CC BY
66
значают при снижении функции почек или высоком риске развития ССО. Необходимо тщательно отслеживать вероятность кровотечений, особенно желудочно-кишечных.
Гиполипидемическая терапия у лиц с АС
- у пациентов с АГ и высоким риском возможно применение статинов;
- сочетание статинов с антагонистами кальция, вероятно, дает выраженный протективный эффект по сравнению с сочетанием статинов с р-адреноблока-торами;
- данные недавно проведенных исследований свидетельствуют о том, что статины могут быть эффективны также у лиц с умеренным повышением риска развития ССО (15% в течение 10 лет) и повышенными уровнями С-реак-тивного белка.
В заключение необходимо отметить, что обновленные рекомендации по АГ конкретизировали подходы к диагностике и лечению АГ что, несомненно, позволит практическим врачам повысить свои знания по этим разделам.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Функциональное состояние почек и прогнозирование сердечно-сосудистого риска. Рекомендации ВНОК и Научного общества нефрологов России // Кардиоваск. тер. и проф. - 2008. - № 6 (Прил. 3).
2. PatelA,, MacMahon S, Chalmers J. et al. // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 358. - P. 2560-2572.
3. European Society of 3. Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertens. - 2003. - Vol. 21. - P. 1011-1053.
4. Vasan R.S., Beiser A., Seshadri S. et al. // JAMA. -2003. - Vol. 289. - P. 2363-2369.
5. Lewington S, Clarke R., Qizibash N. et al. // Lancet. - 2002. - Vol. 360. - P. 1903-1913.
6. Manda G, Laurent S., Agabiti-Rosei E. et al. // J. Hypertens. - 2009. - Vol. 27. - P. 2121-2158.
Поступила 27.01.2011 г.
Гипогликемии и сахарный диабет 2-го типа: влияние на прогноз
проф. Мохорт Т.В.
Белорусский государственный медицинский университет
Сахарный диабет 2-го типа (СД 2), является единственным из неинфекционных заболеваний, рост заболеваемости которым и негативное влияние на здоровье обусловили принятие резолюции ООН, актуализирующей мероприятия по профилактике, своевременной диагностике и адекватному лечению этой патологии. Независимо от уровня развития медицины и используемых терапевтических подходов, смертность от сердечно-сосудистых осложнений при СД превышает показатели общей популяции [4, 6, 7]. СД 2 является фактором риска ампутаций, слепоты и почечной недостаточности, что предопределяет необходимость проведения адекватной гипогликемизирующей терапии.
Известно, что повышение уровня гликозилированного гемоглобина (НЬА1) на 1% ассоциировано с повышением риска сердечно-сосудистых заболеваний на 18% [32], что предопределяет целесообразность интенсивной гипогликемизирующей терапии с достижением близких к нормальным значений гликемии. В 1970 г. были опубликованы результаты исследования Диабетической программы университетской группы (UGDP), свидетельствующие что снижение уровня тощаковой гликемии со 170-186 мг/мл до 130-146 мг/мл не обеспечивает достоверного снижения риска сердечнососудистых исходов [23]. Практически аналогичные результаты были получены позднее в исследованиях United Kingdom Prospective Diabetes Study, Kumamoto, Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT), Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diami-
cron Modified Release Controlled Evaluation trial (ADVANCE), в которых более жесткий контроль гликемии не ассоциировался с достоверным снижением риска сердечно-сосудистого прогноза [1, 16, 27, 41]. Результаты метаанализа перечисленных исследований по оценке влияния на сердечно-сосудистый прогноз представлены в табл. 1. В качестве причин отсутствия снижения риска макрососудистых осложнений анализируются в основном 2 направления: негативные влияния гипогли-кемических эпизодов и необходимость мультифакториальных влияний с учетом обязательного использования гипотензивной терапии и коррекции липидного профиля крови [17].
В то же время, доказано, что гипогли-кемические реакции являются лимитирующим фактором в достижении длительной нормогликемии, так как вызывают постгипогликемические гипергликемии и другие негативные эффекты [15]. При на-
личии связи СД с поражениями почек, периферической нервной системы, сетчатки вопрос о влиянии СД на когнитивные функции остается сравнительно мало изученным. Спорным вопросом является степень вклада различных факторов (гипергликемии, сосудистой патологии, гипогликемии, инсулинорезистетности) в развитие когнитивной дисфункции при СД. И, наконец, определено негативное влияние гипогликемичеких эпизодов на сердечно-сосудистый прогноз.
