect of latanoprost on choroidal blood flow regulation in healthy subjects. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011;52(7):4410-4415. DOI:10.1167/iovs.11-7263.

7. Emre S., Gul M., Ates B. et al. Comparison of the protective effects of prostaglandin analogues in the ischemia and reperfusion model of rabbit eyes. Exp Anim. 2009;58(5):505-513. D01:10.1538/expanim.58.505.

8. Nesterov A.P., Egorov E.A. On the pathogenesis of glaucomatous atrophy of the optic nerve. Oftal'mologicheskii jurnal. 1979;7:419-422 (in Russ.).

9. Fokin V.P., Balalin S.V., Boriskina L.N. Tolerance and intolerance of the optic nerve in primary open-angle glaucoma. Volgograd; 2016 (in Russ.).

10. Egorov E.A., Astakhov Yu.S., Shchuko A.G. National glaucoma guide. M.: GEOTAR-Media; 2011 (in Russ.).

11. Liu J.H., Zhang X., Kripke D.F., Weinreb R.N. Twenty-four-hour intraocular pressure pattern associated with early glaucomatous changes. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2003;44:1586-1590. DOI: 10.1167/iovs.02-0666.

12. Terminology and guidelines for glaucoma (4rd edition). European Glaucoma Society; 2014.

13. Park K.H., Simonyi S., Kim C.Y. et al. Bimatoprost 0,01% in treatment-naive patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension: an observational study in the Korean clinical setting. BMC Ophthalmol. 2014;14:160. DOI: 10.1186/1471-2415-14-160.

14. Erichev V.P., Dugina A.E., Mazurova Yu.V. Fixed combinations in glaucoma treatment: particular case. Glaukoma. 2010;1:62-65 (in Russ.).

15. Petrov S.Yu., Makarova A.S., Volzhanin A.V. Efficacy and safety of generic antihypertensive drugs. National'nii jurnal glaucoma. 2017;16(2):27-36 (in Russ.).

16. Drago F., Valzelli S., Emmi I. et al. Latanoprost exerts neuroprotective activity in vitro and in vivo. Experimental eye research. 2001;72(4):479-486. DOI: 10.1006/exer.2000.0975.

17. Kanamori A., Naka M., Fukuda M. et al. Latanoprost protects rat retinal ganglion cells from apoptosis in vitro and in vivo. Experimental eye research. 2009;88(3):535-541. DOI:10.1016/j.exer.2008.11.012.

18. Vidal L., Diaz F., Villena A. et al. Reaction of Muller cells in an experimental rat model of increased intraocular pressure following timolol, latanoprost and brimonidine. Brain research bulletin. 2010;82(1-2):18-24. DOI: 10.1016/j. brainresbull.2010.02.011.