CC BY
209
ПРИНЦИПЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ ГИПОКСИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ АНТИГИПОКСАНТАМИ -БЫСТРОДЕЙСТВУЮЩИМИ КОРРЕКТОРАМИ МЕТАБОЛИЗМА
© Зарубина И. В. ,
Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург-194175
антигипоксанты, антиоксида)¡'ты, амтизол/ 4 тримётазидин ' ' ' ' ' '
Зарубина И:-В. Принципы фармакотерапии гипоксических состояний аитигипоксантами — быстродействующими корректорами метаболизма // Обзоры по клин: фармакол:. илек, терапии. 2002. Т. 1.— М 1.С. 19-28. . . ; ■ . ..
Многокомпонентность патофизиологических и ~ ■ „. ■ патобиохимических изменений при гипоксии определяет; ч ■ ■ ■ использование в качестве их. корректоров ■ г
фармакологических веществ различного типа действия,?, среди которых —- регуляторы'гемодинамики, блокаторы• кальциевых каналов, препараты центрального действия, ' стабилизаторы мембран, антйдксиданты, ^ • •
антигипоксанты. В каскаде метаболических изменений при гипоксии центральное место занимают нарушения ?
энергетического обмена и активация свободнорадикальных ■ процессов.'В связи с этим в фармакотерапии гипоксических нарушений следует отдать предпочтение препаратам метаболического типа действия, способным предупреждать развитие энергодефицита и интенсификацию процессов перекисного окисления липидов. Бйблиогр.: 119 назв. ' , ' '„,
; Ряд фармакологических препаратов ёыдёлен в "[самостоятельный класс антигипоксантов. В начале 1960-х: годов он впервые стал разрабатываться в Военно-медицинской академии'на кафедре фармакологии [4, 58]. Основные принципы и пути изыскания средств с -прЬтивогипокси'ческими свойствами были сформулированы основоположником теоретической и экспериментальной разработки антигипоксантов В. М. Виноградовым [26]. Действие антигипоксантов реализуется преимущественно' на клеточном уровне [19, 20, 26]. Подходы к разработке энергодающих антигипоксантов и искусственных переносчиков электронов сформулированы' в работах С. А. Арбузова и Л'. В. Пастушенкова [4, 58], В. М. Виноградова ['16]^' °'" ' • '' 1 '
В настоящее' время-'ря'д препаратов из класса антигипоксантов прошел-клинические испытания и внедрен в практическую медицину. Однако до сих
пор не существует общепринятой единой классификации антигипоксантов, хотя и предпринимались попытки ее создания [4, 26, 41, 47, 63]. В зависимости от тяжести гипоксии эти фармакологические средства спосрбны повышать резистентность к ,ги: поксическому воздействию, как пассивную, так й активную, с сохранением достаточно" высокого уровня функционирования органов и систем [9, 10, 84]. Антигипоксанты повышают срочную адаптацию к дефициту кислорода: В. М.. Виноградов и О. Ю. Урю-пов [26] выделили'Две основные группы.антигипоксантов: улучшающих транспортную функцию крови и, сохраняющих, энергетический статус клетки при гипоксии. По классификации, приводимой Л. Д. Лукьяновой [47], антигипоксанты разделены напрепа-раты прямого энергизующего действия, корригирующие функции дыхательной, цепи;^специфические, улучшающие доставку кислорода к тканям; неспе-ци.фические, защитные эффекты которых направлены на коррекцию расстройств функционально-метаболических систем, лишь вторично, приводящих к энергетическим нарушениям. Во избежание путаницы, по нашему мнению, истинными аитигипоксантами целесообразно, считать лишь средства с не-тканеспецифичным и несистемным действием, норг мализующие, при гипоксии функции. дыхательной цепи и окислительного фосфорилирования в митохондриях. В границах своего действия-антигипоксанты способны облегчить тяжесть патологического воздействия, уменьшить проявления гипоксических повреждений. .Срёди.-препаратов прямого энергизующего действия - субстраты и активаторы ферментов компенсаторных метаболических путей, связанных с. циклом Кребса, а таюке "универсальные" антигипоксанты. Действие последних проявляется с одинаковой сидой на всех моделях гипоксии. К "универсальным" антигипоксантам. относятся гу,-тимин и амтизол у аминотиоловые препараты, созданные на кафедре фармакологии Военно-медицинской академии под руководством В. М.., Виноградова. Оба препарата получили высокую оценку клиницистов. : ; • ■ . 1 ■ '
Синтетичёский.антигипоксант — гутимин —первый,отечественный препарат этого>класса'с механизмом действия, реализующимся' на клеточном уровне [12, 24]. Корригирующее влияние^гутимина
на организм проявляется при различных формах гипоксии [18, 22, 24]. Гутимин малотоксичен, имеет большую широту терапевтического действия, оказы-,, вает защитный эффект при внутривенном, внутри-; мышечном, подкожном и пероральном введении* Избирательно накапливаясь в митохондриях клеток [7], он влияет на работу дыхательной цепи, поддерживает высокую степень сопряжения между окислени-, ем и фосфорилированием при гипоксии [13, 17]. Наряду с активацией утилизации углеводов в гли- ,. колитических реакциях, гутимин Улучшает окисление; субстратов.гликолиза,.стимулирует.процессы.хлю- . конеогенеза [2, 21, 60]. Поступая в сосудистое русло, гутимин улучшает функции внешнего дыхания при гипоксии за счет стимуляции каротидно-аортапьных рецепторов, снижения активности моноаминоокси-дазы, нормализуя содержание серотонина в крови [.11]. Изучение влияния гутимина на дыхательный метаболизм нейрона выявило снижение потока электронов в, митохондриях в .сукцинат- и НАДН-дегид-рогеназных путях, а также уменьшение энер'гётйчес1 ких затрат клетки на работу №,К-насоса [67; 70]. Предварительное введение гутимина за час до ги-поксического эпизода улучшает транспорт глюкозы в головном мозгу крыс [33]. Клинические данные свидетельствуют, что добавление гутимина в кардй-оплегйческий раствор при выключений сердца в условиях искусственного кровообр'ащенйя по'вы1 шает устойчивость-миокарда к ишемии [72]. '
' Амтизол — антигипоксант второгЬ поколения, созданный на основе гутимина,— о'казывает paзнocf6-роннее благоприятное влияние на метаболиче-ские процессы при типо'ксичёских состояниях различного генеза [71, 74]. При острой гипоксии амтизол пре-пятс+вует угнетению активности митохондриальных окйслитёльных ферментов [73]; модулирует активность ферментов,^ обеспечивающих, биогенез цАМФ и трансмембранный транспоргиойов, нормализует активность ацетилхолинэстёразы '[55]'. При экспериментальной ишемий головного мозга на фоне'п'рименения амтизола наблюдается угнетение перёкисного гемолиза эритроцитов, снижение активности Церулоплазмина [68], сохранёйиёультраструктуры коры головного мозга [56]-.' Положительное действие амтизол оказ'ываёт в экс'пёрименТе при гипоксиче-ском с'остоянии^'вызванном отеком легких [44], травматическом и геморрагическом шоке [45], при оживлении организма после клинической смерти вследствие одномоментной массивной кровёпотери [79].
• 'Клинические наблюдения подтвердили экспериментальные фактй!. Амтизол успешно прошел испытания при широком круге заболеваний, в развитии которых одну из ведущих ролей играет гипоксичёский синдром. Следует-отметить, что на практикё примене-ние одного лишьамтизола не в состоянии заменить потребность' в кислороде и его защитный эффект при гипоксии разного генеза имеет определенные границы; в -которых препарат способен уменьшать гипоксические проявления, облегчать тяжесть патологического процесса и предотвращать гибель больного. Место амтизола, по мнению В: М. Виноградова, в клинических ситуациях1 находится в ряду дополнительных средств в системе симптоматической терапии'гипоксических состояний [23]. . ¡'
Результаты экспериментов, доказывающие. воз> можность повышения устойчивости-мозга к острой , кислородной недостаточности, позволили использо-. вать амтизол всоставё комплексной традиционной терапии в качестве средства, улучшающего течение и исходы инсультов [5, 6]."У пациентов, получавших амтизол, улучшались йекбторые показатели динамики ЭЭГ: к 11'-14-м"суткам после инсульта, восстанавливалась зоновая активность неповрежденного , полушария, уменьщались;локальные изменения.фо-' новой:активности в пораженном полушарии. У получавших амтизол больных в первые три дня понижались частота сердечных сокращений, артериальное давление и частота дыхания. Наряду с этим быстрее восстанавливались речь, 'навыки письма и чтения, уменьшались двигательные расстройства. Отмечались позитивные сдвиги биохимических показателей крови: нормализация активности транс-аминаз', стабилизация кислотно-основного, состояния крови как при ацидотическом сдвиге крови, так и при респираторном алкалозе.
