CC BY
116
ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ
Энергетические механизмы окислительного стресса, эндогенная и экзогенная гипоксия
Р.А.Ахундов, Х.Р.Ахундова
Международная Экоэнергетическая Академия, Азербайджанский медицинский университет, Баку
Окислительный стресс и сопровождающая ее гипоксия, часто встречаемая форма повреждения клетки, последнее, в конечном счете, результируется патологией всего организма. Составляющими его являются деструкция митохондрий, активация свободно-радикальных процессов, гипоксия клетки на всех уровнях [3]. В этом контексте адаптация организма к факторам окислительного стресса требует интенсификации кислородного обеспечения и мобилизации дополнительных резервов организма для повышения устойчивости к окислению всех органов и систем, в первую очередь мозга и сердца. Образно говоря, организм должен заплатить определенную цену для получения этой повышенной устойчивости. Понесенные при этом затраты носят название "цена адаптации" [1]. Она зависит как от возможностей организма, так и от вида и силы действующего фактора среды. При дисбалансе возникает риск повреждения регуляторных и адаптационных систем организма, чреватый развитием обратимого и не обратимого патологического процесса. Одним из важных факторов патологического процесса повреждения клетки, ее старения и деструкции является пероксидация. Последняя приводит к процессу старения, мутагенезу, канцерогенезу, развитию других тяжелых болезней [9].
Генерация окисления клетки в организме осуществляется двумя путями. Первый путь - ферментативный. Он приводит к образованию супероксидных анион-радикалов О2, у пероксида водорода - Н2О2 и другие. Второй путь каталический, приводит к образованию наиболее агрессивной пероксидации, например, гидроксильных радикалов - НО2. В обоих случаях на стадии образования свободных радикалов в молекулах полинасыщенных высших жирных кислот возникает системное сопряжение двойных связей, что сопровождается деструкцией клетки. Изменение структуры мембраны, конформационные и фазовые переходы в липид-белковых комплексах снижают активность клетки, что приводит к гипоксии и усилению процессов ПОЛ, соответственно усугубляется течение болезни.
Основной путь пероксидации, и соответственно сопутствующее ей гипоксия и гибель клеток при ишемии мозга и сердца, включает снижение мембранного потенциала, массивный синаптический выброс глу-
тамата, шоковое увеличение внутриклеточного кальция, что вызывает каскад реакций, приводящих к гибели клетки.
Главным и единственным фактором процесса образования энергии при аэробном окислении, служащим источником и проводником всех биоэнергетических и биохимических процессов в организме, является кислород. Роль кислорода в организме человека и животных тесно связана с массопереносом как самого кислорода, так и углекислого газа, оказывающего существенное влияние на транспорт и утилизацию кислорода. Значимым и эффективным для организма фактором служит аэробный процесс, т.е. сопряжение окисления с фосфолированием, более известное как окислительное фосфолирование в субстрате митохондрий [12].
В этом аспекте важнейшим открытием развития науки о гипоксии явилось описание А.Ленинджером (1952) структуры митохондрий - основных энергетических субстаций клеток. По автору биоэнергетическое окислительное фосфолирование реализуется в цепочке дыхательных ансамблей ферментов, которые располагаются в кристах мембран митохондрий. Осуществлен и описан детальный анализ процесса окислительного фосфолирования с образованием АТФ, гидролиз и выделение энергии. В дыхательной цепочке, в которой происходит трансформация энергии, связанная с процессом фосфолирования подразделяют на 2 типа: сопряженные с трансформацией энергии и без такового (свободное дыхание). Первое - это системный ответ организма на дефицит кислорода, выражающийся в соответствующих реакциях дыхания и сердечно-сосудистой системы, а также транспортной функции крови. Второе- реализуется в клетке и связано с окислительно-восстановительными реакциями дыхательной цепи. В настоящее время доказано, что нарушения окислительной способности дыхательной цепи при гипоксии связаны с изменением активности не только и не столько терминального ее участка - ци-тохромоксидазы, но и всех ее ферментных участков [12]. Особую роль в этом процессе играет митохонд-риальный ферментный комплекс. Фазные изменения (активация - подавление) скорости переноса электронов на этом субстратном, НАД-зависимом, участке дыхательной цепи является наиболее ранней реакцией
на снижение доставки кислорода к клетке. По мере увеличения тяжести гипоксии или ее длительности нарушения электронтранспортной функции дыхательной цепи распространяется к терминальному, цитох-ромному участку. Следствием этого процесса является дисрегуляция, бисбаланс в пуле адениннуклеоти-дов и в итоге нарастающий дефицит АТФ. Такой механизм реализуется в клетках любых тканей, в том числе мозга, при любых формах кислородной недостаточности и определяет фазность нарушения синтеза АТФ в гипоксических условиях. Можно констатировать, следствием неадекватного снабжения тканей и органов кислородом при гипоксии является дисфункция митохондриального аппарата, проявляющаяся фазными изменениями активности митохондриальных ферментных комплексов, что приводит к подавлению аэробного синтеза энергии, энергозависимых функций и метаболизма клеток. При этом установлено, что дыхательная цепь в условиях снижения доставки кислорода к клеткам вовлекается в процесс как единая функционально-метаболическая система, выполняя тем самым роль регулятора и модулятора потребления кислорода и скорости его поступления из внеклеточной среды к митохондриям. Именно этот механизм, видимо, играет роль внутриклеточной тригерной системы, сигнализирующей об изменениях содержания кислорода во внеклеточной среде и запускающий каскад функционально-метаболических внутриклеточных реакций [10].