Целевой уровень НЬА1с, согласно действующему консенсусу Европейской ассоциации по изучению диабета и Американской диабетической ассоциации, составляет менее 7,0% (при нормальных значениях менее 6,0%). При этом указывается, что у пациентов с сердечнососудистой патологией или наличием в анамнезе гипогликемических эпизодов целевой уровень НЬА1с - менее 7,5%, а у пациентов «низкого риска» без сердечнососудистой патологии и гипогликемиче-ских эпизодов - менее 6,0%. Аргументом для разграничения целевых показателей компенсации СД является повышение риска сердечно-сосудистых событий, ассоциированного с достижением низких значений НЬА1с [25]. Критерием гипогликемии является уровень глюкозы крови мене 3,9 ммоль/л при домашнем мониторинге гликемии с калибровкой по плазме
Таблица 1 Влияние уровня компенсации на прогноз при СД 2 [36]
Исследование Год Количество пациентов Интенсивный контроль гликемии Стандартный контроль гликемии Дли-тель-ность Снижение относительного риска сердечнососудистой смертности P
ACCORD 2008 10 251 <6% 7-7,9% 3,4 +35% 0,02
ADVANCE 2008 11 140 <6,5% >6,5% 4,9 -12% 0,12
UKPDS 1998 3867 <6 ммоль/л максимально достижимый уровень только на диете 5,0 +2% нет данных
VADT 2008 1791 6,9% 8,4% 5,6 +32% 0,26
крови [2]. Некоторые исследователи рекомендуют использовать более низкие значения гликемии - 3,5 ммоль/л [3]. Этот параметр повергается сомнениям, так как у здоровых людей регистрируются более низкие значения гликемии без клинической симптоматики. Однако именно уровень глюкозы 3,9 ммоль/л инициирует контррегуляторный ответ и, следовательно, может сопровождаться клиническими проявлениями.
Изучение влияния гипогликемических эпизодов началось с клинического использования инсулинотерапии и продолжается до настоящего времени. В 1922 г. при начале использования инсулиноте-рапии было определено, что «пациенты
свободны от кетоацидоза, но не свободны от сахара» и было доложено о снижении памяти и внимания при проведении когнитивного тестирования. По данным последних исследований подтверждено, что острая гипогликемия провоцирует психологические нарушения, вызывающие сердечно-сосудистые кризы и гематологические нарушения посредством активации симпатоадреналовой системы и дисрегуляции гормональной системы, направленных на протекцию повреждения мозга. При этом гемоди-намические и гематологические нарушения, развивающиеся на фоне эндо-телиальной дисфункции, характерной для СД, повышают риск локальных
очагов тканевой ишемии и манифестных сосудистых событий, а сосудистые повреждения включают гемореологические нарушения, активацию лейкоцитов, вазоконстрикцию, активацию провос-палительных цитокинов и медиаторов воспаления [38].
Считается, что при использовании препаратов сульфонилмочевины 10% зарегистрированных смертельных исходов обусловлены гипогликемиче-скими эпизодами различной степени тяжести [14].
По мнению C. Nordin, гипоглике-мические эпизоды являются доказанным фактором риска развития острых сердечно-сосудистых катастроф, что свидетельствует о необходимости компенсации гликемии без гипоглике-мических эпизодов для снижения рисков сердечно-сосудистой летальности. Есть мнение о проаритмогенном влиянии гипогликемических реакций за счет непосредственного влияния гипогликемии и катехоламиновых реакций, вызывающих гипокалиемию и другие нарушения [26].
По данным Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) определено, что выраженные гипогликемические реакции при СД 2 являются одним из основных предикторов инфаркта миокарда, мозгового инсульта и смерти от всех причин [16]. Отправным моментом для планирования крупномасштабного многоцентрового рандомизировнного двухфакториального исследования ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) являлось поддержание компенсации сахарного диабета с обеспечением уровня гликози-лированного гемоглобина (НЬА1с) менее 6,5%, так как в патогенезе ангиопатий, протекающих с поражением как мелких, так и крупных сосудов, доказана первоочередная роль гипергликемии.
