Научная статья на тему 'Молекулярные механизмы индивидуальной устойчивости к гипоксии'

Молекулярные механизмы индивидуальной устойчивости к гипоксии Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
1558
195
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
ГИПОКСИЯ / ЭНЕРГЕТИКА / МИТОХОНДРИИ / ИНДИВИДУАЛЬНАЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ / АНТИГИПОКСАНТЫ

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Зарубина И. В.

В кратком обзоре рассмотрены механизмы индивидуальной устойчивости к гипоксии. Известно, что кислородное голодание ведет к нарушению, прежде всего, энергетического обеспечения организма. Автор рассматривает участие энергетических, механизмов; перекисного окисления липидов и антиоксидантных систем в обеспечении индивидуальной устойчивости к гипоксическому воздействию

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Зарубина И. В.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Текст научной работы на тему «Молекулярные механизмы индивидуальной устойчивости к гипоксии»

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ИНДИВИДУАЛЬНОЙ УСТОЙЧИВОСТИ

к гипоксии

© И.В. Зарубина

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург

Ключевые слова ____________________________________

гипоксия, энергетика; митохондрии; индивидуальная чувствительность; антигипоксанты

Зарубина И. В. Молекулярные механизмы индивидуальной устойчивости к гипоксии. // Обз. , клин, фармакол. лек. тер. — 2005. — Т. 4, № 1. —

С. 49-51

В кратком обзоре рассмотрены механизмы индивидуальной устойчивости к гипоксии. Известно, чтокислородное голдодание ведет к нарушению, прежде всего, энергетического обеспечения организма. Автор рассматривает участие энергетических механизмов; перекисного окисления липидов и антиоксидантных систем в обеспечении индивидуальной устойчивости кгипоксическому воздействию. Библиогр. 20 назв.

Устойчивость организма к кислородной недостаточности зависит от его фенотипических и генотипических особенностей, вследствие чего выделяются особи с высокой и низкой индивидуальной устойчивостью к гипоксии. Различия в чувствительности к гипоксии выявляются в широком диапазоне функционально-метаболических параметров и сохраняются на системном, тканевом, клеточном и субклеточном уровнях. Следует отметить, что среди животных линии Вистар 85-90% особей с низкой чувствительностью к острой гипобарической гипоксии, а среди крыс линии Август преобладают высо-коустойчивые животные [Пшенникова М.Г., 2003]. Этим двум типам животных соответствуют различные функционально-метаболические характеристики состояния центральной нервной системы и ней-ро-гуморальной регуляции, стресс-активирующихи стресс-лимитирующих систем, кислородтранспор-тной функции крови и клеточных мембран [Саноц-кая Н.В. и соавт., 2004]. В то же время у линейных крыс и беспородных отсутствуют половые различия в устойчивости к гипоксии [Фарбер Ю.В., Штемберг А.С., 1996]. По мнению В.А. Березовского и соавторов (1985), высокая устойчивость к гипоксии может быть связана с повышенной интенсивностью ката-боличе'ских процессов, сопровождающихся актива-

цией карбангидразы крови и липолиза. При этом соотношение интенсивности белкового и липидного обмена у высокоустойчивых к гипоксии животных сдвинуто в сторону белкового обмена. Полагают, что одним из условий ;высокой естественной резистентности к гипоксии является усиление использования пирувата в трансаминировании с глутаматом, что повышает роль гликолитического пути в процессах энергообразования, ограничивает синтез липидов, активизирует цикл трикарбоновых кислот [Бойко О. А. и соавт., 1978].