Описанные нарушения окислительных процессов в митохондриях при гипоксии выявляются как при прямом действии низких концентраций кислорода на изолированную клетку, так и опосредовано, через изменения, первично запускаемые на системном уровне через активацию симпатоадреналовой системы и лишь вторично приводящие к митохондриальным ци-топатиям и энергетическим нарушениям. Таким образом, нарушения функции митохондриальных ферментных комплексов является базисным механизмом "тканевой" гипоксии.
Академик Н.Н.Сиротин [17] на высоком форуме специалистов в 1949 году предложил различать следующие типы гипоксии: 1 - гипоксическую, вызываемую снижением парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе; 2 - респираторную, являющуюся следствием повышенного сопротивления воздушному потоку в дыхательных путях, либо ухудшением условий для диффузии кислорода из альвеолярного воздуха в кровь; 3 - анемическую или гемическую, являющуюся либо уменьшением количества гемоглобина и эритроцитов в крови, либо изменением способности гемоглобина доставлять кислород к тканям; 4 -циркуляторную, причиной которой служат нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы, приводящие либо к ишемии, либо к застою крови; 5 - тканевую, обусловленную действием на клетки ядовитых веществ, токсинов, парализующих активность дыхательных ферментов.
Изменение экологии, накопление токсических
продуктов в биосфере и, как следствие, снижение количества кислорода в глобальном масштабе (18-19% против 21%) создало условия для повсеместной гипоксии, в итоге происходит снижение доставки кислорода к тканям до уровня, недостаточного для аэробных реакций образования энергии.
Полученные в последние десятилетия важнейшие сведения о гипоксии создают основу для понимания механизмов синтеза протеидов, осуществляющих доставку кислорода к митохондриям, участие ферментативных комплексов дыхательной цепочки митохондрий, увеличения в них крист и количества самих митохондрий, массы мышечных и строительных тканевых белков в процессе адаптации организма к гипоксии разного генеза. Патологическая гипоксия возникает при снижении кислорода в окружающей среде, нарушении функции дыхания, сердечно-сосудистой системы, при ослаблении транспортной функции крови, воздействии ядов и токсинов клеточной цепи и другие. Каждый из этих факторов, в той или иной форме, снижает или прекращает доставку кислорода в клетку, и как следствие, нарушает процессы биоэнергетического дыхания [18].
Решающим фактором для возникновения гипоксических состояний является доставка кислорода из внешней среды к клетке, где он участвует в реакциях аэробного образования энергии, так как является субстратом терминального фермента митохондриаль-ной дыхательной цепи - цитохромоксидазы. Поэтому дефицит кислорода в определенных условиях может приводить к ограничению либо полному подавлению аэробного образования энергии. Достоверно известно, что при разных формах гипоксии происходит снижение уровня макроэргов (АТФ и креатинфосфата), что считается одним из главных признаков гипоксии. Учитывая, что прямое взаимодействие кислорода с дыхательной цепью происходит только на терминальном ее участке, т.е. с цитохромоксидазой, сложилось представление, что именно этот фермент лимитирует энергосинтезирующую функцию митохондрий в условиях кислородной недостаточности. Это явление известно в литературе под названием тканевой или биоэнергетической гипоксии, которая сопутствует практически любой форме гипоксии и является одним из ее этапов.