•Амтизол с успехом использован в кардиологической практике. Благодаря амтизолу удается повысить эффективность обычной терапии аритмий сердца, аритмбгенного коллапса, кардиогенного шока. Применение амтизола при остром инфаркте миокарда с обширными очаговыми провреждениями, доходящими:до стадии некроза; продемонстрировало его высокие защитные свойства [65]. Наиболее характерными признаками антигипоксического действия амтизола. у больных в тяжелом .и критическом состоянии являются стабилизация сердечной деятельности по.кардиотонинескому типу, улучшение гемодинамики, с повышением соотношения систолического индекс.а,и объема циркулирующей крови, предотвращение лактацидемии и. гиперфюр-ментемии со снижением активности.лактатдегидро-геназы и креатинкиназы, улучшение показателей кислотно-основного состояния со снижением арте-риовенозной разницы по кислороду [66]. Применение амтизола в акушерской практике, при гипоксии плода также продемонстрировало его высокие защитные свойства [1].
Накоплен большой опыт по использованию амтизола в реаниматологической практике при критических, угрожающих жизни пациентов условиях [73]. Применение амтизола в составе интенсивной терапии тяжелых Вольных оказывалось эффективным при явленияхрбщеи гипоксии,, развившейся в результате остановки кровообращения, критических нарушений гемодинамики, одномоментного эпизода асфиксии. При резекции легких амтизол применялся ка-пельн.о и в виде одномоментной инъекции в-вену •в раннем-послеоперационном, периоде при явлениях кардиореспираторной недостаточности в составе обычных мер интенсивной'терапии. Методом интегральной реографии по;изменению ряда физиологиг ческих показателей выявлен выраженный кардиото-нический эффект амтизола,. которому сопутствует урежение частоты сердечных сокращений и частоты дыхания с одновременным повышением;сердеч-ного. индекса. Сразу после начала терапии амтизо-
лом у больных1 стабилизировалось общее состояние — повышались двигательная активйость и работоспрт собность, отсутствовала одышка, гиперпноэ, значительная. тахикардия в ответ на обычные нагрузки. Применение амтизола в составе интенсивной терапии тяжелых больных оказывалось эффективным при явлениях общей гипоксии, развившейся в результате остановки кровообращения, критических нарушений, гемодинамики. Отчетливо антигипоксическое.действие амтизола проявляется и в случаях органной гипоксии (эмболия мозговых сосудов, очаговая ишемия миокарда). Малая токсичность, отсутствие не-жeлaíeльныx реакций на введение амтизола и совместимость его с> обычными трансфузионными средствами позволили включать амтизол в медикаментозное обеспечение при патологических состояниях, сопровождающихся развитием дыхательной, циркуляторной гипоксии либо временной ишемии органа [74]. Наиболее раннее применение амтизола позволяет добиться лучшего лечебного эффекта.
Эффективным является применение солей (пи-ровиноградной, альфа-кетоглутаровой, янтарной кислот) гутимина" и амтизола..: Комбинация аминотио-лов с субстратами цикла- трикарбоновых кислот эффективна, поскольку обратимо связывающиеся с их амидиновой группой ди- и трикарбоновые кислоты могут с достаточной легкостью проникать через клеточные мембраны. Введение амтизола-сук-цината (сунамола) крысам увеличивает их выживаемость при окклюзии общих сонных артерий [15], при "подъеме" на высоту 5000-8000 м. -[54]. Помимо активации сукцинатоксидазного звена сунамол ограничивает накопление продуктов перекисного окисления липидов и препятствует снижению, активности антиоксидантных систем [54]. : ■
Широкое клиническое использование амтизола требует основательного изучения механизмов его антигипоксического действия. Молекулярный механизм противогипоксического действия препаратов гутимин-амтизолового ряда до настоящего времени до конца не ясен. Эффекты антигипоксантов этой группы носят сложный, поливалентный характер [25]; Определенную роль.в действии.препаратов играет их. способность снижать потребление, кислорода и температуру тела, не нарушая функциональную активность животных в обычных условиях и. улучшая физическую выносливость, и функции высшей нервной деятельности при гипоксии. Причем, сниже? ние потребления- кислорода , превышает величину, обусловленную .уменьшением- температуры тела, а сам эффект гипотермии не связан с влиянием антигипоксантов аминотиоловой группы на центральную терморегуляцию. Экономизация использования кислорода и перераспределение-его потока в интенсивно работающие органы при действии амтизола обусловлены снижением нефосфорилирующе-го окисления и дыхательного контроля в .клетках, и этот феномен наблюдается лишь при. гипоксии. Однако в целом эффекты ¡ гутимина и амтизола не ограничиваются снижением кислородного запроса тканей. Определенную роль в антигипоксическом действии аминотиолов, играют их мембраностаби-
лизирующие свойства. Оба препарата предотвращают гиперферментемиютрансаминаз, лактатде.гидр-геназы, транспортных АТФ-аз [6, 28, 44]: Полагают [67, 69], что в основе действия аминотиоловых антигипоксантов на клеточном уровне лежат различные механизмы: для гутимина характерна пассивная защита нейронов от энергетического дефицита; за счет снижения, энерготрат на электрогенез, для амтизола—активная перестройка мембранных и внутриклеточных процессов; способствующая поддержанию и энергообеспечению электрической активности нейронов. В/, последнее время для гутимина и- амтизола показана спосо.бность-.при острой гипоксии: ослаблять активацию процессов перекисного окисления липидов и угнетение антиоксидантных систем [29, 74.]. Ранее полагали, что антиоксидант-ный эффект препаратов, является непрямым, опосредованным стабилизацией энергетического обмена клетки [75]. Работами последних лет убедительно показано, что амтизол .и гутимин обладают самостоятельными или "истинными" антиоксидантными свойствами [76]. • -
При установлении метаболических мишеней, через которые антигипоксанты оказывают защитное действие, показано, что в энергообеспечении организма при гипоксии на'фоне действия амтизола особая роль принадлежит углеводному обмену. Это продемонстрировано в экспериментах на животных с различным исходным уровнем метаболических субстратов (сытые/и голодные) при активации и блокаде гликолиза; глюконеогенеза; липолиза [34].-При гипоксии амтизол у сытых крыс активирует аэробный гликолиз [35], у голодных-^- глюконеоге-нез [36]. При этом увеличивается энергопродукция в процессе гликолиза и усиливается утилизация лак-тата в глюконеогенных реакциях с результирующим ослаблением ациДоза. и ре.синтезом, углеводов — наиболее выгодных при гипоксии, но дефицитных источников энергии. При действии амтизола; в усг ловиях гипоксии происходит,оптимизация метаболизма с преимущественным выбором углеводов в качестве источников энергетического обеспечения: Использование, в: клинической практике при различных экстремальных состояниях- растворов глюкозы для повышения энергообеспечения организма может сопровождаться; угнетением собственного глюконеогенеза и развитием лактацидемии. Применение же амтизола позволяет-'поддерживать необходимый уровень эндогенной глюкозы регуляцией гликолиза и глюконеогенеза. В.энергообеспечении защитного действия' амтизола значительную роль играет повышение активности ФАД-зависимой сук-цинатдегидрогеназы, наиболее.устойчивой из дегид-рогеназ цикла Кребса к угнетающему влиянию гипоксии.[35]. Усиление потребления углеводов возможно вследствие.блокадыамтизолом конкурирующего процесса,—липолиза [8, 62]. Антилиполитические свойства амтизола; при гипоксии проявляются в сни^ жении содержания свободных жирных кислот и активности липазы при сохранении фонда общих липидов, холестерина и триглицеридов. Сочетание энергостабилизирующих свойств амтизола с анти-
оксидантными сохраняет при гипоксии функциональную активность биологических мембран и ультра-структур клетки [116].
