CC BY
64
Гипоксия: стратегия фармакологической
регуляции
Р. А. Ахундов
Азербайджанский Медицинский Университет,
г. Баку, Азербайджанская Республика
Гипоксия была описана еще в древности: во время высокогорных военных переходов Кира (530 г. до н.э.), в наблюдениях Эмпедокла (480 г. до н.э.), в походах Александра Македонского (356-323 до н.э.). Свидетельства опасного для здоровья человека действия дефицита кислорода оставлены и в документах более позднего времени: в описаниях путешествия Марко Поло через Тянь-Шань, кругосветных переходов Магеллана, Дарвина, Прежевальского и др. В дальнейшем, появление техногенного воздухоплавания, авиации, космических полетов, завоевание морских глубин, шахтные работы и другие выдвинули проблему гипоксии в разряд весьма актуальных. Такими исследователи, как Гук, братья Монгольфье, Гумбольдт, Торичелли, Паскаль, Бойль, ферье и др., доказали, что симптомы дефицита кислорода (в виде воздушной или горной болезни, montain sickness, maleur de montague) приводят к преходящим или необратимым изменениям в состоянии и поведении человека (25).
Изменения экологии, накопление токсических продуктов в биосфере и, как следствие, снижение количества кислорода в глобальном масштабе (18-19% против 21%) создало условия для повсеместной гипоксии. В итоге происходит снижение доставки кислорода к тканям до уровня, недостаточного для аэробных реакций образования энергии. Кислородная недостаточность, наблюдаемая при различных патологических состояниях, не только осложняет течение болезни, но нередко определяет её исход. Ответная реакция адаптированного организма при гипоксии включает комплекс приспособительных реакций, способствующих устранению специфических нарушений типа одышки и учащения сердцебиения. Различают срочные компенсаторные механизмы, направленные на предотвращение развития и восстановление последствий острой гипоксии в ближайший период, и долгосрочные механизмы адаптации, обеспечивающие увеличение резистентности организма к гипоксии (37).
Проблема фармакологической коррекции гипоксических состояний сегодня относится к числу приоритетных. Ее развитие связано с име-
нами таких фармакологов, как В.В.Закусов, A.B. Вальдман, С.Б.Середенин, Л.Д.Лукьянова, T.A. Воронина, Ю.М.Виноградов, А.И.Арчаков и др. Именно этой школой для обозначения средств защиты от гипоксических повреждений и был предложен термин "антигипоксанты".
В настоящее время накоплен значительный банк данных о механизмах биоэнергетической гипоксии, позволивший создать различные классификации гипоксических проявлений [29, 30, 31].
МЕХАНИЗМЫ ВОЗНИКНОВЕНИЯ БИОЭНЕРГЕТИЧЕСКОЙ ГИПОКСИИ. Патологическая гипоксия возникает при снижении кислорода в окружающей среде, нарушении функции дыхания, сердечно - сосудистой системы, при ослаблении транспортной функции крови, воздействии ядов клеточной цепи и др. Каждый из этих факторов, в той или иной форме, снижает или прекращает доставку кислорода в клетку и, как следствие, нарушает процессы биоэнергетического дыхания.
Различают 3 стадии этого процесса: 1) компенсаторную, активирующую ферментный комплекс (усиливаются окислительные процессы на субстратном, НАДН-оксидазном и сукцинаток-сидазном уровне); 2) декомпенсированную фазу, включающую инактивацию электронотранс-портной функции цитохромов: при этом снижается содержание АТФ и активируется перекис-ное окисление липидов (ПОЛ). На уровне организма эта стадия начинается при снижении уровня кислорода в окружающей среде ниже 10% и 3) терминальную стадию, при почти полном отсутствии кислорода, вследствие инактивации цитохромоксидазы вплоть до аноксичес-кого состояния.