Но в итоге исследование ACCORD, в котором наблюдались 10 251 пациентов высокого риска с СД 2, рандомизированных на группы интенсивного (НЬА1с менее 6%) и традиционного (НЬА1с 7,0-7,9%) гликемического контроля с различной интенсивностью контроля артериального давления и липидного профиля, было прекращено досрочно. Причиной досрочного прекращения исследования ACCORD явилась высокая смертность в группе интенсивного лечения (257 смерти, средний
Рисунок1
Частота регистрации гипогликемических эпизодов по результатам исследования ACCORD в зависимости от метода терапии
№3^ 2011
медицинские новости |э1
Рисунок 2
Модель развития внезапной смерти при гипогликемии
HbAlc 6,4% против 203 смертей, средний HbAlc 7,5% в группе традиционного лечения, т.е. 54 избыточные смерти в группе интенсивной терапии) [29].
Углубленный анализ результатов этого исследования свидетельствует, что количество зарегистрированных эпизодов гипогликемии, требующих медицинской помощи, было значимо выше в группе интенсивного гликемического контроля (10,5% vs 3,5%), независимо от количества зарегистрированных эпизодов [19] (рис. 1). Так, 1 гипогликемический эпизод в группе интенсивного контроля был зарегистрирован у 7,8% пациентов против 2,5% в группе сравнения, а от 3 до 5 эпизодов - у 0,8 и 0,2% больных соответственно.
При анализе общего показателя смертности отмечено, что в общей группе пациентов с СД 2 у больных без гипогли-кемических эпизодов он составил 1,2% в год, а при наличии гипогликемий - 3,3% в год. Более того, в обеих ветвях исследования смертность была выше в подгруппах с зарегистрированными гипогликеми-ческими эпизодами (2,8% vs 1,3% в год в группе интенсивного контроля и 4,9% vs 1,1% в год в группе стандартного контроля). Таким обазом, смертность была выше у пациентов с зарегистрированными гипогликемическими эпизодами независимо от терапевтической стратегии. При оценке риска определено, что риск смерти оказался выше в группе интенсивной гипогликемизирующей терапии у лиц без зарегистрированных гипогликеми-ческих эпизодов, в то время как в группе стандартной терапии смертность была максимальной у пациентов с зафиксированными гипогликемиями [19]. Сделано заключение, что именно гипогликемии определяют повышение риска негативных кардиальных исходов.
В исследовании NICESUGER также продемонстрировано, что поддержание более жесткого контроля гликемии (целевой уровень 4,5-6,1 ммоль/л) в условиях отделений неотложной терапии сопровождалось увеличением показателя смертности [35].
В то же время в исследовании ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation trial), построенном по схожему дизайну, не было зафиксировано повышения риска инфар-
кта миокарда, инсульта, смерти от мак-роваскулярных событий и смерти от всех причин в группах стандартной и интенсивной тарпии (НЬА1с 6,5% при последнем визите). При этом в качестве гипоглике-мизирующего агента в группе интенсивной терапии использовался гликлазид модифицированного высвобождения, что обеспечило крайне редкую регистрацию выраженных гипогликемических эпизодов (0,007 против 0,004 событий на 1 пациента в год, p < 0,001) и, тем не менее, не привело к достоверному снижению риска сердечно-сосудистых макрососу-дистых событий и кардиоваскулярной смертности, хотя положительную тенденцию нельзя не отметить. В исследовании ADVANCE ежегодная частота макросо-судистых событий (2,2%) была ниже, чем ожидаемый показатель 3,0%, основанный на предыдущих исследованиях СД 2, возможно, вследствие более широкого применения статинов, антигипертензивных и антитромботических препаратов [2, 42].
Несмотря на то что полученные результаты могут свидетельствовать о том, что понижение глюкозы крови до среднего уровня НЬА1с 6,5% в результате лечения не уменьшает риск макрососудистых событий, эти данные не умаляют пользу,
которую можно извлечь в результате достоверно полученного различия между группами интенсивного и стандартного контроля в снижении риска совокупных исходов - серьезных макро- и микрососудистых событий в группе интенсивной терапии.