Таким образом, по совокупности лежащих в основе механизма действия амтизола защитных эф-^ фектов при гипоксии,он занимает место в ряду специфических антигипоксантов метаболического типа действия с прямыми энергизующими и истинными антиоксидантными свойствами. ■ Данные экспериментальных.исследований и опыт клинических испытаний этих антигипоксантов показали терапевтическую широту и высокую фармакологическую активность гутимина и амтизола при различных формахгипоксических состояний. Эффективность аминотиоловых антигипоксантов наиболее выражена при их профилактическом применении. Гутимин и амтизол сочетаются с другими лекарственными средствами,. и их следует применять' в комплексе лечебных мероприятий, используемых в клинике при той или иной патологии. Амтизол, наряду с оксибутиратом натрия, признан Фармакологическим комитетом Минздрава РФ в качестве эталона для изучения новых препаратов с антигипокси-ческой активностью. В настоящее время предложена' и создана новая лекарственная форма амтизола. в виде стирильного лиофизированного порошка для инъекций [49]. Опытная.партия этого препарата проходит доклинические испытания, которые подтвердили ее высокую эффективность и тождественность по фармакологическим эффектам прежней лекарственной формы амтизола[ — ампульному раствору [85].
Защитные свойства при гипоксических состояниях оказывают фармакологические препараты с разнообразным строением и механизмами действия'. Установленная фазность нарушений электро-нотранспортной и энергосинтезирующей функций дыхательной цепи, лежащая в основе биоэнергетической гипоксии, определяет тактику фармакологической коррекции аэробного обмена в условиях гипоксии [82]. .
Для восстановления функций дыхательной цепи на ранних стадиях гипоксии используют вещества с донорно-акцепторными свойствами. К таким препаратам с антигипоксическими свойствами относится менадион — витамин К3 [48]. Шунтируя поток электронов на участке'НАДН—КоО, он способствует восстановлению прерванного при гипоксии потока электронов к цитохромам. На изолированном гипоксическом сердце менадиок увеличивает скорость дыхания миокарда,'снижает потери АТФ, увеличивает окис-ленность пиридинов [47].
Восстановлению функционирования дыхательных ферментов при гипоксии способствуют, синтетические переносчики кислорода по типу убихинон'а. Среди этих препаратов;известность приобрел олифен — антигипоксант из класса редокс-полимеров [6]. Присутствие в структуре олифена полифенольного уби-хинонового компонента, участвующего в дыхательной цепи, переноса электронов, обеспечивает его антигипоксические свойства. Олифен.проникает в митохондрии, где непосредственно взаимодействуй
□ 2
ет с ферментами дыхательной цепи, шунтируя транспорт электронов;-В условиях дефицита кислорода, использование олифена сопровождается.окислением восстановленных никотиновых и флавиновых нук-леотидов [59]. Кроме того, олифен проявляет и.ан-тиоксидантные свойства [51].
При нарушении переноса электронов на участке цитохромов Ь-с, связанном с лабилизацией мембран на более поздних стадиях гипоксии, положительный эффект оказывают экзогенные цитохром С и КоО, способствующие восстановлению дыхательной цепи митохондрий [3]. В условиях гипоксии при увеличении проницаемости клеточных мембран возрастает способность цитохрома С проникать в клетку, реконструировать поврежденную дыхательную цепь, увеличивая интенсивность окислительногофосфо-, рилирования. Антигипоксические эффекты цитохрома С продемонстрированы при различных патологических состояниях [14, 39, 43]. Эффекты цитохрома С возрастают при использовании его липосомаль-ной формы [40].: .
Помимо этого, используют средства, усиливающие альтернативные НАДН-оксидазному пути окисления компенсаторные пути образования АТФ, в частности сукцинтатоксидазный. Среди препаратов этого ряда определенное.место занимают сукцинат-содержащие соединения [37]. Применение сукци-ната натрия, янтарного эликсира, оказывает умеренное, антигипоксическое воздействие вследствие невысокой биодоступности сукцината. Более перспективным является путь повышения активности сукцинат-дегидрогеназы и активации эндогенного образова-. ния сукцината. Такой подход становится возможным при использовании фармакологических средств, являющихся предшественниками сукцината, или улучшающих его проникновение в клетку [15, 81]. Так, сукцинатсодержащее производное оксипиридина — мексидол оказывает выраженные защитные свойства при гипоксии в эксперименте и клинике [27, 42]. Мексидол удачно сочетает'антиоксидантные свойства! присущие оксипйридину, с антигипокси-ческой активностью сукцината. В клинической практике мексидол применяется при нарушениях мозго-вого кровообращения,, энцефалопатиях, атеросклерозе мозговых сосудов [50].
Образование эндогенного сукцината при гипоксии возможно вследствие ряда превращений глуг тамата в у-аминомасляную кислоту, янтарный полуальдегид и янтарную кислоту, что к тому же снимает ингибирование сукцинатдегидрогеназы.оксалоаце-татом. С'активацией этих процессов и цикла три-карбоновых кислот связывают антигипоксическое действие ГАМК. - .:• -
Антигипоксические эффекты показаны для/гам-ма-аминомасляной-кислоты и ряда еелйро.изводных, активирующих ГАМК-рецепторы. Изучение влияния натрия,и лития.оксибутирата на переживаемость сердечной'мышцы в условиях гипоксии выявило.их способность усиливать коллатеральное-кровообра-щение' и стабилизировать-энергетический'обмен,в миокарде [83]. ГАМК и ее метаболиты памма-окси-масляная.кислота (ГОМК), гамма-бутиролактон, ян-
i обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии • том 1 /гоог/1
тарный альдегид — обладают свойствами тормозного нейромедиатора, избирательно повышающего проницаемость мембран-нейронов и нормализующего метаболизм головного мозга в условиях гипоксии [52]. ГОМК в первые часы острого инфаркта миокарда предупреждает расширение очагов некроза, повышает устойчивость миокардиоцитов к гипоксии [80].
' Активатором сукцинатдегидрогеназы является кофермент глутаматдекарбоксилазы и трансаминаз — витамин В6. Его'антигипоксйчёские эффекты усиливаются при сочетанном применении с-субстратами, являющимися предшественниками сукцината (аланином, малатом.тлутаматом), а также с витаминами группы В и лйпоевой' кислотой.
Следует отметить, что применение субстратов цикла Кребса оказывает выраженный антигйпокси-чёский эффект. Так, малат- натрия при экспериментальной ишемии миокарда умёньшает зону йшёмии и нормализует сократимость сердца [78]. Наряду с а-кетбглутаратом и фумаратом,; малат активирует цикл Кребса, участвуя в малат-аспартатном шунте, функционирование которого при гипоксии уменьшает нарушение биоэнергетических процессов. Созданный на основе фумарата прёпарат мафусол обладает выраженным антигипокси'ческим действием [64].
С целью коррекции гипоксическйх нарушений возможно использование энергодающих соединений — фосфорилированных углеводов (рибоза-5-фосфат, фруктозо-1,6-дифосфат, фруктоЗо-6-фосфат), АДФ (фосфаден), АТФ, креатинфосфата (неоТон). Однако использование средств этой "группы оказывает не-продолжительйый эффект,, поскольку при поступлении в организм они частично, дефосфорилируются' и выполняют лишь субстратную роль [1.9, 38]. .
Непосредственное введение продуктов адёнин-нуклеотидного обмена — аденозина и его производи ных также оказывает выраженный защитный э(ффект при, кислороддефицитных состояниях. Аденозин обладает вазодилататорными свойствами, тормозит агрегацию тромбоцитов, вызывает отрицательный хронотропный эффект [31]. В ткани мозга.аденозин включается в регенерацию адениннуклертидов. Известна .способность аденозина блокировать медленные кальциевые каналы, снижать содёржание каль-модулина в нейронах коры головного, мозга, [61]. Основную роль в защитных эффектах аденозина при ишемии мозга играет регуляция содержания глута-мата и ионов кальция. Созданный на основе аденозина препарат дилазин оказывает выраженный ам-тигипоксический. эффект в эксперименте с пост-ишемическими и реперфузионными повреждениями сердца [111]. ... .. .... ..
Препарат из группы пуриновых нуклеозидов — рибоксин (инозин) эффективен при инфарктах миокарда, в послеоперационном периоде при операциг ях на сердце, при, реперфузионных повреждениях сердца [8]. , , , .. . f. :: .