Таким образом, биоэнергетическая гипоксия - это сложный, фазный процесс, развивающийся при различных формах кислородной недостаточности. В его основе лежат последовательные изменения свойств митохондриаль-ных ферментных комплексов, приводящие к нарушениям энергосинтезирующей функции дыхательной цепи, которая начинается на субстратном уровне и распространяется к терминальному ее участку [32, 43].
КОРРЕКЦИЯ БИОЭНЕРГЕТИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ ПРИ ГИПОКСИИ. Воздействие на вызванные гипоксией нарушения базируется на представлениях об описанных механизмах. Из этого следует, что восстановление функции дыхательной цепи на ранних стадиях гипоксии должно включать либо восстановление функции ее НАД-зависимого участка, либо активацию альтернативных НАДН-оксидазному пути компенсаторных метаболических потоков, обеспечивающих поступление электронов на цитохромный участок и поддерживающих, тем самым, его способность к образованию энергии.
На этой стадии гипоксии требуется рациональная фармакотерапия, которая должна ориентироваться на уменьшение метаболических сдвигов, возникших в результате нарушения компенсаторных механизмов организма. Исходя из направленности различают 2 большие группы антигипоксантов: 1) коррегирующих работу систем транспорта кислорода к тканям и 2) кор-регирующих метаболические нарушения, развивающиеся в условиях гипоксии (антигипоксан-ты метаболического типа). Средства, действие которых связано с непосредственной коррекцией нарушений функции дыхательной цепи при гипоксии, на восстановление активности различных ее ферментных комплексов обозначают как "антигипоксанты энергизирующего действия".
Как следует из системы нарушений энергетического аппарата при гипоксии, способы восстановления функции дыхательной цепи должны различаться на разных стадиях гипоксии. На ранней, компенсированной стадии коррекция должна быть направлена либо на восстановление электронтранспортной функции митохонд-риального ферментного комплекса дыхательной цепи, либо на активацию альтернативных НАД-оксидазному пути компенсаторных метаболических потоков.
Коррекция нарушений электронтранспорт-ной функции митохондриального ферментного комплекса достигается с помощью веществ, способных шунтировать перенос электронов на участке НАДН - Коэнзим Q (CoQ), т.е. обладающих донорно-акцепторными свойствами.
Другой подход восстановления функции дыхательной цепи на ранних стадиях гипоксии -это использование средств, усиливающих альтернативные НАДН-оксидазному пути окисления, компенсаторные метаболические пути образования АТФ. Одним из них является сукцинат-окси-дазное окисление. Однако, введение с этой целью экзогенной янтарной кислоты малоэффективно в силу ее плохой проницаемости через биологические мембраны. Активация сукцинато-оксидазного окисления при гипоксии достигается через повышение активности сукцинатдегид-рогеназы: путем активации ферментных реак-
ций, связанных с эндогенным образованием сукцината, либо через введение его предшественников, которые метаболизируются в этих реакциях.
Неадекватное снабжение тканей и органов кислородом обязательно сопровождается нарушениями функции митохондриальных ферментных комплексов, что в конечном счете приводит к подавлению аэробного синтеза энергии, энергозависимых функций и метаболизма клеток. Таким образом, дыхательная цепь в условиях снижения доставки кислорода к клеткам вовлекается в процесс как единая функционально-метаболическая система, выполняя, тем самым, роль регулятора и модулятора потребления кислорода и скорости его поступления из внеклеточной среды к митохондриям (13). Следует, однако иметь ввиду, что причиной митохондриаль-ных нарушений (биоэнергетической гипоксии) могут быть не только дефицит кислорода, но и токсические эффекты различных веществ экзогенного и эндогенного происхождения, называемыми "ядами дыхательной цепи".