Термин биоэнергетическая гипоксия, введенный D.M.Jones (1981), является синонимом тканевой гипоксии, но раскрывает механизм ее происхождения. Автор так же, как и его предшественники, рассматривал этот тип гипоксии как результат нарушения кинетических свойств цитохромоксидазы в условиях кислородной недостаточности.
В начале 80-х годов Л.Д. Лукьяновой были сформулированы принципы, лежащие в основе развития энергетического дефицита при гипоксической гипоксии:
а) гипоксия - фазный процесс, зависящий от тяжести и/или длительности гипоксического воздействия и приводящий к комплексу функционально-ме-
таболических нарушений в клетках, среди которых изменения энергетического обмена играют ведущую роль.
б) наблюдаемые при гипоксии и характерные для нее нарушения энергосинтезирующей функции дыхательной цепи является результатом ряда последовательно развивающихся изменений активности различных ее ферментных комплексов.
в) изменения функции дыхательной цепи при гипоксии начинаются не на терминальном (цитохром-ном), а на субстратном ее участке, в области митохо-ндриального ферментного комплекса. В ответ на снижение концентрации кислорода происходит вначале усиление, а затем подавление активности NADH-ок-сидазного пути окисления, приводящие к нарушению переноса электронов на участке NADH-СоQ и сопряженного с ним процесса окислительного фосфолиро-вания.
г) при увеличении тяжести или длительности ги-поксического воздействия нарушения электронтранс-портной функции дыхательной цепи последовательно распространяются от субстратного к цитохромному ее участку и, в конце концов к цитохромоксидазе, которая инактивируется последней.
д) цитохромоксидаза не является лимитирующим звеном процесса в широком диапазоне значений парциального давления кислорода, вплоть до аноксичес-кой области, что обусловлено ее кинетическими свойствами, определяющими ее высокое сродство к кислороду.
Изложенная последовательность изменений активности различных ферментных комплексов дыхательной цепи при гипоксии, находящаяся в противоречии с традиционными представлениями о первенствующей роли цитохромоксидазы в подавлении аэробного синтеза энергии в условиях дефицита кислорода, базируется на многочисленных экспериментальных данных [13].
Как известно, решающим фактором для возникновения гипоксических состояний является дефицит доставки кислорода из внешней среды к клетке, где он участвует в реакциях аэробного образования энергии, так как является субстратом терминального фермента митохондриальной дыхательной цепи - цитохромок-сидазы. Поэтому недостаток кислорода, возникающий в определенных условиях, может приводить к ограничению, либо полному подавлению аэробного образования энергии, т.е. снижению уровня макроэргов (АТФ и КФ) - главных показателей гипоксии. Следовательно, к подавлению огромного количества энергозависимых реакций, таких как формирование мембранного потенциала, транспорт ионов, электрогенная функция клеток, мышечное сокращение, функция рецепторов и другие.
Исследования последних лет свидетельствует, что в основе развития энергетического дефицита при гипоксии лежат изменения активности всех ферментных комплексов дыхательной цепи, а не только цитох-ромоксидазы. Иными словами, дыхательная цепь вов-
лекается в этот процесс как единая функционально-метаболическая система, выполняющая роль регулятора и модификатора потребления кислорода и скорости его поступления из внеклеточной среды к митохондриям. Последние "чувствуют" даже очень небольшие ритмические изменения в концентрации кислорода, характерные для физиологической нормы (колебания в содержании кислорода в окружающем воздухе в пределах 21-16%).
В этом контексте рассматриваются следующие механизмы возникновения гипоксического состояния:
1. при низких концентрациях кислорода включается срочные компенсаторные механизмы энергетического обмена, препятствующие снижению внутриклеточного содержания АТФ. На первой стадии биоэнергетической гипоксии они проявляются в первоначальной активации электронтранспортной функции дыхательной цепи за счет усиления окислительных процессов на субстратном ее участке - NADH-окси-дазном и сукцинатоксидазном, что может приводить даже к небольшому увеличению внутриклеточного содержания АТФ. Увеличение общей дыхательной активности организма регистрируется и на системном уровне, когда содержание кислорода в окружающем воздухе составляет 16-12%. При усилении тяжести или длительности гипоксического воздействия активация ферментов субстратного участка сменяется ин-гибированием NAD-зависимого пути окисления, приводящем к нарушению переноса электронов на участке NADH-CoQ. Однако при этом наблюдается альтернативная компенсаторная активация сукцинатоксидаз-ного пути окисления, который обеспечивает электронами цитохромный участок дыхательной цепи.