В последние годы внимание исследователей привлекло новое.фармакологическое средство:— триметазидин,, проявляющее антигипоксические свойства при защите ишемизированного миокарда [30, 32]. Триметазидин обладает прямым, кардиопротек-
торным действием, на миоциты и проявляет свои фармакологические свойства преимущественно при патологии; В физирлогических условиях заметного воздействия препарата на ткани миокарда не обнаруживается-[96]. В,.изолированных левых желудочках свиньи; перенесших ишемию с последующей реперфузией, триметазидин повышает и продлевает электрическую .активность клеток и уменьшает гиперферментеми!р в крови [98]. В экспериментах на кроликах показано; что. препарат ограничивает зону инфаркта и степень подъема сегмента ST во время перевязки левой передней нисходящей коронарной артерии ;:[90]. На изолированных сердцах крыс; подвергнутых субтотальной ишемии, обнаружено,. что добавление триметазидина в перфузат уменьшает развитие ишемической контрактуры. При этом наибольшее ¡действие триметазидина проявляется, в группе крыс, получавших препарат предварительно [107]. Эти эффекты препарата не обус-ловленьм гемоДинамическими изменениями [111', 118]-. В'эксперимёнтах на собаках, при перевязке Левой передней нисходящей коронарной артерии, продемонстрировано, что триметазидин не влияет на мй'окардиальный кровоток, частоту сердечных сокращений и артериальное давление [115]. У больных со стенокардией и стенозом коронарных арте-' рйй более 70% просвета сосудов триметазидин не изменяет давление в'лёгочных артериях, внутрика-пиллярное легочное давление', сердечный индекс, систолическое и диастолическое давление в аорте [111]. Работами-G. Kober n соавторов [100] показано, что у больны* во время коронарной ангиопластики триметазйдйн не изменяет показатели коронарного кровотока; частоту сердечных сокращений. Таким образом,-триметазидин' оказывает прямое антиишемическое-воздействие йа кардиомйоциты, не влияя на гемодинамичёские параметры. • Триметазидин оказался эффективным при лечении стабильной стенокардии, он уменьшает количество приступов и'показатели теста с физической нагрузкой [91]. Замена пролонгированного нитроглицерина на триметазидин увеличивает эффективность лечения стенокардии и снижает число побочных эффектов,' йаблюдающихся при приеме нитра^ тов [46, 114, 108]. Раннее включение триметазидина в- современную комплексную терапию острого инфаркта мйокарДа способствует ограничению окон-чательйого размера некроза миокарда', увеличивает электрическую стабильность сердца [57]. У больных с тяжелыми клинйческими проявлениями ишеми-чёской болезни сердца продемонстрированы одинаковая эффективность тримё+азидина и бета-ад-реноблокатор'ов [92]:' По антиангинальной активности триметазидин не уступает айтагонистам кальция нифе'дипину и дилтиазему; при этом их эффекты суммируются [77, 87].i ■ •«-••' " S. 1.ё\/у [102]"полагает^ что эффекты триметази-дййа обусловлейУ| его способностью снижать потребность миокарда'в кислороде! Это может служить ключом для'понйманйя противоишёмического дёйствия'тримётазидина, поскольку ишемия миокарда опрёделяётся как состояние, когда артериальйый
кровоток к мйоцитам нёдостаточён для поступления' такого количества кислорода, при котором не происходит сдвига 'в метаболической цепочке образования'энергии от аэробного дыхания в сторону анаэробного гликолиза [99]. Последствия и тяжесть ишемии в значительной мере определяются' возникающей при этом кислородной недостаточностью, и развивающимися метаболическими нарушениями.' Метаболические процессы, в сердце поддерживаются за счет энергии, образующейся при окислении двух основных субстратов: глюкозы и свободных жирных кислот. В условиях'кислородной недостаточности равновесие в использовании этих субстратов нарушается и преобладает окисление жирных кислот, что приводит к ингибированию'окислительного декарбоксилирования, нарушению сократительной способности миокарда из-за избытка кальция [117]у повреждению мембран миоцитов [105]. В качестве одного из фармакологических подходов для защиты миокарда от гипоксии возможно сочетание усиления метаболизма глюкозы с блокированием окисления жирных кислот. Экспериментальные и цинические данные подтверждают, что подобная концепция метаболического сдвига является эффективным подходом к лечению гипоксических и.ище-мических повреждениймиокарда [103]. ., Эксперименты, проведенные in vitro и in vivo на клеточном, тканевом и органном уровнях, свидетельствуют о способности триметазидина препятствовать, метаболическим нарушениям в миокарде при ишемических повреждениях.: Методом ЯМР-спектро-скопии с .использованием меченого фосфора показано, что введение триметазидина в терапевтических дозах (60 мг) сохраняет содержание креатинфосфата и АТФ в сердце крысы при ишемии с остаточным кровотоком и последующей реперфузией [101]. Введение триметазидина уменьшает метаболический ацидоз [103,]. Изучение влияния триметазидина на механизмы .транспорта ионов в мембранах моно-слойной культуры клеток эмбриона цыпленка и мио-. цитах крыс показало, что в физиологических условиях препарат не влияет на функцию кальциевых и натриевых каналов и, активность К, Na. : АТФ-азы [113]. Однако в условиях ацидоза триметазидин наряду с повышением внутриклеточного рН, ингиби-рует аккумуляцию в клетке ионов кальция и натрия [104]. В изолированных миоцитах, подвергнутых гипоксии, препарат сохраняет на уровне интактных величин содержание внутриклеточного калия [89]. флуоресцентными, методами с использованием меченого кальция показано, что триметазидин препятствует, увеличению содержания кальция в цито-золе, вызванному стимуляцией клеток ангиотензи-нрм.И [86]. ,В то.же время эффект препарата, защищающий клетки от избытка кальция, не обусловлен блокадой кальциевых каналов [119]. Триметазидин уменьшает кальцийзависимое, ингибирование синтеза АТФ и восстанавливает фосфорилирование АДФ, возможно, посредством ингибирования мито-хондриальной,АТФ-азы [8,9]. Таким о.бразом, триметазидин в условиях, гипоксии и ишемии способен корригировать нарушения ионного равновесия.■
К. Мапс1оппеаие-Раппг [104]'и С. Нагреу [97] впервые продемонстрировали антиоксидантный эффект триметазидина. Препарат, применяемый в терапевтической дозе в течение семи дней, значительно уменьшал содержание пероксидированных липидов в эритроцитарных мембранах .людей, р. Рюапт) и соавторы [110] изучалигзащитное действие триметазидина от эффекта доксорубицина, вызывающего активацию свободнорадикальных процессов. Обнаружено, .что предварительное .введение препарата крысам на фоне высокой концентрации кальция препятствует вызванному доксорубицином уменьшению сократительной способности миокарда. Авторы заключают, что триметазидин, предупреждая изменения в транспорте кальция, устраняет эффект доксорубицина. Однако, учитывая, что кардиотоксичность доксорубицина обусловлена свободнорадикальными процессами, авторы полагают, что защитный эффект триметазидина может быть связан с прёдотвращег нием активации процессов перекисногб окисления липидов. Эти данные находят подтверждение в экспериментах на сердце,свиньи [109]. Следовательно, антиокс.идантное действие триметазидина может быть одним из механизмов ёго защитного влияния на клетки при ишемических повреждениях. ■ Многочисленными работами показано, что предварительное введение триметазидина. предохраняет ткани йшемизированного миокарда от ¿труктурйых повреждений. и. Р. СапгнШеп [88] впервые продемонстрировал, что.триметазидин, введенный внутривенно крысам с перевязанной коронарной артерией и последующей реперфузией, значительно уменьшает объем некротизированного миокарда. На подобной модели и. Р. СатМИеп показал, что под влиянием триметазидина увеличение мембранной, пройи1 цаемости клеток миокарда в зоне ишемии было менее выражено. С помощью методов световой и электронной микроскопии было изучено влияййё триметазидина нк ультраструктуру изолированного пёрфузируемого миокарда крыс при'острой гипоксии. У животных, получавших препарат до и во время воздействия, уменьшался инфильтрирующий отек, эндотелиальные клетки и капилляры нё отличались от интактных [93].'Триметазидин препятствует повреждению клеточных мембран'[95]. ; 4 Таким образом, при ишемических и гипоксичё-' ских повреждениях миокарда триметазидин способствует уменьшению метаболического ацидоза. Это предшествует восстановлению энергетйчёскогб обеспечейия 'кардиомиоцитов и трансмембранного ионного транспорта. Триметазидин проявляет анти-оксидантную активность, которая препятствует повреждению мембранных структур, сохраняет целостность клетки и ее функции. • -' ■•"""