Этот феномен был известен давно. Раньше под тканевой гипоксией подразумевали только специфическое ингибирование цитохромокси-дазы такими ядами, как цианины, азид, СО, которые подавляют процесс переноса электронов на терминальном участке дыхательной цепи благодаря потере способности фермента взаимодействовать с кислородом. Такая форма гипоксии называется также гистотоксической или цитотоксической. Однако, известно, что подавление переноса электронов различными токсическими веществами экзогенной или эндогенной природы может происходить в любом участке дыхательной цепи (24). Не исключено, что токсические метаболиты эндогенного происхождения, образующиеся при патологии, выполняют роль таких "внутриклеточных ядов" и могут трансформировать функцию митохондриальных ферментов, способствуя развитию различных форм гистотоксической гипоксии. Парадоксально, что эти нарушения могут происходить не только при снижении, но и при избыточном увеличении содержания кислорода в окружающей среде, например при гипероксии, при физических перегрузках, лучевой болезни и т.п. (23).
Митохондриальные нарушения, возникающие при гипоксии, коррелируют с фазными изменениями в содержании различных компонентов адениннуклеотидного пула (АТФ, АДФ, АМФ). Показано, что для первой стадии характерно лишь относительно небольшое снижение содержания АТФ. Оно сопровождается увеличением внутриклеточного уровня АТФ и соответственно уменьшением отношения АТФ/АДФ. На дальнейшей стадии биоэнергетической гипоксии, когда содержание АТФ линейно снижается, соот-
ношение АТФ/АМФ становится минимальным и происходит снижение суммы адениннуклеоти-дов и значений энергетического заряда (30).
Нельзя не учитывать еще один подход - нефармакологический. Речь идет об увеличении резистентности организма к гипоксии с помощью адаптации. Длительная периодическая и, особенно, прерывистая адаптация к гипоксии приводят к перестройке энергетического обмена таким образом, что не только восстанавливается окислительная способность НАД-зависимо-го пути, но и изменяются кинетические свойства ферментов дыхательной цепи, особенно митохо-ндриального ферментного комплекса. Это является механизмом увеличения резистентности дыхательной цепи в условиях сниженного содержания кислорода. Таким образом, в механизмах адаптации к гипоксии ключевую роль играет энергетический обмен.
В процессе длительной адаптации вклад НАДН-оксидазного окисления в процесс аэробного образования энергии увеличивается так же, как и способность фермента окислять CoQ. Одновременно происходят и изменения кинетических характеристик цитохромоксидазы. Все это препятствует инактивации этих ферментов при гипоксии. Таким образом, адаптация является высокоэффективным способом увеличения резистентности клетки и организма к кислородной недостаточности и находит все большее применение в медицине (26).
ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИГИПОКСАНТОВ. Применение современных антигипоксантов должно обеспечить как минимум коррекцию энергетического обмена и стабилизацию клеточных и субклеточных мембран. Эффективность этих лекарственных средств может реализоваться посредством влияния на основные патогенетические звенья гипоксии: путем снижения потребности тканей в кислороде и энергии, блокированием кальциевых каналов, ингибированием метаболизма арахидоновой кислоты и ПОЛ.
В этом плане многим требованиям отвечает один из первых препаратов с высокой антигипок-сической активностью - гутимин. Метаболические эффекты, реализуемые гутимином при гипоксии обусловлены его способностью активизировать гликолиз, не увеличивая при этом потребление кислорода и улучшением функционирования митохондриальной электрон-транспортной цепи дыхания, что поддерживает сопряженность окисления и фосфолирования. Кроме того, гутимин повышает в тканях содержание цАМФ, являющегося эндогенным протектором гипоксии (36).