По данным Л.Д. Лукьяновой и соавт. (2003), основным механизмом, участвующим в формировании индивидуальной резистентности клеток к дефициту кислорода, является энергетический обмен. Выявляемый в тканях мозга дисбаланс между системой акцепторов водорода (НАД, НАДН) и системой макроэргов (ДТФ и креатинфосфата) служит неблагоприятным прогнозом для животных, подвергающихся воздействию гипоксии [Ганнушкина И.В. и соавт., 1989]. При картировании белков головного мозга у высоко- и низкоустойчивых к гипоксии животных выявлены количественные и качественные различия между вариабельными, но не основными, белковыми фракциями,[Березовский В.А., 1978]. Предполагается,, что исходно неодинаковая чувствительность к недостатку кислорода может быть связана с кинетическими особенностями первого и четвертого ферментного комплексов дыхательной цепи, являющихся регуляторами процесса окислительного фосфорилирования согласно термодинамической модели контроля дыхания [Дудчен-ко А. М. и соавт., 1996].

В мозге различных по устойчивости к гипоксии животных обнаружены достоверные отличия в кинетических характеристиках ферментов субстратного и терминального участка дыхательной цепи. В мозге низкоустойчивых крыс максимальная скорость (Утах) и константа Михаэлиса (Км) НАДН-цитох-ром С-оксидоредуктазы и цитохромоксидазы ниже, чем у высокоустойчивых, что определяет их способность меньше насыщаться субстратами в условиях гипоксии [Лукьянова Л.Д., 2004]. Мозг низкоустойчивых к гипоксии животных исходно отличается, напряженностью биоэнергетического метаболизма с преобладанием акцепторов водорода над макроэр-гами. На базальном уровне функционирования низ-

том 4/2005/1

Г

коустойчивые к гипоксии животные характеризуются тенденцией к гипергликемии, ацидемии и гиперлипидемии [Агаджанян Н.А. и соавт., 1991]. В мозге низкоустойчивых животных, в отличие от высокоустойчивых, исходно повышена активность креатинкиназы и лактатдегидрогеназы. Учитывая, что внутриклеточный редокс-потенциал регулирует активность ключевых ферментов углеводного и липидного обмена, наличие метаболического ацидоза при гипоксии на фоне гиперлипидемии и гипергликемии свидетельствует об исходно низком уровне обменных процессов у низкоустойчивых животных. Им свойственны исходно более высокое, чем у высокоустойчивых, напряжение симпато-адреналовой, кислород-транспортной систем, а также гиперкалиемия, гиперкальциемия [Лукьянова Л.Д., 1994]. Известно, что корреляция фонового ацидоза с низкой физической работоспособностью наблюдается у людей с повышенной чувствительностью к кислородной недостаточности [Махновский В.П., 1999].

По мнению других авторов, устойчивость животных к гипоксии зависит от соотношения перекис-ное окисление липидов/антиоксидантные системы в мозге [Меерсон Ф.З., 1994; Кухтина Е.Н., Глушенко Н.Н., 1996]. Имеются данные о низкой активности антиоксидантных систем на фоне повышенного содержания продуктов липопероксидации в мозге низкоустойчивых животных [БагопШуа Т.У. и со-авт., 1996]. Выдвинуто предположение, согласно которому процессы перекисного окисления липидов могут участвовать в снабжении организма эндогенным кислородом при гипоксии. Эта версия основана на том, что у высокорезистентных к гипоксии животных более высокий уровень функционирования тканевых систем перекисного окисления липидов и дополнительный кислород может появляться в результате дисмутации активных форм кислорода на фоне значительной интенсификации ферментативных звеньев антиоксидантной защиты. Появление в организме животных дополнительного кислорода в результате активации сво-. боднорадикальных процессов и антиоксидантных систем способствует повышению интенсивности анаболической фазы обмена, что обеспечивает утилизацию недоокисленных продуктов и регенерацию клеточных структур.

Совокупность описанных выше признаков может быть причиной возникновения ряда патологических состояний. Наряду с этим, индивидуальные различия в чувствительности к гипоксии способствуют дифференцированному формированию срочных и длительных механизмов адаптации. Полагают, что в условиях кислородной недостаточности высокоустойчивые животные обладают большей продолжительностью жизни благодаря особой системе обеспечения кислородом метаболических реакций [Алексеевич Я.И. и соавт., 1996].

Выявление конкретных метаболических предикторов резистентности к гипоксии свидетельствует,

что ни один отдельно взятый биохимический показатель не имеет тесной корреляции с индивидуальной чувствительностью. Но скорость их изменения при гипоксии связана с типом резистентности.