2. при еще более поздних стадиях гипоксии происходит инактивация электрон-транспортной функции в области цитохромов. Характерным для нее признаком является снижение дыхания и содержания АТФ, появление линейной зависимости дыхания и концентрации АТФ от парциального напряжения кислорода, лабилизация мембран и выход из клетки цито-золя, активация образования свободнорадикальных продуктов. Практически полное подавление энергозависимых процессов и специфической функции клетки, появление продуктов деградации адениннуклеоти-дов (аденозина, инозина, гипоксантина), за которыми следует гибель клетки. На организменном уровне стадия декомпенсации начинается при снижении содержания кислорода в окружающей среде ниже 10%.
3. при терминальной стадии биоэнергетической гипоксии ( полном отсутствии в среде кислорода) происходит резкая инактивация цитохромоксидазы, вплоть до аноксии. Из этого следует, что изменение вклада метаболических потоков на субстратном участке, поставляющих восстановительные эквиваленты в дыхательную цепь, является одним из наиболее ранних предикторов кислородной недостаточности.
Таким образом, генерализованная гипоксия - это сложный, многофазный процесс, развивающийся при
разных формах кислородной недостаточности. В его основе лежат последовательные изменения свойств митохондриальных ферментных комплексов, приводящие к нарушениям энергосинтезирующей функции дыхательной цепи, которые начинаются на субстратном и распространяются к терминальному ее участку.
На современном этапе изменилось в известной степени само представление о гипоксии. К сожалению, значительная часть исследователей понимает под гипоксией только конечное звено ее патогенеза -тканевую, целлюлярную гипоксию, развивающуюся в организме при снижении напряжения кислорода в тканях и клетках до уровней ниже критических, ее последствий, обусловливающих декструктивное действие гипоксии. Мало внимания уделяется тем степеням гипоксии, при которых наиболее выражена и эффективна функция компенсаторных механизмов, конструктивный эффект гипоксии и адаптации к ней.
Вместе с тем именно при компенсаторной и субкомпенсаторной гипоксии в ответ на снижение напряжения кислорода в артериальной крови включается особенно эффективная эволюционно-обусловленная деятельность компенсаторных механизмов [11, 15].
Значительно расширились наши знания о патогенезе гипоксических состояний. К ранее известным прибавились сведения о роли окиси азота в патогенезе гипоксии. По механизму действия препараты, вызывающие высвобождение NO, стимулируют цито-зольную гуанилатциклазу, повышают содержание цАМФ (важнейшего энергетического звена), уменьшают концентрацию свободных ионов кальция.
Особое место в механизме гипоксических нарушений занимают последствия, связанные с обменом кальция, который, как известно, является важным регулятором клеточного метаболизма. Выброс ионов кальция при гипоксии из внутриклеточных пулов и его накопление в цитозоле, приводящие в свою очередь к активации цикла арахидоновой кислоты с последующим высвобождением вазоактивных веществ: простагландинов, лейкотриенов, тромбоксанов и простациклинов может также стимулировать свобод-норадикальные процессы [6]. Прямым следствием нарушений кальциевого обмена является изменение состояние ряда кальций-зависимых митохондриальных ферментов (пируватдегидрогеназы, изоцитратдегид-рагидрогеназы, а-кетоглутаратдегидрогеназы). В конечном счете происходит кальций-зависимое угнетение дыхания снижение отношения NADH/NAD. Снижение концентрации кислорода во внеклеточной среде является одним из пусковых механизмов гипоксии, но не первопричиной инактивации митохондриальных ферментов субстратного участка дыхательной цепи, так как кислород вступает во взаимодействие только с циохромоксидазой и не участвует в окислительно-восстановительных реакциях на предшествующих стадиях. Роль ингибиторов этих стадий могут выполнять эндогенные токсические вещества, выбрасываемые в кровь или образующиеся в клетке при гипоксии (например, появление избытка протонов, уве-
личение содержания внутриклеточного кальция, цинка, выброс медиаторов воспаления, NO и другие, о которых даны сведения выше).