Доказаны регулирующая роль никотинамид-ных коферментов в условиях гипоксии и возможность фармакологической коррекции их содержания в тканях организма. Ограничение НАД-
зависимого окисления при гипоксии способствует снижению скорости превращений субстратов в цикле Кребса, повышению отношения лактат/пируват, развитию метаболического ацидоза. Устранение же "перевосстановленности" клетки и блока электронтранспортной функции дыхательной цепи на НАД-зависимом ее участке достигается, в первую очередь, веществами с донорно-акцепторными свойствами и, конкретно, никотинамидом или его аналогами, которые способны шунтировать перенос электронов на участке НАДН-CoQ. Никотинамид обладает способностью усиливать биосинтез НАД - коферментов и стимулировать образование АТФ (40). Такими же свойствами обладают его электронно-структурные аналоги, синтезированные методами моделирования и конструирования молекулы никотинамида с помощью введения различных фармакофоров в разные позиции пиридинового цикла (21).
Собственными исследованиями установлено, что никотинамид в дозах 500-1000 мг/кг обладает защитными свойствами при острых гипок-сиях разного генеза. Так, на модели гипобари-ческой гипоксии он в 2 и более раз увеличивает выживаемость животных в барокамере. Антиги-поксическую активность он проявлял и при нор-мобарической и метгемоглобиновой (гемичес-кой) гипоксии. Еще большей активностью обладали его аналоги никоморфолин и мексидол, причем их действие проявлялось в меньших дозах (10-100 мг/кг). Их защитный эффект выражался как в удлинении средней продолжительности жизни животных в условиях острого дефицита кислорода (выживаемость достигала 400600%), так и в возрастании процента выживших животных после 30 мин экспозиции, который составил 20-50% (10). Антигипоксические эффекты мексидола связаны с его сукцинатсодер-жащим энергетическим субстратом (15). Они усиливаются именно благодаря наличию у него антиоксидантных свойств (2).
Роль сукцината, как антиокислителя, соизмерима с эффектом синтетического антиокси-данта ионола. Препарат обладает способностью модифицировать фосфолипиды, обеспечивая их ресинтез и снижает выход калия из митохондрий. Сукцинат, входящий в состав мекси-дола участвует в регуляции обмена кальция, обладает катехоламиномиметическими, антитератогенными, гепатопротекторными и антихолести-риногенными свойствами (27). Действие мекси-дола проявлялось на организменном уровне при самых разных формах гипоксии, но особенно, в условиях гипобарической гипоксии, когда препарат снижал потери АТФ в тканях в условиях кислородной недостаточности, а также нормализовал процессы окислительного фосфоли-рования, т.е. оказывал прямое энергезирующее
действие. При этом, эффекты мексидола были тканеспецифичными и более выражеными в тех клетках, в которых потенциальная возможность для активации сукцинатоксидазного пути была больше (мозг и сердце высокорезистентных животных).
Учитывая, что один из ярких представителей группы ноотропов - пирацетам, наравне с анти-амнестической активностью, обладает ярко выраженным противогипоксическим действием на различных моделях гипоксии, значительное внимание уделено его антигипоксическому эффекту. Будучи циклическим производным ГАМК, он легко проникает через гематоэнцефалический барьер, который не проходим для ГАМК, но при этом не оказывает ГАМК-подобного действия. Обладая высоким тропизмом к мозговой ткани, он изменяет ее метаболизм, повышает утилизацию глюкозы, увеличивает скорость оборота АТФ и РНК, способствует синтезу фосфолипидов (14).
Регулируя энергетические процессы, пира-цетам повышает устойчивость тканей мозга при гипоксии и токсических воздействиях. Он оказывает благоприятное действие на структуру нейронов, в частности на клеточную и ядерную оболочки, рибосомальный аппарат (усиливает синтез ядерной РНК в головном мозге), структуру митохондрий и лизосом. Важно, что при этом, быстро восстанавливается дыхательная активность митохондрий, что обеспечивает адекватное энергетическое снабжение нейронов - не возникает условия для аутолизиса (39). Таким образом, пирацетам повышает устойчивость клеток мозга к различным неблагоприятным воздействиям, активирует пластические процессы нервной клетки и оказывает положительное влияние на высшую интегративную функции головного мозга, т.е. действует по принципу повышения "активной" резистентности (35).