Факт связи СД и внезапной смерти подтвержден в различных исследованиях, позволяющих сделать заключение, что СД является независимым фактором риска внезапной смерти и причиной пролонгации интервала QT [10, 28]. С другой стороны, при СД значимо повышается риск кардиомиопатий, в патогенезе развития которых имеют значение митохондриаль-ная дисфункция, активация оксидации жирных кислот и другие патологические процессы, активность которых зависит от активности клеточного метаболизма и нарушений утилизации глюкозы, сопутствующих гипогликемическим эпизодам. Следствием кардиомиопатиии является развитие нарушений сократительной способности миокарда, усугубляющейся в условиях метаболических нарушений и дефицита макроэргов.
Существует аргументированная точка зрения, свидетельствующая о том, что при СД регистрируется удлинение
интервала QT на электрокардиограмме, определяющее повышение чувствительности миокарда к аритмогенным воздействиям, включая перегрузку кальцием [10, 26] Именно перегрузка кальцием, обусловленная снижением активности №-К-АТФазы, в этой ситуации определяет изменения в саркоплазме и миоплазме, приводящие к нарушениям соотношения внутриклеточного натрия и кальция и формирования электрогенных импульсов в миокарде. С другой стороны, механизм экзоцитоза инсулина связан с блокадой калиевых каналов (особенно 1кг и !кз), сопровождается нарушением формирования электрических импульсов. Механизм активации секреции инсулина заключается в селективной стимуляции специфических рецепторов на поверхности р-клетки поджелудочной железы, закрытии АТФ-зависимых калиевых каналов (К+АТФ-каналов), деполяризации мембраны клетки, открытии кальциевых каналов и накоплении ионов кальция в клетке с последующим экзоцитозом инсулина. Приведенные факты объясняют потенциальный механизм влияния СД 2 на сердечно-сосудистый прогноз, так как блокада АТФ-зависимых калиевых каналов в различных тканях, в том числе клетках миокарда и гладкомышечных клетках и открытие кальциевых каналов при наличии избыточной секреции инсулина и инсулинорезистетности могут быть причиной исходной перегрузки кальцием. Кроме того, имеет значение нарушение барорефлексов, обусловленное присоединением кардиальной автономной ней-ропатии.
Модель, объясняющая потенциальный механизм внезапной смерти приведена на рис. 2.
В то же время влияние гипогликемии на повышение риска сердечных аритмий в настоящее время не подтверждено в рандомизированных клинических исследованиях [26]. Изучение роли гипогликемии в повышении риска смерти от сердечнососудистой патологии осложняется отсутствием специфических анатомо-мор-фологических маркеров гипогликемии и тем фактом, что при появлении острых кардиальных болей пациент не всегда определяет уровень гликемии и/или фиксирует постгипогликемическую гипергликемию. Именно перечисленные факторы ограничивают возможности проведения
анализа уже имеющихся исследований и осложняют формирование дизайна исследования, способного доказать или опровергнуть влияние гипогликемий на риск развития аритмий.
Биологические эффекты гипогликемии, определяющие риск сердечно-сосудистых событий, включают контринсуляр-ный ответ на гипогликемию, включающий избыточную секрецию катехоламинов и соответствующие кардиальные адренер-гические эффекты, включая повышение риска аритмий сердца. В настоящее время проаритмогенный эффект гипогликемии, который реализуется в развитие желудочковых аритмий и внезапную смерть, подтвержден как электрофизио-логиче-скими, так и единичными клиническими исследованиями на малых группах пациентов.
С учетом вышеприведенных фактов, Американская ассоциация диабета опубликовала данные, что поскольку более половины американцев имеют уровень НЬА1с 7%, а преимущества жесткого контроля сомнительны, целевой уровень НЬА1с должен составлять менее 7,0% и может быть определен с учетом оценки риска гипогликемических эпизодов и сердечно-сосудистого прогноза. Для пациентов «низкого риска» без кардиаль-ной патологии целевой уровень НЬА1с должен составлять менее 6,0%, а у лиц «высокого риска» с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе и зарегистрированными гипогликемическими эпизодами - менее 7,5% [2].