Одним из главных кандидатов на роль возникновения гипоксии является изменение внутриклеточного рН. В современной литературе отмечается различное действие мягкого и жесткого ацидоза, который сопутствует гипоксии. Первый активирует многие процессы в клетке, в том числе и дыхание, что может указывать на возможность повышения NAD-зависимого окисления. В условиях жесткого ацидоза накопление внутриклеточного NADH, одним из источников которого может быть повышение синтеза жирных кислот на ранних стадиях гипоксии, замедление регенерации NAD, необходимой для цикла Эмбеден-Мейергофа, может быть одной из причин снижения окисления триоз и увеличения степени восстановления дыхательных переносчиков митохондриальных ферментных комплексов [9].
Другим фактором, который может иметь особое значение в патогенезе повреждений митохондрий и нарушении функции дыхательной цепи при гипоксии и ишемии являются продукты свободнорадикальных реакций [6]. Последние данные указывают, что даже при нормоксических условиях митохондриальные ферментные комплексы способны генерировать супероксидные радикалы и Н2О2 в присутствии NADH. В ишемических тканях NADH-зависимая генерация свободных радикалов усиливается. Увеличение степени восстановленности переносчиков дыхательной цепи и наличие достаточно высоких концентраций кислорода в окружающей среде создают особо благоприятные условия для их образования. Наиболее чувствителен к токсическому действию свободных радикалов митохондриальный ферментный комплекс первого порядка. Продукты свободно радикальных реакций сильнее всего инактивируют транспорт электронов между NADH-дегидрогеназой и убихиноном и значительно меньше между убихиноном и цитохромом С. Наибольшее значение в этом процессе имеет Н2О2. Поэтому каталаза, стимулирующая разложение Н2О2, обладает антигипоксическим эффектом. Источником Н2О2 могут быть как митохондриальные ферменты, так и NADH-оксидаза наружной митохондриальной мембраны, не связанная с дыхательной цепью. В таких тканях как мозг и смиокард, она является механизмом, с помощью которого осуществляется окисление цитоплазматического NADH и образуется Н2О2 и который активируется при гипоксии или ишемии.
Особо велика роль свободнорадикальных процессов при химической гипоксии. Нельзя исключать и другие источники свободных радикалов, например ксантиноксидазу, активность которой в условиях высокой восстановленности в клетке увеличивается за счет протеолитической конверсии из ксантиндегидро-геназы. Однако, так как одним из субстратов этой реакции является продукт деградации адениннуклеоти-дов гипоксантин, она, видимо, может реализоваться только в период энергетической декомпенсации [8].
Еще одним мощным источником свободных радикалов могут быть различные кислородзависимые реакции окисления моноаминоксидаз , которые на 2-4 порядка более высокие, чем у цитохромоксидазы. Благодаря этому их подавление происходит даже при незначительном снижении кислорода в среде. При этом появляется возможность образования и накопления промежуточных продуктов восстановления кислорода, которые в свою очередь могут способствовать изменению физико-химических характеристик мембранных липидов, в частности, их микровязкости и плотности, вплоть до изменений конформационной подвижности и функциональной активности мемб-ранно-связанных белков, транспортных белков-переносчиков, рецепторов, ферментов, ионных каналов, значений поверхностного заряда и другда. Свободные радикалы могут способствовать нарушению водного и ионного баланса в клетке, набуханию митохондрий, отеку тканей, нарушению фосфолипидного состава мембран, увеличению их текучести и проницаемости. Результатом этого является утечка СоQ и цитохрома С на поздних стадиях гипоксии (ишемии), которая может быть причиной нарушения электронтранспортной функции митохондриальных ферментных комплексов. Дефицит убихинона в свою очередь усиливает образование свободных радикалов, что приводит к дополнительным нарушениям биологических мембран. Увеличение пероксидазной активности, сопровождающееся образованием ОН и Н2О2, было показано также в нервной ткани.