Протекторное действие, при гипоксии, токоферолов и, в частности, витамина Е доказано в ряде исследований (45, 47). Это действие связывают со стабилизацией свободно-радикальных процессов и переокисления ненасыщенных жирных кислот, входящих в состав фосфолипи-дов мембран. Препарат участвует в тушении свободных радикалов, выступая в роли феноль-ного ингибитора цепных свободнорадикальных реакций и наиболее эффективен на начальном этапе реперфузии (49). Витамин Е предупреждает гипоксическую депрессию супероксиддис-мутазы и каталазы. Вместе с тем, как акцептор электронов и Н+ препарат способен нормализовать соотношение НАД и НАДН, которое при гипоксии сдвинуто в сторону повышения восстановленных форм никотинамидных коферментов.
Учитывая важную роль ионов кальция в патогенезе гипоксического синдрома, особое вни-
мание привлекает группа блокаторов кальциевых каналов, способных изменить поток кальция через плазматические мембраны (43). Многообразие фармакологических эффектов, проявляемых этой группой лекарственных средств обеспечивает 100% выживаемость животных при профилактическом применении в условиях острой гипоксии. Установлено, что эти препараты увеличивают соотношение простациклин/тром-боксан, что реализуется в антиагрегантном, сосудорасширяющем и мембранопротекторном действии.
С одной стороны, являясь ингибиторами фосфодиэстеразы цАМФ, они улучшают метаболизм цАМФ - известного протектора при гипокси-ческом синдроме. С другой стороны, изменяя ток кальция через плазматические мембраны, предупреждают выход кальция из клеточного депо и развитие, так называемого, "кальциевого дефицита" в условиях гипоксии. Немаловажное значение в реализации фармакологической активности этих препаратов при гипоксии, имеют и их антиоксидантные и антирадикальные свойства. Интегральный эффект блокаторов ионов кальция сводится к снижению концентрации свободного кальция в цитоплазме клетки, стимуляции энергетического метаболизма, устранение ацидоза, а также снижение активности кальмоду-лин-зависимых реакций и степени ПОЛ в условиях гипоксии.
Коррекция нарушений электротранспортной функции митохондриального ферментного комплекса достигается с помощью веществ, шунтирующих перенос электронов на участке НАДН-CoQ, т.е. обладающих донорно-акцеп-торными свойствами. Такими свойствами обладают многие производные хинонов. Показано, что витамин Кз обладает выраженной антигипок-сической активностью, особенно, в тканях с преобладанием НАД-зависимого пути окисления (мозг, миокард низкоустойчивых к гипоксии крыс). На ранних стадиях гипоксии препарат способствует восстановлению дыхания, силы сердечных сокращений, увеличению в миокарде содержания АТФ, восстановлению импульсной активности нейронов (18). Специфичность эффектов витамина Кз, связанных с восстановлением переноса электронов на участие НАДН-CoQ, доказывается его окисляющим действием на пиридиннуклеотиды и флавонпротеиды, восстановлением НАДН-оксидазной активности (31).
В последние годы в качестве антигипоксан-тов используются и флавоносодержащие растительные продукты. В молекулах флавоноидов имеются хинонные структуры, придающие им окислительно-восстановительные свойства и способность переносить электроны дегидроге-наз и пиридиннуклеотидов на убихион. Наряду с
этим флавоноиды являются антиоксидантами. Главное же преимущество их перед синтетическими хинонами - их малая токсичность. Так, рибофлавин - структурный аналог простетической части флавонпротеидов, содержащих в качестве коэнзима флавинмононуклеотид (38). Изучено влияние кверцетина, витамина Р (рутина) и других флавоноидов на состояние жизненно-важных функций организма в условиях гипоксии. Антигипоксическое действие флавоноидов, скорее всего, связано с их антиоксидантными свойствами, что реализуется в стабилизации ли-пидного матрикса мембран и восстановлении активности клетки (22).