Вторым важнейшим фактором, ограничивающим снижение уровня НЬА1с до нормальных значений, является наличие связи гипогликемий, когнитивных нарушений и деменции (или постги-погликемической энцефалопатии) [20, 30, 37]. Определено, что индекс гипогликемий нарастает с длительностью СД более 6 лет, при этом у больных выраженные гипогликемии ассоциированы с высоким риском деменции. В 2009 г. опубликованы результаты наблюдения
за когортой 16 667 пациентов с СД 2, наблюдавшейся в течение 27 лет с регистрацией гипогликемических эпизодов [39]. Хотя бы один гипогликемический эпизод был зарегистрирован у 8,8%. При оценке связи гипогликемических эпизодов и риска деменции определено, что повторные эпизоды гипогликемии повышают риск деменции. Атрибутивный риск деменции между лицами без гипогликемических эпизодов и с зарегистрированными эпизодами составил 2,39% в год [40]. Многочисленные публикации свидетельствуют, что при СД 2 отмечаются снижение скорости психомоторных реакций, нарушение функции лобной доли, снижение вербальной памяти, комплексные моторные нарушения, визуальные задержки, снижение внимания и др.
Когнитивные и нейрональные нарушения при СД могут быть обусловлены прямым влиянием ятрогенных гипогликемий (глюкоза менее 3 ммоль/л), другими метаболическими нарушениями (метаболический компонент деменции), нарушениями перфузии мозговой ткани (сосудистый компонент деменции), ассоциации с депрессивными состояниями и другими факторами.
Для доказательства клеточных нарушений в эксперименте на крысах вызывалась острая гипогликемия и проводилась оценка функции гиппокампа с использованием мониторинга постсинаптического потенциала и уровня никотин-амид-аде-нин-динуклеотида (НАДФ) методом флуоресценции. Результаты свидетельствуют о снижении функции гиппокампа и влия-
Рисунок 3
Риск гипогликемических эпизодов при СД 2 по данным исследования TONTROL (годичный показатель гипогликемии) [36]
4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1
0,5 0
4,2
3,2
VADT
ACCORD
ADVANCE
№3^ 2011
медицинские новости |ээ
нии гипогликемии на память [5, 8, 14, 24, 31]. Доказано, что острые и повторные гипогликемии снижаю уровень гликогена в церебеллуме, коре и гипоталамусе на 50% по сравнению с нормальными значениями. После острой гипогликемии уровень гликогена возвращается к нормальным значениям через 6 ч, а при повторных гипогликемиях возращение уровня гликогена происходит через 24 ч, что связывают с нарушением контррегуляторных механизмов компенсации гиперинсулинемических гипогликемий [29]. Есть мнение, что гипогликемия инициирует программированную гибель или повреждение нейронов за счет биоэнергетической дис-фукнции мозга [3, 34, 39, 40].
В настоящее время определены возможности визуализации мозга для оценки патологических нарушений, вызванных гипогликемиями. Для этой цели используются методики, основанные на регистрации нарушений метаболизма глюкозы и обеспечения кислородом (позитронно-эмисионная томография, магнитно-резонансная томография и использование различных специальных зондов), позволяющие выявить патологические очаги.
Таким образом, гипогликемические эпизоды оказывают негативное влияние на течение СД не только с позиций сложности достижения компенсации, но вызывают повышение риска острых сердечно-сосудистых событий и когнитивных нарушений. Сердечно-сосудистые события увеличивают вероятность летального исхода, а когнитивные нарушения приводят к снижению качества жизни, обуславливают сложности в обеспечении компенсации СД и инициируют развитие микрососудистых осложнений, также определяющих негативный прогноз [9, 12, 13].
Приведенные факты диктуют необходимость использования в лечении СД 2 препаратов с низким риском гипоглике-мических реакций.
Считается, что в 75% случаев смерть при СД 2 является результатом сердечно-сосудистых событий (инфаркта миокарда, аритмии сердца или инсульта), причиной которых может явиться гипогликемический эпизод. Исходя из вышесказанного, лечение СД 2 должно планироваться с учетом выбора гипо-гликемизирующих препаратов, гаранти-
рующих низкий риск гипогликемических эпизодов [18, 33].