Следовательно, высоко- и низкоустойчивые к гипоксии животные изначально имеют различные метаболические характеристики. У особей с низкой устойчивостью регистрируется исходно большее напряжение стресс-активирующей системы и меньшая резервная емкость симпатоадреналовой системы. Широкая дисперсность функционально-метаболических свойств разных организмов свидетельствует о биологической целесообразности сохранения неоднородности популяции, поскольку облегчает возможность ее приспособления к изменениям условий окружающей среды.

Типологические функционально-метаболичес-кие различия естественной резистентности определяют характер метаболического ответа в ответ на экстремальное воздействие. Любое воздействие, основу патогенеза которого составляет гипоксия, у животных с высокой и низкой резистентностью к ней вызывает качественно одинаковые метаболические изменения, заключающиеся в энергодефиците, метаболическом ацидозе, накоплении в крови и тканях мозга недоокисленных продуктов и других характерных гипоксических повреждениях. Однако выраженность этих изменений у животных неодинакова, поскольку у высокоустойчивых включаются мощные компенсаторные механизмы, позволяющие преодолевать недостаток кислорода, а у низкоустойчивых компенсаторные механизмы недостаточны для препятствования повреждающему действию гипоксии. В условиях кислородной недостаточности у высокоустойчивых животных активность трансаминаз в тканях мозга увеличивается в большей степени, чем у низкоустойчивых, что очевидно обусловлено их ограниченными возможное-, тями жирообразования и, следовательно, более экономным расходованием кислорода. Стабильность и резистентность к дефициту кислорода энергосинтезирующей функции изолированных клеток у высокоустойчивых животных выше, чем у низкоустойчивых [Лукьянова Л.Д. и соавт., 1994]. При гипоксии в мозге высокоустойчивых животных снижается скорость дыхания митохондрий и увеличивается степень сопряженности процессов окисления и фосфорилирования в присутствии НАД-зависимых субстратов [Романова В.Е., Чернобаева Г.Н., 1990]. У низкоустойчивых животных подобные метаболические изменения либо отсутствуют, либо слабо выражены. В мозге высокоустойчивых животных наблюдается целесообразная в условиях кислородной недостаточности замена фосфотидилхолина на сфингомиелин, содержащий больше ненасыщенных жирных кислот, что подавляет активность АТФ-де-заминаз. В мозге низкоустойчивых крыс происходит перестройка липидного состава мембран, характерная для возбужденного состояния с высоким уровнем окислительно-восстановительных процессов

[Терновой В.А. исоавт., 1993]. Снижение активности антиоксидантных систем наиболее выражено у низкоустойчивых к гипоксии животных [Зарубина И.В. I Шабанов П.Д., 2004].

Таким образом, при различных экстремальных состояниях особи с низкой устойчивостью к гипоксии представляют своеобразную «группу риска».

Литература

1. Агаджанян Н. А., Лукьянова Л.Д., Шастун С. А. и др. Показатели жироуглеводного обмена у животных с различной устойчивостью к гипоксии // Фармакологическая коррекция гипоксических

.состояний, г-Гродно, 1991,—Ч. 1. — С. 4-5.

2. Алексеевич Я.И., КобылинскаяЛ.И., Коваленко Е.А.. Подходы к пониманию механизмов образования эндогенного кислорода. Гипоксия в медицине /Мат. 2-ой межд. конф., М. — 1996. — С. 65.

3. Березовский В. А. Адаптация и резистентность организма в условиях гор. — Киев, 1985. — С.10-22.

4. Березовский В.А., Бойко О.А., КурбаковЛ.А.,

. Гридина Т. Н. К вопросу о механизме формирования различий в естественной резистентности крыс к острой гипоксической гипоксии // Физиол. журн. — 1985 -Т. 31, № 3. - С. 257-262.