Эффективность триметазидина осйована на ци-топротекторном действии, что; позволяет рассмат-ривать'его как прёпарат метаболического типа действия. Эти свойства кардиопротектора триметазидина являются привлекательными с точки зрения его антигипоксических эффектов. До настоящего времени триметазидин примёняется только в кар-диологической'практике. Однако в последнее время продемонстрировано церебропротекторное. и гё-
24 i обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии том г/2002/ 1
i i
патопротекторное действие триметазидина при острой гипоксии"[34]. Несмотря на схожесть защитных эффектов триметазидина с эффектами амти-зола при,гипоксическом повреждении, механизмы их действия различны. Ключом для понимания, механизмов действия триметазидина может служить концепция L. Н. Opie о взаимосвязи между скоростью гликолиза и гипоксическим повреждением клетки, согласно которой факторы,.способствующие окислению глюкозы в гликолизе и снижению поглощения свободных жирных кислот, уменьшают степень гипоксического повреждения [106]. Экспериментальные и клиническиеданные подтверждают, что метаболический сдвиг от окисления жирных кислот к окислению углеводов с помощью фармакологических средств является эффективным подходом к предупреждению гипоксических повреждений клеток и тканей [ЮЗ].-В основе механизма действия триметазидина лежит его способность ингибитировать бета-окисления жирныхкислот, что усиливает окисление, углеводных субстратов в метаболических путях и повышает.-резистентность клёток к недостатку кислорода [94, .115]. В. Singh [115] показал, чтотри-метазидин ингибирует окисление жирных кислот при ишемии и способствует метаболическому сдвигу в сторону активации окислёния глюкозы. Е. Fantini и соавторы [94] обнаружили, что в изолированных миоцитах крыс триметазидин является мощным ингибитором бета-окисления жирных кислот, .усиливающим тем самым течение аэробных метаболических процессов и повышающим резистён^ость клеток к недостатку кислорода. ", !i
' Различия в механизме действ,йя";триметазидина и амтизола,проявляются и в природе, их антиокси-дантных свойств. Обладая в модельных системах in vitro выраженной антиокислительной активностью, триметазидин обнаруживает'прооксидантные свойства в неметаболизирующей и метаболизирующей липосо^альной системе, активируя Ре2+-индуцируе-мое ферментативное и нефёрментативное перекис-ное окисление, липидов [53]. Эти факты позволяют с уверенностью считать, что выраженные антиокси-дантные свойства триметазидина in vivo вторичны и обусловлены его энергостабилйзирующим действием [76]. у
По совокупности лежащих в основе механизма действия триметазидина защитных эффектов при гипоксии его следует рассматривать как специфический антигипоксант метаболического типа действия с непрямыми энёргйзующими и вторично-обусловленными антиоксидантными свойствами.
В заключение следует отметить, что применение специфических антигипоксантов метаболического типа действия наиболее результативно при профилактике и купировании возникающих гипоксических повреждений клеток и тканей.'Эффективность подобной фармакотёрапии базируется на воздействии на основные патогенетические звенья' гипоксии. В связи с этим целесообразно.включение, антигипоксантов метаболического типа действия в разработанные схемы традиционного лечения гипоксических состояний. , : : ■
НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ
ЛИТЕРАТУРА
1. Абрамченко В. В., Костюшов Е В., Щербина Л. А.
• Антиоксиданты и антигипоксанты в акушерстве-.— СПб.:: Jocos, 1995,— 117 с. , . . • ■
2. Александрова А. Е. Влияние гутимина на. энергетические обмен//Фармакология— здравоохранени1р. — Л.,1976.—.С:.6-7.
3. Апчел В. Я.;.Ионова Л. А., Манойлов С. Е. К вопросу о роли цитохрома С в нормализации.гипоксических состояний // Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы,— СПб., 1994,— Вып. /.— С.. 13.
4. Арбузов С. Я., Пастушенков Л. В. -\Фармакологические средства, повышающие устойчивость к гипоксии (обзор литературы) // \ Фармакол. и токсикол,— 1969.— № 1.— С. 115-120.
5. Барсуков С. Ф. Состояние мозгового метаболизма г в процессе интенсивной терапии'острых
цереброваскулярных заболеваний: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук.-i СПб., 1992,— 44 с.'.
6. Барсуков е. Ф., Антонов Г: И., Барабаш В. Л. и др. Применение олифена в остром периоде цереброваскулярных заболеваний// . Антигипоксанты^и актопротекторы: итоги ■■■
и перспективыСПб., 1994,- Вып. 2,- С. 116.
7. Басиева Т. С., Павлова Л. М., Бажан Г. А. Всасывание и введение, гутимина, меченного по
.. сере (S35) при внутрибрюшинном введении // Фармакология амидиновых соединений,— Кишинев, 1972.-С. 115-Î17. - .
8. Беличева Э. Г.) Линьков В. И. Электрофизиологический способ оценки противотоксической активности лекарственных средств // Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы,—СПб., 1994,-Вып. 2- С. 161.
9. Бобков'Ю. Г„ Виноградов В. М., Катков В. Ф. идр. Фармакологическая коррекция утомления, -т.-М.: Медицина, 1984'.-208 с. . . .
10. Бобков Ю. г.:, Иванова И. А. Методические подходы к поиску фармакологических средств, эффективных при гипоксии и ишемии мозга // Пат. физиол.
и эксперим. терапия:— 1987,— № 6,—Ç. 13-19.
11. Бояринов Г. А. Влияние антигипоксантов на обратимость патологических состояний при кровопотере: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук.— Казань,-1987,-34 с.
12. Бояринов Г. А., Гордецов А. С. Корригирующее влияние гутимина при гипоксии // Фармакол. и токсикол,— 1986,— Т. 49,— Ne 2,— С. 91-101.
13. Бояринов Г. А:, Швец Н. А., Перетягин С. П. идр. Влияние гутимина на углеводный и энергетический
■ обмен миокарда при кровопотере // Кровообращение.- .1983,- Т. 16.-№ 6,- С. 14-17.'
14. Бояринов Г. А., Яковлев А. Ю. Применение цитохрома С в комплексе интенсивной терапии после операции протезирования клапанов сердца
■ в условиях искусственного кровообращения // . • Антигипоксанты' и актопротекторы:. итоги' и перспективы,- СПб., 1994,- Вып: 2,-С. 120.
15. Ваизо'в В. X., Плотникова Т. М., Якимова Т. В.
и др. Сукцинат аммония — эффективный корректор циркуляторной гипоксии мозга // Бюл. эксперим. биологии и медицины.— 1994.— Т. 113,— № 9.— С. 276-278. •
16. Виноградов В'. М. Биохимические предпосылки к изысканию противогипоксическйх средств //■
• > Фармакол. и токсикол — 1966,— Т. 29.— № 5,— С. 637. ■■»■,
17. Виноградов В. М, Некоторые итоги и перспективы изучения гутимина — одного из первых
' антигипоксических средств // Фармакология
том т /аооа/1
обзоры' по клинической фармакологии' и лекарственной терапии |
25
амидиновых соединений. — Кишинев: Штиинца, 1972,-С. 106-114. -Т ,.
18. Виноградов В. М. Поддержание жизни '
в экстремальных условиях // Повышение резистентности организма к экстремальным . -условиям (защита организма фармакологическими средствами от чрезвычайных факторов). — Кишинев: Штиинца/1973.т-~С. 105-127.
19. Виноградов В. М. Фармакологические средства для профилактики и лечения гипоксии (состояние проблемы) // Кислородный гомеостазис и кислородная недостатбчносп,— Киев: Наукова думка, 1978:-С. 183-192. ■
20. Виноградов В. М. Фармакология адаптивных процессов,— Л.: BMA, 1984,—27 с. '■
21. Виноградов В. М., Александрова А. Е., Болдина И. Г. и др. Влияние гутимина на утилизацию молочной кислоты // Бюл. экперим. биологии и медицины.—
1974,— Т.78,— Вып. 6,— С. 43-45. ■, >
22. Виноградов В. М., Александрова А. Е., Рачинский Л. Ф. и др. Биохимические изменения при острой гипоксии под влиянием .производных тиомочевины // ■Совр. проблемы фармакологии,— Киев, 1971 .—
С. 54. • .