Согласно действующему консенсусу между Европейской ассоциацией по изучению диабета и Американской диа-бетологической ассоциацией по лечению СД 2 в качестве препаратов первой линии рекомендуется назначение метформина. Использование в качестве препарата первого выбора инсулинсетитизатора метформина обосновано патогенетическим влиянием на инсулинорезистетность и низким риском гипогликемических эпизодов [11]. Препаратами второй линии являются секретагоги - производные суль-фонилмочевины и препараты инсулина. Действующие рекомендации определяют целесообразность использования препаратов, обеспечивающих низкий риск гипогликемических эпизодов, поэтому в качестве рекомендуемых производных сульфонилмочевины определены гликла-зид и глимепирид, а в качестве препаратов инсулина пролонгированного действия предпочтение должно быть отдано беспиковым аналогам инсулина гларгину и детемиру.
Следует отметить, что, несмотря на высокий риск гипогликемий при использовании глибенкламида, в течение многих лет ведутся дискуссии о наличии «антиаритмического эффекта» у глибенкламида, объясняемого прямым влиянием препарата на кардиомиоци-ты, что подтверждается рядом исследований [21, 22].
Тем не менее, на рис. 3. приведены результаты сравнения регистрации годичного показателя гипогликемии, свидетельствующего о наиболее низком риске гипогликемических эпизодов при использовании стратегии, базирующейся на назначении преимущественно гликла-зида (модифицированного высвобождения), свидетельствующие о минимальной частоте регистрации гипогликемических эпизодов. Полученные данные позволяют оптимизировать выбор инсулиновых сек-ретагогов с позиций минимизации риска гипогликемий.
В настоящее время достаточно широко используются пролонгированные аналоги инсулина гларгин и детемир, обеспечивающие значимо более низкую частоту гипогликемических реакций в течение суток и ночью по сравнению с использованием пролонгированного инсулина (ней-
трального протамина Хагедорна). В то же время ряд гипогликемизирующих препаратов (ингибиторы альфа-глюкозидазы, тиазолидиндионы, инкретины и ингибиторы дипептидил-пептидазы 4, амилин) с низким риском гипогликемических эпизодов отнесены вышеназванным консенсусом, рекомендации которого опубликованы в 2008 г., к препаратам второй линии в связи с отсутствием доказательств негли-кемических эффектов, реализующихся снижением риска развития микро- и мак-рососудистых осложнений. В настоящее время наиболее перспективным классом гипогликемизирующих препаратов считаются инкретины (экзенатид, лираглютид), так как они позволяют обеспечить достижение целевых уровней компенсации у максимального количества пациентов при отсутствии гипогликемических эпизодов и в связи с наличием обоснования кардио- и нейропротективных эффектов по результатам экспериментальных и клинических исследований.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes // NEJM. - 2008. - Vol. 358. -P. 2560-2572.
2. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes // Diabetes Care. - 2010. - Vol. 33 (Suppl. 1). - S. 1-61.
3. Amiel S.A., Dixon T., Mann R, Jameson K. // Diabet Med. - 2008. - Vol. 25, N 3. - P. 245-254.
4. Antman E.M., Tanasijevic M.J., Thompson B. et al. // NEJM. - 1996. - Vol. 335, N 18. - P. 1342-1349.
5. Auer R. N. // Metab. Brain Dis. - 2004. - Vol. 19. -P. 169-175.
6. Balkau B, Simon D. // Lancet. - 2010. - Vol. 375, N 9713. - P. 438-440.
7. Balkau B. // Lancet. - 1999. - Vol. 353, N 9146. -P. 68-69.
8. Boyle P. J. // Diabetologia. - 1997. - Vol. 40, Suppl. 2. - S69-S74.
9. Bragd J., Adamson U, BäcklundL.B. et al. // Diabetes Metab. - 2008. - Vol. 34. - P. 612-616.
10. Brown D.W., Giles W.H., Greenlung K.J. et al. // J. Cardiovasc. Risk. - 2001. - Vol. 8. - P. 227-233.
11. Cheng AY, Fantus I.G. // CMAJ. - 2005. -Vol. 172. - P. 213-226.
12. Christopher T.K, Elizabeth R. // Endocr. Rev. -
2008. - Vol. 29, N 4. - P. 494-511.