5. Бойко О.А., Рылеева С.А., Носарь В.И. Роль глутаминовой кислоты в формировании естественной резистентности крыс к гипоксической гипоксии /Кислородный.гомеостазис и кислородная недостаточность. — Киев.: Наукова Думка, 1978. —

С. 66-73

6. Гзннушкина И.В., Баранчикова М.В., СибельдинаЛ.А. и др. Некоторые прогностически значимые показатели биоэнергетического метаболизма мозга при его ишемии в эксперименте (ЯМР-спектроско-пическое исследование) //Журн. невропатол. психиатр, им. С. С. Корсакова. — 1989. — Т. 39,

Bbiiji. 1. — С. 27-31.

7.. ДудченкоА.М., Лукьянова Л.Д. Влияние адаптации к периодической гипоксии на кинетические параметры ферментовдыхательной цепи мозга крыс // Бюлл. эксперим. биол. мед. — 1996. — Т. 121, №3.-0.252-255.

8. Зарубина И.В., Шабанов П.Д. Молекулярная фармакология антигипоксантов. — СПб.: Изд-во Н -Л, 2004.-368 с.

9. Кухтина £ Н., Глушенко Н. Н. Влияние железа, цинка, меди на процессы перекисного окисления липидов в

печени in vivo //Биохимия. — 1996. — Т. 61, № 6. —

С. 993-997.

10: Лукьянова Л. Д. Функционально-метаболические

особенности животных с различной резистентностью к гипоксии /В сб. Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические и медицинские аспекты. —

Воронеж: Изд-во Истоки, 2004.—С. 156-169.

11. Лукьянова Л.Д.,-ДудченкоА.М. Параметры аденилатного пула как предикторы нарушений энергетического обмена в гепатоцитах при гипоксии //Бюлл. эксперим. биол. мед. —2003. —

Т. 136, №7.-С, 41-44.

12. ЛукьяноваЛ.Д.,,ДудченкоА.М., Белоусова В.В. Влияние различных концентраций кислорода

на содержание АТФ в изолированных гепатоцитах адаптированных и неадаптированных к гипоксии крыс //Бюлл. эксперим. биол. мед: — 1994. — Т.118, № 12. - С. 576-581.

13. Махновский В. П. Прогностическая оценка и коррекция резистентности организма человека к высокогорной гипоксии. — Бишкек, 1999. —

213 с.

14. Меерсон Ф.З. Адаптация к стрессу и гипоксия // Бюлл. эксперим. биол. мед. — 1994. — № 1. —

С. 574-575.

15. Пшенникова М. Г. Врожденная эффективность , стресс-лимитирующих систем как фактор устойчивости к стрессорным повреждениям //Усп. физиол. наук. — 2003. — Т. 34, № 3. — С. 55-67.

16. Романова В. Е., Чернобаева Г. Н. Влияние хронической гипоксии на формирование метаболических потоков и процессы окислительного фосфорилирования в митохондриях мозга крыс с различной резистентностью ккислородной недостаточности // Физиология и биоэнергетика гипоксии. — Минск,

1990.- С. 85-86.

17. Саноцкая Н.В., МациевскийД.Д., Лебедева М.А. Изменение гемодинамики и дыхания крыс с различной чувствительностью к острой гипоксии // Бюлл. эксперим. биол. мед. —2004. — Т. 138, № 7. — С. 24-28.

18. Терновой В.А., Михайлов И. В., Яковлев В. М. Влияние острой гипоксии на фосфолипидный состав плазматических, микросомальных и митохондриальных мембран мозга и печени крыс // Вопр. мед. химии. — 1993. — Т. 39, № 5. — С. 50-52.

19. Фарбер Ю. В., ШтембергА. С. О типах устойчивости организма к повторным воздействиям острой гипобарической гипоксии // Hypoxia Medical J. — 1996. -N. 4. -P. 16-19.

20. Sazontova T. Y., Arkipenko Yu. V., Lukyanova L.D. Adaptation Biology and Medicine. New Dehhli: Narosa Publishing House, 1996. - Vol. 1.-P. 260-262.

_______!_______

TOM 4/3005/1

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.