23. Виноградов В. М., Криворучко Б. И. Фармакологическая защита мозга .от гипоксии // Психофармакол. и биол. наркол,— 2001.— Т. 1,— № 1,— С. 27-37.
24. Виноградов В. М., Пастушенков Л. В., Сумина Э. Н. Повышение резистентности к гипоксии с помощью
; гутимина // Пат. физиол. и эксперим. терапия,— 1981,- №4,-С. 81-85.
25. Виноградов В. М., Смирнов А. В. Антигипоксанты — важный шаг на пути разработки фармакологии энергетического обмена // Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы,—СПб., , 1994,- Вып. 1.^\С. 23. ■ V.
26. Виноградов е. М., Урюпов О. Ю. Гипоксия как фармакологическая проблема // Фармакол. и токсикол,- 1985.- Т. 48 - № 4,- С. 9-20.
27. Воронина Т.. А., Спасенников Б. А., Крайнева В. А.
. Изучение антигипоксических свойств феназепама и мексидола в эксперименте и клинике // Антигипоксанты и актопротекторы: итоги. . и перспективы,- СПб;,'1994,- Вып. 2,— С,-122.
28. Говорова Л■ В., Александрова А. Е:, Теплое С. И. Изменения,АТФ-азной активности мозга и эритроцитов при гипоксии //ßonp. мед. химии..—
1975,-Т. 21:- Вып. 1,-С. 23~26.
29. Гоек О. Р. Влияние гипоксии и гипертермии на процессы перекисного окисления липидов .печени крыс на фоне действия: гутимина и ненасыщенных аминов // Фарм. и токсикол.-г 1978,— Т. 41,— • № 1-2,- С. 101-1.04: ...
30. Домарадская А. И. Ишемическая болезнь сердца: цитопротекция миокарда // Клинич. фамакол. и' эксперим. терапия, — .1995,— №4.^-С. 66-67.■
31. Елесеев В. В., Полтавченко Г:М. Роль аденозина
в регуляции физиологических функций-организма,— СПб.: Наука,,1991,- 120 с. .
32. Елисеев О. М. Триметазидин (предуктал). Новый подход в,борьбе с. ишемией миокарда // Терапевт. '
. арх.- 1996 - Т. 68,- № в.- С. 57-63.
33. Ерлыкина Е. И: Эффект производных тиомочевины в регуляции энергетического-обмена мозга при гипоксии // Гипоксия и окислительные процессы / Под ред. К. Н:. Конторщиковой.— Н. Новгород, 1992,- С.-39-44.■ .
34. Зарубина И: В: Основные метаболические эффекты антигипоксантов и их энергетическое обеспечение: Автореф..дис. ... д-ра биол. наук,— Л.,. 1999,— 40 с. '
35. Зарубина И: В., Смирнов А. В., Криворучко.Б. И. Роль гликолиза в реализации защитных эффектов
, амтизола при острой гипоксии // Рос.,физиол. журн. им. И. М. Сеченова. г 2000.'- Т. 86 - № 4- . С. 440-446.
36. Зарубина И. В., СмирновА. В., Криворучко Б. И. Метаболические эффекты амтизола на фоне действия фармакологических анализаторов //• .
, Фармакология и современная медицина,—.СПб., 1999- С. 39-40. , - ,. .
37.; Ивницкий Ю. Ю., Головко А. И., Софронов Г.'А. и.др.. Янтарная кислота в системе средств метаболической коррекции функционального
' состояния и'резистентности организма.— СПб:, 1998.-81 с.
38. Илинич М: И., Сарычева Н. В., Собчук Б. А. и др. Влияние глюкозы на дыхание асцитных раковых ; клеток в присутствии флоридзина и оубаина // Химия и биохимия углеводов,— М., 1969,—
С. 286-288.
39. Иргашев Ш. Б., Юлдашев Н. М. Некоторые
; внутриклеточные механизмы влияния цитохрома С . на различные зоны миокарда в динамике развития ■ экспериментального инфаркта // Фармакол. и токсикол,- 1988,— Т. 51.— № 5,- С. 41-44.
40. Кашина 'Е. А. Изыскание фармакологических препаратов, улучшающих энергетический обмен ' ' и активирующих восстановительные процессы
в миокарде: Автореф. дис. ... канд. мед. наук, — СПб., 1995.-25 с. :
41. Кораблев М. В., Лукиенко П. И. ... Противогипоксические средства.— Минск: Беларусь, 1976.- 128 с.
42. Косолапое В. А., Спасов А. А., Островский О. В. и др.' Изучение защитного действия антиоксидантных
" веществ при гипобарической гипоксии у высоко-' 1 ': ', и низкоустойчивых к гипоксии животных // , . Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и ■, ,. перспективы,- СПб., 1994,— Вып. 1,-С. 48,
43. Криворучко Б., И., Слепнева Л. В. Механизм
' фармакологических эффектов цитохрома С // " Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы:— СПб., 1994.— Вып. 1.— С. 53..
44. Кропотов А. В. Экспериментальный отек легких и его фармакопрофилактикаантигипоксантами:Дис..... д-ра мед. наук,—Владивосток, 1996,—350 с.
45. Кулагин В. К., Болдина И. Г. Основные принципы, . '.' • ' борьбы'с гипоксией при шоке // Пат. физиол.
и эксперим:терапия,— 1981,— №4.— С. 10-15. '
46. Лабезник Л. Б., Кузнецов О. О., Андреев Б. Н.
. Сравнительная эффективность триметазидина, изосорбида динитрата и метопролола тартрата для лечения стенокардии у пожилых // ■ .
Биоантиоксидант,— Тюмень: Изд-во Тюменского гос. ун-та, 1997,-С. 236-237. 47: Лукьянова Л. Д. Новые подходы к созданию
антигипоксантов метаболического действия // -Вестник РАМН,— 1999,— № 3,— С:. 18-25.
48. Лукьянова Л. Д., Чернобаева Г. Н., Власова И. Т. и др.
Коррекция нарушений энергетического обмена при гипоксии с помощью витамина КЗ // Эксперим. и клинич. фармакол,— 1992 — Т. 55.— № 1,— С. 44-47. ' 1 "
49. Марышева В. В. Разработка технологий получения * ' субстанции антигипоксического препарата амтизола //
От Materia medica к современным технологиям.— СПб., 1998,-С. 106. ,
50. Мащковский М. Д. Лекарственные средства: Пособие для врачей,—Харьков, 1997,—Т. 1, 2,—1135с:,,
51. Миловский В, Г., Болдина И. Г. Влияние антигипоксанта олифена на изменения в редокс- ; системах глутатиона // Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы:—СПб:, - < 1994.- 4.1.-С. 67.
52. Мирзоян С. А.у Екавян А: Г., Баласанян М. Г. и др. 66. Семиголовский Н. Ю., ШперлйнгК. -Н., Нефедов Р. Б.
Механизмы цереброваскулярных и Сравнительная оценка эффективности девяти ■
церебропротекторных эффектов ГАМК и ёе- - антигипоксантов у больных острым инфарктом ■ '
" • • метаболитов // Итоги науки и техники. Сер. " миокарда // Антигипоксанты и актопротекторы:.
' 1 Фармакология. Химиотерапевтические средства. . итоги и перспективы,—СПб., 1994,— Вып.. 2,— С. ,133.
Т. 27. Антигипоксанты / Под ред. 67. Сергеева С. С. Влияние гутимина и амтизола на
Л. Д. Лукьяновой,-М., 1991,-С. 60-71: активность К, Na-Hacoca нервной клетки//
53:^ Миронова О. П. Антигипоксические-'и Эксперим.. и клинич? фармакол,— 1994,—Т. 57:— /■
антиоксйдантные эффекты амтизола • ' , № 4,—С. 16-18\ ,
и триметазидина при гипоксии, ишемии 68. Сергеева С. С. Внутриклеточные и мембранные
и реперфузии головного мозга: Автореф. дис. ... механизмы устойчивости нейронов пиявки
канд. биол. наук,- СПб., 1999,-22 с. ' к недостатку кислорода//Физиология
54. Нагорнсв С. Н., Сытник С. И., Бобровницкий И. П. и биоэнергетика гипоксии,-Минск, 1990,-С. 90. и др. Фармакологическая коррекция процесса 69. Сергеева С. С. Мембранные и субклеточные, липопероксидации при гипоксии и возможность ' механизмы-действия амтизола и гутимина на повышения высотной устойчивости человека. нервные клетки'//.Антигипоксанты и
с помощью препаратов метаболического типа . актопротекторы: итоги и перспективы,—СПб., .