На поздних стадиях гипоксии, когда появляются нарушения переноса электронов на цитох-ромном участке дыхательной цепи (а также, активация ПОЛ, нарушение проницаемости внешней и внутренней мембран митохондрий, увеличение ионной и протонной проводимости и утечка CoQ и цитохрома С), коррекция энерго-синтезирующей функции проводится с помощью экзогенных CoQ (убихинона) и цитохрома С.
Убихинон-10 (его синтетическая форма -убинон) известен как перспективное кардиото-ническое средство для лечения ИБС. При экзогенном его введении он транспортируется к мембранам митохондрий и стабилизирует их. В результате происходит восстановление активности сукцинат-СоQ-оксидоредуктазы и НАДН-СоQ-оксидоредуктазы, нормализация уровня АТФ, лактата, креатинфосфата, перекисей липи-дов, восстановление уровня К+ в клетках, активация "К^а насоса", снижение сократительной активности миокарда (17). Действие CoQ специфично, так как витамины сходного строения (ретинол, токоферол и др.) не предотвращают угнетения сукцинатоксидазного окисления (19). Цитохром С также применяется в качестве анти-гипоксического средства при различных формах тяжелой гипоксии и ишемии. Однако, в этих случаях он действует как антиоксидант, играя роль челночного скэвенджера свободных радикалов и нормализуя благодаря этому редокс-по-тенциал клетки (13).
Большое число исследований посвящено изучению антигипоксических свойств агонистов и блокаторов различных рецепторов в условиях гипоксии. Показано, что стимуляция альфа1-ад-ренорецепторов мезатоном не увеличивает устойчивости к гипоксии, но селективный агонист альфа2-адренорецепторов клофелин защищает мышей от гипоксии. Предполагают, что именно антикалоригенный эффект адреномиметиков приводит к уменьшению потребности тканей в кислороде и в результате определяет их анти-гипоксические действие (50).
Известны противогипоксические свойства ангиотензинконвертирующего фермента, в част-
ности каптоприла в качестве протектора гипоксии. При его введении постишемическая концентрация глюкозы в тканях возрастает, а тиоловые ингибиторы данного фермента способны взаимодействовать со свободными радикалами, либо связывать ионы металлов переменной валентности, предупреждая разветвление цепи свободно-радикального окисления (49).
Об антилипооксигеназных свойствах, как одном из обязательных условий высокой проти-вогипоксической активности лекарственных средств уже упоминалось для биофлавоноидов кверцетина и блокаторов кальциевых каналов. Два новых антагониста лейкотриеновых рецепторов и ингибиторов фосфолипазы А2 предотвращают развитие гипоксии при бронхообструк-ции и могут применяться как высокоэффективные средства фармакотерапии острых ишеми-ческих состояний (44).
В настоящее время идет активный поиск регуляторов функции пируватдегидрогеназного и альфа-кетоглутаратдегидрогеназного комплексов, а также корректоров цикла Кребса. Показано, что тиамин и липоевая кислота, являющиеся коферментами субъединиц Е1 и Е2 пируват-дегидрогеназного комплекса, катализирующего декарбоксилирование пирувата, восстанавливает его активность и, тем самым, способность НАДН окисляться в дыхательной цепи (23). Такими же свойствами обладает дихлорацетат. Для устранения нарушений карбоксилирования пи-рувата, процесса, имеющего особое значение в миокарде и скелетных мышцах, применяется биотин, кофермент ряда карбоксилаз, в частности, пируваткарбоксилазы.