13. Cox D.J., Kovatchev B.P, Gonder-Frederick L.A. et al. // Diabetes Care. - 2005. - Vol. 28. - P. 71-77.
14. Cryer P.E. // J. Clin. Invest. - 2007. - Vol. 117, N 4. - P. 868-870.
15. Cryer P.E. // Diabetologia. - 2002. - Vol. 45. -P. 937-948.
16. Duckworth W, Abraira C, Moriz T. et al. // NEJM. -
2009. - Vol. 360, N 2. - P. 129-139.
17. Gaede P., Lund-Andersen H, Parving H-H. et al. // NEJM. - 2008. - Vol. 358, N 6. - P. 580-591.
18. Gerstein H.C., Miller M.E, Byington R.P. et al. // NEJM. - 2008. - Vol. 358. - P. 2545-2559.
19. Ismail-Beigi F, Craven T., Banerji M.A. et al. // Lancet. - 2010. - Vol. 376, N 9739. - P. 419-430.
20. Jacobson A.M., Musen G, Ryan C.M. et al. // NEJM. - 2007. - Vol. 356. - P. 1842-1852.
21. Kottai M. et al. // Acta Physiol Hung. - 1990. -Vol. 75. - P. 175-176.
22. LomuscioA, Vergani D, MaranoL. et al. // Coronary Artery Disease. - 1994. - Vol. 5. - P. 767-771.
23. Meinert C.L., Knatternd G.L., Prout T.E, Kiimt C.R. // Diabetes. - 1970. - Vol. 19 (Suppl. 2). - P. 789-830.
24. Miyamoto E. // J. Pharmacol. Sci. - 2006. -Vol. 100. - P. 433-442.
25. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B. et al. // Diabetologia. - 2008. - Vol. 51. - P. 8-11.
26. Nordin C. // Diabetologia. - 2010. - Vol. 53. -P. 1552-1561.
27. Ohkubo Y, Kishikawa H, ArakiE. et al. // Diabetes Res. Clin. Pract. - 1995. - Vol. 28, N 2. - P. 103-117.
28. Pearson E.C., Woolsey R.L. // Drag Saf. - 2005. -14. - P. 747-753.
29. Pfeffer MA ACCORD(ing) to a Trialist // Circulation. - 2010. - Vol. 122, N 8. - P. 841-843.
30. Ryan CM, Wiliiams TM.., FinegoldD.N, Orchard TJ. // Diabetologia. - 1993. - Vol. 36, N 4. - P. 329-334.
31. Sadgrove M.P., Beaver C.J, Turner D.A. // Brain Res. - 2007. - Vol. 1165. - P. 30-39.
32. Selvin E, Marinopoulos S, Berkenbltt G. et al. // Ann. Intern. Med. - 2004. - Vol. 141, N 6. - P. 421431.
33. Skyler J.S., BergenstalR., BonowR.O. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2009. - Vol. 53, N 3. - P. 298-304.
34. Suh S.W., Hamby A.M., Swanson R.A. // Glia. -2007. - Vol. 55, N 12. - P. 1280-1286.
35. The NICESUGER study investigators Intensive vs conventional glucose control in critically ill patients // NEJM. - 2009. - Vol. 360. - P. 1283-1297.
36. TurnbullEM., Abraira C, Anderson R.J. et al. // Diabetologia. - 2009. - Vol.52, N11. - P. 2288-2298.
37. Warren R.E., Flier B.M. // Diabetes Obes. Metab. -2005. - Vol. 7, N 5. - P. 493-503.
38. Wright R.J., Frier B.M. // Diabetes Metab. Res. Rev. - 2008. - Vol. 24, N 5. - P. 353-363.
39. Wright A.D., Cull C.A., Macleod K.M., Hol-man R.R.J. // Diabetes Complications. - 2006. -Vol. 20, N 6. - P. 395-401.
40. WhttmerR.A, KarterA.J, Yaffe K. et al. // JAMA. -2009. - Vol. 301, N 15. - P. 1565-1572.
41. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) // Lancet. - 1998. - Vol. 352. - P. 837-853.
42. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metfor-min on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34) // Lancet. - 1998. - Vol. 352. -P. 854-865.
Поступила 21.02.2011 г.
к.б.н. Галкина О.В., доц. Волков М.М., проф. Смирнов А.В., проф. Эмануэль В.Л., (оршкова Ю.Г.
Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова ООО«Витал Диагностикс СПб»
Эффекты витамина D
при почечной недостаточности
Основной причиной смерти у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) являются сердечно-сосудистые заболевания, риск развития которых повышается уже при незначительном снижении скорости клубочковой фильтрации (75 мл/мин/1,73 м2). Причиной этого могут быть нарушения неэкскреторных функций почек, важное место среди которых занимает снижение синтеза в канальцах активной формы витамина й - 1,25(ОН)2 витамина й - кальцитри-ола, который помимо регулирования фосфорно-кальциевого обмена оказывает существенное влияние на многие органы и ткани, включая сердечно-сосудистую систему [5].
Основная часть витамина й образуется в коже под влиянием ультрафиолетового облучения, меньшая часть поступает в организм с пищей. В печени витамин й гидролизуется с образованием кальцидиола (25(ОН) витамин й), который под воздействием 1а-гидрокси-лазы почечных канальцев превращается в активную форму витамина й - каль-цитриол (1,25(ОН)2 витамин й) или й-гор-мон. Дефицит активной формы витамина й - кальцитриола (уровень менее 22 пг/мл) часто наблюдается при ХБП: у 32% пациентов во 2-3-й стадиях заболевания и у 60% - в 4-5-й стадиях. Основные эффекты й-гормона заключаются в повышении всасывания кальция (Са) и фосфата (Р) в тонкой кишке. Значительно более слабое влияние, приводящее к усилению реабсорбции Са и Р он оказывает на почки. Кроме того, й-гормон тормозит секрецию паратиреоидного гормона (ПТГ). Он также способствует минерализации костей и резорбции Са
из костей. Следует отметить, что каль-цидиол играет не менее важную роль, чем кальцитриол. На ранних стадиях ХБП снижается уровень кальцитриола и повышается концентрация ПТГ. Гипер-паратиреоз, развивающийся при про-грессировании ХБП, ускоряет развитие гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), стенокардии напряжения, артериальной гипертензии, сосудистой и клапанной кальцификации [2, 8].
Недавние исследования, включающие несколько рандомизированных трайлов, обнаружили благоприятный эффект средних доз витамина й на состояние костей и снижение уровня ПТГ без негативного влияния на функцию почек у пациентов с легкой и умеренной ХБП [4]. В экспериментальных работах и в опытах на животных были показаны механизмы противовоспалительного действия кальцитриола, торможения пролиферации мезангиальных клеток и подоцитов, снижения активности ренин-ангиотензи-
новой системы, предотвращения гипертрофии клубочков, снижения протеину-рии, продукции фиброгенных цитокинов, блокады эпителиально-мезенхимальной трансформации и активации миофибро-бластов. Благодаря этим эффектам кальцитриол тормозит прогрессирование гломерулярного и тубулоинтерстициаль-ного фиброза и тем самым замедляет прогрессирование ХБП [6]. В некоторых экспериментальных и клинических наблюдениях было продемонстрировано, что терапия витамином D способна сдерживать прогрессирование ГЛЖ. В своей работе C.W. Park и соавт. [7] показали, что лечение пациентов на гемодиализе с вторичным гиперпаратиреозом кальци-триолом внутривенно в течение 15 недель приводит к уменьшению выраженности ГЛЖ по данным эхокардиографии.
Нами были обследованы 79 пациентов с ХБП 1-4-й стадий. У всех больных были определены уровни кальцидиола и кальцитриола, электролиты, Са, Са х I? ПТГ скорость клубочковой фильтрации по краткой формуле MDRD, толщина комплекса интима-медиа сонных артерий, выраженность кальциноза брюшной аорты рентгенологически, выполнена эхокардиография, мониторирование ЭКГ и артериального давления.
В результате исследования было выявлено достоверное повышение концентрации ПТГ у пациентов с 2-4-й ста-
№3^ 2011
медицинские новости |зб