В последние годы появились доказательства существования гормонального контроля резистентности организма к гипоксии, которые позволили предположить наличие прямых связей между рецепторным аппаратом и энергетическим обменом. Согласно гипотезе о гормонально-субстратно-нуклеотидных системах, существует функциональный блок: катехоламины -янтарная кислота - цАМФ с положительными обратными связями, где окисление сукцината контролируется катехоламинами, и наоборот, сукцинат может стимулировать метаболизм катехоламинов. Наличие такой двухсторонней связи позволяет предпологать участие янтарной кислоты в модулировании синапти-ческой передачи. Аналогично этому, можно говорить о медиаторно-субстратно-нуклеотидной системе аце-тилхолин-а-кетоглутарат - ГТФ - цГМФ. Специфическая активация окисления а-глутарата ацетилхоли-ном в митохондриях различных тканей осуществляется за счет активации аминотрансферазных реакций. В свою очередь а-кетоглутарат оказывает холиномиме-тическое действие и активирует холинэстеразу. Установлена также связь между активацией при воздействии экстремальных факторов и, прежде всего гипоксии, гипофизадреналовой оси гормональной регуляции организма и компенсаторным усилением сукци-натоксидазной системы клеток. Согласно полученным данным, любая стрессовая реакция уже через 30-60 сек после воздействия приводит к увеличению активности сукцинатдегидрагеназы, продолжающемуся
около 2 мин, а затем вторичному ее всплеску через 68 мин. Эта активность коррелирует с выбросом адреналина, активацией аденилатциклазной системы и устраняется адреноблокаторами. Следовательно, можно указать на общую концепцию регуляции функций митохондрий, как и клетки в целом, не только макро-эргическими соединениями, коферментами и метаболитами, но и гормонами.
Изучение этих взаимоотношений приобретает особое значение при гипоксии. Рецепторные системы и нейромедиаторы могут отвечать за включение компенсаторных метаболических реакций, модулирующих и контролирующих в этих условиях энергетический обмен. Таким образом, открывается еще одна область исследований - установление роли центральных и периферических нейромедиаторов в формировании особенностей энергетического обмена при гипоксии, поиск и создание антигипоксических средств, модулирующих функцию рецепторов при гипоксии и оказывающих энергезирующее действие.
По А.З.Колчинской [10] данные об изменениях параметров кислородных режимов организма: парциального давления, скорости поэтапной доставки кислорода и потребления кислорода и потребления кислорода, высшей нервной деятельности, дыхания, кровообращения, содержания лактата и пирувата в крови, ее кислотно-основного состояния позволили выделить и объективно охарактеризовать следующие степени гипоксической гипоксии: 1) латентную (скрытную); 2) компенсированную; 3) субкомпенсирован-ную; 4) декомпенсированную и 5) терминальную
Первая степень гипоксии - латентная - развивается тогда, когда действие гипоксического раздражителя на организм еще незначительно, когда импульсация каротидных и аортального хеморецепторов увеличивается еще несущественно. Даже без компенсаторного усиления легочного дыхания и кровообращения тканевая гипоксия не развивается, напряжение кислорода в артериальной крови снижается не значительно, насыщение артериальной крови кислородом составляет не менее 90-88%. На отдельных участках тканей, очень чувствительных к гипоксии, таких как кора головного мозга, парциальное давление может приближаться к критическому уровню (который для коры головного мозга выше, чем для других тканей). Субъективно латентная гипоксия почти не ощущается. Проявляются некоторые признаки возбуждения, настроение приподнято, испытываетя "прилив энергии", объективно отмечается несколько ускоренный темп речи и движений, нарушение тонких дифференцировок. Учащение сердечных сокращений и одышка проявляется лишь при физической нагрузке, при которой суммируется действие гипоксической гипоксии и гипоксии нагрузки.
Вторая степень острой гипоксической гипоксии -компенсированная - наблюдается при снижении парциального давления 140-100 мм рт. ст. При компенсированной гипоксии усиленная деятельность всей функциональной системы дыхания обеспечивает под-
держание скорости поэтапной системы доставки кислорода на уровнях, близких к нормоксическим. При этой степени гипоксии деятельность компенсаторных механизмов наиболее эффективна. Гипоксия в большей части не развивается, минутный объем дыхания увеличивается за счет увеличения дыхательного объема, что положительно сказывается на процессе газообмена в легких - дыхание становится более эффективным , возрастает доля альвеолярной вентиляции в минутном объеме дыхания, что наряду со снижением шунтирования крови в легких способствует меньшему снижению напряжения кислорода в артериальной крови. При компенсированной гипоксии минутный объем крови увеличивается за счет учащения сердечных сокращений, ударный сердечный выброс изменяется недостоверно. Головной мозг, его кора и мозжечок, несмотря на перераспределение кровотока, все же обнаруживают некоторые признаки кислородной недостаточности. Равновесие между основными нервными процессами сдвигается в сторону преобладания возбуждения, темп речи и движения ускоряется, нарушаются тонкие дифференцировки и тонкая координация движения. Субъективно состояние оценивается как "хорошее". При этом умственная и физическая работоспособность несколько снижается.