.. действия.//Вестник РАМН,- 1996-№ 7.-. 1994,-Вып. 2,-С. 89... , ...... •■ - •••
С. 53-60. , ' .. " \ 1 " ,' " ' 70. СергееваС..С.,ЯнвареваИ.Н.,УрюповО.Ю.идр.
55. НаливаеваН. Н., Плёснева С. А.,,Чекулаева У. Б. Действие амтизола и гутимина на дыхательный , и др. Влияние амтизола 'на биохимические метаболизм нейрона // Фармакол. и токсикол,— показатели синаптосом коры больших полушарий ' 1991,— Т. 54,— № 3,— С. 22-24.
мозга крыс в условиях гипоксии // Физйол. 71. Смирнов А. В., Аксенов И.В., Зайцева К. К.
человека,— 1994,— Т. 20,— № б,— С. 112-117. Коррекция гипоксических и ишемических состояний
56. Новожилова А. П., Криворучко Б, И.,. Брагина Т. А. с помощью антигипоксантов (обзор литературы) // идр. Ультраструктура коры головного мозга крыс Воен. мед. журн,— 1992,— № 10, —С. 36-40., . при ишемии с гипоксией на фоне действия 72. Смирнов А. В., Ганчо В. Ю., Криворучко Б. И. , амтизола//Антигипоксанты и актопротекторы: Адаптация к гипоксии как фармакологическая , итоги и перспективы,- СПб., 1994- Вып. 1,- С. 74. проблема //Гипоксия в медицинеМ., 1996-
57. Пархоменко А. Б., Брыль Ж. В.,, Иркин О. И. идр, , № 3,-С. 63. л . . ... -¡.ч Применение антиоксиданта триметазидина 73. Смирнов А. В., Костюченко А. Л., Аксёнов И. В. :■ (предуктала) в комплексной терапии острого и др. Метаболические основы действия ., инфаркта миокарда // Терапевт, арх,— 1996,— антигипоксанта амтизола и возможности его ■
№ 9.— С. 47-52. ' - , применения.в клинической практике /^Возможности
58. Пастушенков Л. В. Противогипоксические средства и перспективы диагностики и лечения в клинической и фармакологическая характеристика.гутимина: Дис. практике.—М., 1,992,—С.354-356. .! •
... канд. мед. наук,—Л., 1966:—225 с, ■ 74. Смирнов А. В., Криворучко Б. .И. Антигипоксанты
59. Перепеч Н. Б., Михайлова И. Е., Недошивин А. О. в неотложной медицине//Анестезиол.
и др. Олифен в терапии ишемической болезни и реаниматол,— 1998 — N° 2,— С. 50-55.
сердца — первые результаты и перспективы 75. Смирнов А. В., Криворучко Б. И: Гипоксия и ее
■ клинического применения // Междунар. мед. фармакологическая коррекция - одна из ключевых '
обзоры,— 1993,— Т. 1,— № 4,— С. 328-333. проблем анестезиологии и интенсивной терапии //
60. Петрин И. Н., Долгих В. Т:, Кролевец И. П. ' . Анест, и реаним.- 1997,- № 3,-С. 97-98. . Применение оксибутирата натрия и гутимина для 76. Смирнов А. В., Зарубина И. В.~, Миронова О. П. идр. уменьшения метаболических нарушений в сердце, Антиоксидантная активность антигипоксантов, '.'■> вызванных экзотоксическим шоком при отравлении ■ производных тиомочевины, тиадиазола и уксусной кислотой // Вопр. мед. химии.— 1993:- пиперазина в модельных системах in vitro //
•Т. 39,— № 6.—С. 36-39: ■ ' \ • - • Вопр, биол.,мед. и фармацевт, химии,— 2001.—i
61. Полтавченко Г. М., Аксенова Н. В., Соколова Е. Н. № 1.— С. 51-55-
Фармакологическая.коррекция гипоксических 77. Терещенко С. Н., Акимова О. С., ТертычнаяТ:Ф.
состояний,— М., 1989.— С. 87-92. ' ' Применение триметазидина в комплексной терапии
62. Ремезова О. В., Рыженков В. £., Лозовский В. Т. постинфарктной, стенокардии // Терапевт, архив,-идр. Антигипоксанта'мтизол — соединение, 1997.— Т. 69.— № 1.— С.- 68-69. ■ оказывающее профилактическое и лечебное 78. Тишкин В. С. Влияние a-кетоглутарата, малата и дёствие при нарушениях липидного обмена ' ' ~ a-глицерофосфата на биоэнергетические процессы и атеросклерозе // Профилактика и лечение в ишемизированном сердце // Укр. биохим. журн,— сердечно-сосудистых заболеваний,— СПб., 1997,— 1990.— Т. 62.— № 4,— С. 93-96.- ".
С. 93-94. 79. ТрахтенбергИ.М.,СоваР.Е.,Шефтёль В.О: и др.
63. Романова В. Е., Чернобаева Г.:Н., Дудченко'В. В. ■ Проблема нормы в токсикологии (современные'
и др. Влияние хронической ишемии на представления, ¿¿.методические подходы, основные
„ энергетический обмен мозга крыс с различной параметры и константы) / Под ред.
чувствительностью к кислородной недостаточности // И. М. Трахтенбе'рга,— М.: Медицина, 1991,— 208 с.
Гипоксия в медицине,- М., 1996,— №3.— С, 58. 80. Цорин И. Б., Казанова Г. В:, Чичканов Г. Г.
64. - Селиванов Е. А., Слепнева Л. в',- Алексеева Н. Н: Длительное примёнение антигипоксантов.при .д - , и др. Разработка, препаратов, антигипоксического инфаркте миокарда у крыс: влияниё на
действия на основе фумарата натрия // , гемодинамику Щсократитёльную функцию сердца//
. Антигипоксанты и актопротекторы: итоги ..........Эксперим:и клин, фармакол.-г 1993,—Т. 56.—
и перспективы.-СПб., .1994.-Вып,2.-С, .85: . № 3.-С. 25-27':: ,
65. Семиголовский Н. Ю. Антигипоксические средства 81. Чернобаева Г. Н.) Романова В, Е., Дудченко А. М. *
■, в интенсивной терапии некоторых неотложных • и др.-Антигипоксические эффекты и механизмы >
состояний (кпинико-экспериментальное - действия некоторых производных 3-оксипиридинов//
исследование): Автореф.\дис. ... канд. мед. наук,— Итоги науки.и техники:Сер.'Фармакология.
Л., 1987,— 21 с. Ч V. , Химиотерапевтические средства. Т. 27,' ' ,
том 1 s.saas/< 1 обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии | 2"7
■ Антигипоксанты/Под ред. Л. Д: Лукьяновой,— М., 1991,- С. 26^39: s ;/
82. Чернобаева Г:Н., Романова В:Е., Лукьянова Л. Д. Принципы коррекции энергосинтезирующей
- функции дыхательной цепи при биоэнергетической гипоксии // Гипоксйя: Механизмы, адаптация, коррекцйя,—М., 1997,—С. 132.