Имеется большая группа антигипоксантов, мишенями которых служат разные метаболические процессы лишь опосредованно связанные с энергетическим обменом. Подавление или активация этих процессов в условиях гипоксии, тем не менее, могут положительно влиять на энергетику клетки, что и обусловливает их анти-гипоксическое действие. Такие вещества называются антигипоксантами непрямого энергези-рующего действия. Примером может служить широко используемый антиангинальный препарат предуктал. Он является ингибитором бета-окисления жирных кислот, благодаря чему при ишемии происходят переориентация метаболических потоков в сердце и усиление использования углеводов в аэробном гликолизе. В результате оптимизируется выработка энергии в митохондриях (45). Сходными свойствами обладает ан-тигипоксическое средство милдронат: подавляя окисление карнитина, он способствует интенсификации гликолиза. Кроме того, блокада карни-тинзависимого окисления жирных кислот предотвращает образование детергентных метаболитов, вызывающих повреждение клеточных мемб-
ран при гипоксии. Однако у этого препарата есть и другой механизм: он оказывает нормализирующее влияние на активность высших симпатических центров (28).
Определенный вклад в развитие представлений о гипоксии и внедрение новых антигипок-сантов вносит азербайджанская школа, которая на протяжение десятка лет интенсивно разрабатывает оригинальную концепцию участия оксипиридинов и пирролпиридинов в регуляции и адаптации организма при остром и хроническом дефиците кислорода. В престижных фармакологических справочниках нашли своё отражение новые оригинальные антигипоксанты (эмоксипин, мексидол, никоморфолин, нооглу-тил), в разработке которых принимали участие азербайджанские ученые (2, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12). Запатентованы новые национальные приоритеты, например: карбозоилметилпирролы и метилпирролэтилпирролидоны (16, 34) потенциальные вещества для регуляции адаптации и коррекции гипоксического состояния.
ЛИТЕРАТУРА
1.Абышев A.3., Агаев Э.М., Семёнов Е.В. Антагонисты кальция. Баку, 2002. 2.Алиев А.Н. и др. - В кн.: Клеточные механизмы реализации фармакологического эффекта. М., 1990 с.54. 3.Архипен-ко Ю.В. - В кн.: Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция (Мат-лы конф.). М., 1997, с.7. 4.Архипенко Ю.В. Гипоксия и ре-оксигенация: плюсы и минусы активации кислорода. - Там же, 1999 с.6. 5.Ахундов Р.А и др.- В кн.: Мат-лы 2-й Республ. биохим. конф. Баку, 1993, с.46. б.Ахундов Р.А. и др. - В кн.: Мат-лы, юби-лейн. конф. Азерб. мед.унив-та. Баку, 2000, с.115. 7.Ахундов Р.А. - Vita Med.J., 2000, N.3-4, с.13. 8.Ахундов Р.А. и др. - В кн.: Мат-лы 8-го Российск. конгр.: Человек и лекарство. М., 2001, с.542. 9.Ахундов Р.А., Искендерова З.Ш. - Азерб. фарм. Ж., 2001, N.1-
2, с.53. 10.Ахундов Р.А. и др. -В кн.: Мат-лы 6-й Междунар. научной конфер.: Здоровье семьи - XXI век. Дубай (ОАЭ), 2002, с.19. 11.Ахундов Р.А. и др. Устройство для моделирования острой гипоксии у мелких лабораторных животных (барокамера). Рац. предлож. Удост. N.138, Азерб.мед.институт (1986). 12.Ахундов Р.А. и др.- Vita Med.J., 2002, N1-2, с.36. 13.Васин М.В., Королева Л.В. Клинические и патогенетические проблемы нарушений клеточной энергетики, М., 1999, с.19. 14.Воронина Т.А. и др. - В кн.: Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция (Мат-лы 3-й Все-росс. конф.). М., 2002, с.32. 15.Воронина Т.А.- В кн.: Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. М., 1989, с.118. 16.Гаджилы Р.А. и др. - Решение о выдаче патента Азербайджанской Республики за N.2002-00-49. 17.Гацура В.В. Фармакологическая коррекция энергетическая обмена ишемизированного миокарда М., 1993. 18.Грек О.Р. и др. - В кн.: Гипоксия: механизмы,
адаптация, коррекция (Мат-лы Всеросс. конф.). М.,1997, с.31.