Потребление кислорода организмом при компенсированной гипоксии повышено, т.к. часть кислорода затрачивается на усиление работы дыхательных и сердечной мышц, на энергетическое обеспечение проявляющегося общего возбуждения.
Третья степень гипоксии субкомпенсированная гипоксия - развивается когда парциальное давление кислорода ниже 90, но выше 60 мм рт. ст. (высота более 3500 м , но менее 4800 м). Несмотря на напряженную деятельность компенсированных механизмов, включая и тканевое, парциальное давление кислорода снижается до уровней несколько ниже критических, скорость поэтапной доставки кислорода и его потребления падают, развивается тканевая гипоксия, проявляется венозная гипоксемия. Заметно нарушается высшая нервная деятельность, снижается умственная и физическая деятельность. Нарушаются все виды внутреннего торможения - не только тонкие, но и грубые дифференцировки, запаздывающее и условное торможение, уменьшается концентрация основных нервных процессов, могут проявляться различные степени гипноидного торможения, сонливость. Ухудшается способность к запоминанию слов, отмечаются персевирации, нарушается способность совершать арифметические действия. Движения становятся замедленными, на 20-40% по сравнению с равнинными данными ухудшается физическая работоспособность.
Четвертая степень гипоксии декомпенсированная гипоксия, развивающаяся, когда парциальное давление кислорода снижается до 60 мм рт. ст., ("высота" в барокамере 5000-7000 м, высота в горах - свыше 5000 м), из-за гипоксии мозга и сердечной мышцы нарушается действие приспособительных механизмов. Дыхание и пульс урежаются, резко снижается скорость по-
этапной доставки кислорода и потребления тканями. Возможны судороги с потерей сознания, непроизвольным мочеиспусканием и дефекацией.
Пятая, терминальная стадия, характеризуется агонией, которая носит непреходящий характер.
Подытоживая результаты собственных [2-5, 1922] и имеющихся в литературе данных [7, 14, 16], а также анализируя механизмы адаптации к гипоксии в целом, можно придти в заключению, что защита организма организуется на системном, органном, тканевом, клеточном, субклеточном, мембранном и молекулярных уровнях, а также на уровне генного аппарата. Первыми на снижение дефицита кислорода реагируют физиологические механизмы компенсации гипоксии: рефлекторно увеличивается частота дыхания и сердцебиения, количество эритроцитов в циркулирующей крови возрастает. Усиливается функция эндокринных желез, увеличивается содержание гормонов в крови. Активация функциональной системы дыхания оказывается эффективной лишь до того, как парциальное давление кислорода в альвеолярном газе, артериальной крови и в клетках не падает до уровней ниже критических, которые для лиц разного возраста, пола, состояния здоровья и степени тренированности неодинаковы. При снижении давления кислорода на несколько миллиметров ниже критического уровня, т.е. при субкомпенсированной гипоксии с локальными проявлениями тканевой гипоксии, активизируются другие уровни адаптации организма к гипоксии: молекулярные, в том числе образуются факторы, ускоряющие трансляцию генов синтеза белков. Включаются механизмы адаптации к гипоксии на субклеточном, клеточном, тканевом уровнях, что обусловливает адаптацию органов и всей функциональной системы дыхания, конструктивное действие адаптации к гипоксии, повышение экономичности кислородных режимов организма и экономизацию функциональных затрат на обеспечение необходимым количеством кислорода. Этот эффект может быть достигнут только при таком парциальном давлении кислорода при котором имеет место субкомпенсированная гипоксия. При большем снижении парциального давления проявляется повреждающее действие последствий генерализованной тканевой гипоксии, адаптация к гипоксии становится невозможной. Для успешной адаптации к гипоксии используется ступенчатая адаптация, основанная на том, что организм адаптируется к повышенному давлению, вызывающему в конечном счете суб-компенсированную гипоксию, переходящую в компенсированную перед следующей ступенью снижения парциального давления и оказывающуюся субкомпен-сированной в начале адаптации на каждой из последующих ступеней.