83. Чичканов Г. Т., Цорин И. Б:, Чиркова Е. Ю. и др. Антигипоксанты и ишемизированный миокард '// Итоги науки и техники. Сер. Фармакология. Химиотерапёвтические средства. Т. '27: ' Антигипоксанты / Под ред Л,-Д. Лукьяновой. — М., ■ 1991.^ С; 39-59. ' • - '
84. Шашков В. С:,-Ратнер Г:С:, Коваленко Е. А:. Противогипоксическиё средства (обзор литературы) // Фармакол. и токсикол,— 1977,— Т. 40,— № 4..—
С. 504-509. - ■
85. Этингова Н. И., Мунжукова М. У., Вайнштейн В: А. <■ и др.- Разработка новой лекарственнбй формы
антигипоксического препарата амтизола // От Materia medica к современнымтёхнологиям,— СПб., 1998.-С. 198. i ■< I '
86. Bodinier M. С. Effet protecteur de là trimetazidine '• ■'V. vis-a-vis de taux de calcium ionise cytosolique //■
Arch. MalCoeur. Vains- 1988Vol:. 81:-* №3,-P. 391 (abst). 1
87. Brochier M. Combination of trimetazidine with nifedipine in effortangina // Cardiovasc. Drugs: Ther.— 1990.— Vol. 4,— Sùppl. 4,— P.. 565-576. ■ >" •. . • :
88. Camillieri J. P., Joseph D. Effets de la trimetazidine (Vastàrel 20 mg) sur l'infarctus experimental du rat perfuse // Arch. Mal. Coeur-Vaisseaux.—-1988.— Vol. 81.--P. 371.
89. Cruz C., Zaoui A., Ayoub S. et al: Alterations des
> myocytes isoles des ventricules de coeur de rat adulte: protection par là trimetàzidine // Concours Med.— 1987.- Vol. 36.- 'R. 3470-3475. . -
90. D'Alche P. Electrocardiographic! assessment of trimetazidine antiischemic properties // Cardiovasc. Drugs. Ther-.- 1990,- Vol. 4,- P. 810-811.
91. Dalla-Volta S., Maraglino G:, Della-Valentina P. et.-al. '. Comparison of trimetazidine with nifedipine in effort
angina: à double-blind crossover study // Cardiovasc. <,:.Drugs. Ther.r-:- 1990,- Vol. 4l-t.l?.-853-860:..
92. Detry. J., Sellier, Pennaforte Sr et. ah Trimetazidin:
a neu concept in .the treatments angina. Comparison with proprnolol in patients with stable angina // Brit. J: din..Pharmacol.- 1994,- Vol. 37n (x3).~ P. 279-288. - "
93. Didièr J: P.; Poux. J., Violot D. et. ai. Les effets de la trimetazidine sur le coeur isole perfuse de rat en
- hypoxie: etude hemodynamique et histoloque // Gaz. Med. Fr.- 1984,- Vol. 91- Suppl. 26,-P. 28~34.
94. Fantini E., Demaison L.,'Sentex E. et. ai Some ' ': biochemcal- aspects of trimetazidine on rat -
. cardiomyocites during hypoxia and reoxygenation // J. Moll. Cell. Cardiol.- 'l994.- Vol. 26-. ■ P:-949-958. -
95. Grynberg A?, Demaison L. Faaty acid oxidation in the г . heart// J. Cardiovavasc. Pharmacol.ь- 1996.—
Vol. 1996,— Suppl. 7 . -^ P. S1.1-.117.'
96. Guarnieri C., Muscari.C. Beneficial effects of '■ trimetazidine or mitochondrial function and-superoxide production in the cardiac-muscle of monocrotaliner treated rats// Biochem.-Pharmacol.— 1988■
Vol. 37.^ Suppl.-24,- P. 4685-4688.
97. Harpey C., Labrid C., Baud.L. Evidence for antioxidant properties of trimetazidine // 10th Internat. Congr.-■ Pharmacol; Sidney (Australia), T987.
98. Honore E., Adamantidis M.-M.;-Challice C. E: et at..
-, Cardioprotection by calcium antagonist, piridoxilate and trimetazidine //IRCS. Med. Sci:-, 1986,- Vol. 14,-P. 938-939. , . .....
99. Jenning R.B. Myocardial ischemia observations;
difinitions and speculations (Editorial) // J. Mol. Cell. Cardiol.- 1970,- Vol. 1. — P. 345-349. ■ 7 •
100. Kober G.; Buck T., Sievert H. et al. Myocardial protection during percutaneous transluminal: coronary angioplasty: effects of trimetazidine // Eur. Heart J.—.1992,—
Vol. 13,-P. 11.09-1115.
101. Lavanchy N.,Martin J.,Rossi. A. Anti-ischemic effects of trimetazidine: 3,P-NMR spectroscopy in the isolated rat heart. //Arcli. Int. Pharmacodyn Ther.— 1987,—
Vol. 286.-P. 97-110. . ' , :
102. Levy S. Combination therapy of trimetazidine with . diltiazem in patients with coronary'artery disease // Am.' J. Cardiol.- 1995,-Vol. 49,-P. 411.-419, 465.
103. Lop 'aschuk G. D., Stanley W" C. Glucose metabolism in the ischemic heart // Circulation.— 1997,— Vol. 95,— p.313-315.' : ,
104. Maridonheaue-Parihi K., Harpey C. Effects of trimetazidine on membrane damage'induced by oxygen free radicals in human red cells // Br. J. Clin. Pharmacol:—"1985,— Vol. 20'.^ P. 148-151. "
105. Oliver M. F.; Opie L. H. Effects of glucose and fatty asid on myocardial ischemia and arrhythmias // Lancet.— 1994.—..Vol. '343.— P. 155-158'. '
106. Opie L. H. Hypothesis Clycolytic rates control cell viability in ischemia // J. Appl. Cardiol.— 1988.—
■ Vol. 3,-P. 407-414.
107. Opie L. H., Boucher F. Trimetazidine and myocardial ischemic contracture in isolated rat heart // Am. J. Cardiol. - 1995, - Vol. 76.- № 6,- P.-38B-40B.
108. Ourbak P. Acute effects of trimetazidine evaluated by ■ exercise testing1// Eur. J. Clin. Pharmacol.— 1987.— Vol. 33,-P. 205-207. " ■ ' ■'•■:■■
109. Perlëtti G., Monti E., Paracchini L- et al .Effect of trimetazidine on early and delayed doxorubicin myocardial' toxicity //Arch: Int. Pharmacodyn: Thér. — :;
; 1989,—-Vol. 302,— P:280-289.
110. Piccinini F. Effet protecteur de la trimetàzidine sur la cardiotoxicite de la doxorubicine//Concours Med.— -1987,- Vol. 109-Suppl. 36,- P. 3479-3483. .
111. Pornin M ..Acute effects of trimetazidine on systemic hemodynamics in patients with coronary artery disease: a placebo-controlled study// J. Mol-. Cell Cardiol:— 1990,- Vol. 22 - P. 150 (abst)-.. ■
112. RamkumarV., NicL,, Rubak L. P. et al, Adenosine
. antioxidant enzymes and cytoprotection // Frends: Pharmacol. Sci.-,1995.- Vol. 16. — №. 9 - ■■ P..283-285.,
113. Renaud J. F. Internal pH,Na+.and ,Ca2+ regulation by trimetazidine during cardiac cell àcidosis // Cadiovasc.. Drugs. Ther - 1988,-Vol. .1.-P, 677-686., .
114. Schutz D. Vastàrel 20 mg: èfficacite et sécurité 0 d'emploi en cardiologie, chez 906 insufM. . , _ H. H. Бурденко, ens // Tempo Med —'1982 - Vol 110 bis. — P. 74-78У l .
115. Singh B.:'Mody F. V., Schelbert:H.' et. ai. Àssessmént
of the mechanism of action of novel metabdically àctive antianginal àgeni (trimetazidine) by positron émission tomography (PET) /'/ J. Am. Coll! Cardiol.- 1996,-Vol.,27-Suppl. A.- P. 934-942, ,, ; 7
116. Smirnov A. V:, Krivoruchko B. '/., Zarubiha l:V."et. ai. Effect of ahtihypoxant amtizol on brain metabolism structure in acute hypoxia combined with ¡schema // ■Hypoxia Med. J'.— 1997,- Vol: № 2,- P:8-12.
117. Staub'.F:, Winkler A\,Haberstok *J. et. at: Swelling, intracellular acidosis, and damage of glialcells //Acta
'■ Neurochir.— 1996.- Vol. 66. Sùppi: (Wien).- P. 56-62.
118. Tretter L., Szabados C., AndoA. et al .Alterations of mitochondrial proteins during HADPH dependent lipid peroxidation // Acta bi'ochim. et biophys. Acad. Sci. Hung.- 1984,-Vol. 19,-№ 1-2,-P: -146.
119. Yoshida S:, Abe K., Busto R. et ai. Free-radical reaction in transient cerebral ischemia: Lipid-soluble antioxidants and free fatty acids // Stroke — 1982 — Vol. 13.-Ns 1.-P. 116. . 1