19.Дудаев В.А., Бородкин В.В. - Кардиология, 1999, N.1, с.48.
20.Дударев В.П. Роль гемоглобина в механизмах адаптации к гипоксии и гипероксии. Киев. Науково Думка, 1979. 21.Ибрагимов И.И. и др. Авторск. свид-во СССР, 1980, N.754823 (ДСП). 22.Ива-нов Л.В. и др.- Хим.-фарм. Ж., 1992, N.2, с.20. 23.Казанцева Л.З. и др. Критерии дифференциальной диагностики наследственных нарушений нервно-психического развития, обусловленных патологией митохондрий. М., 1999, с.16. 24.Колесова Г.М.- В кн.: Митохондрии. М., 1998, с.78. 25.Колчинская A.3. и др. Кислородная недостаточность, десктруктивное и конструктивное действие. Нальчик, 1999. 26.Колчинская A.3. Кислород, физическое состояние, работоспособность. Киев: Наукова Думка, 1991. 27.Кондра-шова М.Н. Трансаминазный цикл окисления субстратов в клетках как механизм адаптации к гипоксии. М., 1999. 28.Логунова Л.В. -В кн.: Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция (Мат-лы Все-росс. конф.). М.,1997, с.73. 29.Лукьянова Л.Д. - Вестн. Росс. АМН, N.1, 1999, с.18. 30.Лукьянова Л.Д. - Бюлл. экспер.биол.мед., 1997, N.9, с.244. 31.Лукьянова Л.Д. и др.-В кн.: Прерывистая нормоба-рическая гипокситерапия. М., 1999, с.139. 32.Лукьянова Л.Д. -Перфторорганические соединения в биологии и медицине. (Мат-лы конф.). Пущино, 2001, с.56. 33.Лукьянчук В.Д., Савченкова Л.В. - Экспер. и клинич. фармакол., 1998, N.4, с.72. 34.Мамедов Я.Д. и др. Патент Азерб. Респуб., 1999, N. J990195. 35.Машковс-кий М.Д. Лекарственные средства. М., 2001. Зб.Пастушенков Л.В. - В кн.: Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. М, 1989 с.118. 37.Сиротинин Н.Н. Патологическая физиология экстремальных состояний. М.:Медицина, 1973. 38.Хазанов В.А. -В кн.: Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. М., 1989, с.71. 39.Харкевич Д.А. Фармакология. М., 2001, с.650. 40.Чекман И.С.- В кн.: Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. М., 1989, с.93. 41.Чернобаева Г.Н. и др.- В кн.: Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция (Мат-лы конф.). М., 1997, с.132. 42.Kagan V. et al. - Biochem. And biophys.res. commun., 1990, N3, p.851. 43.Lehmann C., Luther B. - Acta physol. Scand., 1992, v.60, p.8. 44.Levitt M., Lefer A. - Meth. and Find. Exp. Dan. Clin. Pharmacol., 1987, N5, p.269. 45.Lukjynova L. - In: Adaptation biology and medicine. Ed. B.Sharma et all.. New Delhi., 1996, v.1, p. 263. 46.Meerson F. Hypoxia. Med.LDT, 1993. 47.Singh В. et all. - J.Amer. Coil. CardioL, 1996, v.27S, p.934. 48.Tosattis S. et al. - Acta Anaesthesiol. Stal, 1992, N2S, p.99. 49.Wemer С. et al.-Anestesiology, 1990, N.3, p.377. 50.Yamamoto M., Shimizu M. -Arch. Pharmacodyn. et ther., 1987, N2, p.272.
SUMMARY
Hypoxia: strategy of pharmacological regulation R.Akhundov
The review is dedicated to the problem of hypoxia and its drug correction. The author describes main physiological and biochemical mechanisms of hypoxia development and discusses several types of medicines with antihypoxic activity.
Поступила 05.02.2003