ЛИТЕРАТУРА
1. Архипенко Ю.В. Пределы адаптируемости миокарда к гипоксии. Матер. Всероссийской конф. "Гипоксия - механизмы, адаптация, коррекция", М., 1997, с.7-8; 2. Асметов В.Я., Ахундов Р.А. Ноотропы -препараты коррекции гипоксических и амнестических нарушений. Биомедицина, 2005, N.3, с.10-14; Э.Ахундов Р.А. Гипоксия: стратегия
фармакологической регуляции (Обзор). Биомедицина, 2003, N.1, с.12-17; 4. Ахундов Р.А. В кн.: Ноотранквилизаторы, Баку, 1998, 120 с.; 5. Ахундов Р.А., Алиев А.Н., Ханум Айдын гызы. Противогипоксичес-кие средства. Учебно-метод. пособие по фармакологии., Баку, 2003, -25 с.; 6. Бурлакова Е.Б., Хранова Н.Г. Перекисное окисление липидов мембран и природных антиоксидантов. Мат. IX Российского Национального Конгресса "Человек и лекарство", М., 2002, с.212-215; 7. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы. Экспер. и клин. фармакол., 1998, N.4, с.3-9; 8. Дюма-ев К.М., Парфенов Э.А., Смирнов Л.Д. Стратегические направления медицинского применения антиоксидантов. Мат. IX Российского Национального Конгресса "Человек и лекарство", М., 2002, с.765; 9. Зен-ков Н.К., Ланкин В.В., Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс. М., 2001, 343 с.; 10. Колчинская А.З., Хацуков Б.Х., Закусило М.П. Кислородная недостаточность, декструктивное и конструктивное действие. Нальчик, 1999, 208 с.; 11. Лосев А.С., Алыбаев А.М., Карнова К.Э. В кн: Фармакологическая коррекция кислородных состояний дезадаптации. М., 1996, с.54-73; 12. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы и способы коррекции. Бюлл. экспер. биол. и мед., 1997, N.9, с.244-254; 13. Лукьянова Л.Д. Современные проблемы и перспективы фармакологической коррекции гипоксических состояний. Мат. VIII Российского Национального Конгресса "Человек и лекарство", М., 2001, с.22-34; 14. Лукьянчук В.Д., Савченко Л.В. Анти-гипоксанты: состояние и перспективы. Экспер. и клинич. фармакол., 1998, N.4, с.72-97; 15. Меерсон Ф.З. В кн.: Физиология адаптационных процессов. М., 1986, с.224-232; 16. Сазонтова Т.Г., Мацкевич А.А., Архипенко Ю.В. Мембранопротекторное действие адаптации к гипоксии и стрессу. Мат. 2-ой Конф. "Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция", М., 1999, с.64-67; 17. Сиротинин Н.Н. Патологическая физиология экстремальных состояний. М., Медицина, 1973, 383 с. 18. Хочачка П.А., Сомеро Дж. Биохимическая адаптация. М., Мир, 1988, 555 с.; 19. Akhundov R.A. The search study of the agente with nootropic tranquilizing activity of the basis of nicotinamide. VII Soviet-Italian meeting on Neuropsycoharmacol., 1990, p.53-55; 20.Akhundov
R.A Tagiev S.A Nicomorfolin - new cardiotonic and psychotropic drugs. I-rd Intern. Meeting Pharm. Scien., Stanbul, 1994, p.100-102; 21. Akhundov R.A. Pharmacological regulation of memory. East. Med. Jornal,1999, v.4, N.1-4, p.88-92; 22. Akhundov R.A. Jafarov F.I., Khudaverdiev A. Behavior changes of rats movivated to alkogol under the influenc of water load and its deprivation. The Jorn. of the European College of Neuropsychopharmacology, 2005, Gaaga, v.15, supp.2, p.S299.
SUMMARY
Energetical mechanisms of oxidative stress, endogenic and exogenic hypoxia R.Akhundov, Kh.Akhundova
Researches of last years testifies, that in the basis of oxidative stress and hypoxia are factors of destruction of mithochondres and activation of the free radicals processes, which brings to cells damage, cell ageing, mutagenesis, cancerogenesis and etc. Under research are peroxidation passways, level of membrane potential, massed synaptic emission of mediators, shocking increase in endo-cellular calcium at acute and chronic hypoxia. The described infringements of oxidative processes in mithochondres are the basic mechanism of tissue hypoxia. Ways of protection and adaptation mechanism to the oxidative stress should be organized on system, organic, tissue, cellular, subcellular, membranic and molecular levels.
Поступила 05.08.2009
