CC BY
62ЗАМЕТКИ ИЗ ПРАКТИКИ
© Коллектив авторов, 2014
Гипогаммаглобулинемическая спру — редкое сочетание первичного иммунодефицита и целиакии
А.И. ПАРФЕНОВ, Л.М. КРУМС, Р.Б. ГУДКОВА, С.Г. ХОМЕРИКИ
ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр ДЗМ», Москва, Россия
Hypogammaglobulinemic sprue is a rare concurrence of primary immunodeficiency and celiac disease
A.I. PARFENOV, L.M. KRUMS, R.B. GUDKOVA, S.G. KHOMERIKI
Moscow Clinical Research and Practical Center, Moscow Healthcare Department, Moscow, Russia
Аннотация
Гипогаммаглобулинемическая спру (ГГГС) относится к орфанным (редким) заболеваниям. В ее основе лежит сочетание врожденного иммунодефицита с целиакией. Клиническая картина ГГГС характеризуется рецидивирующими очагами бактериальной инфекции, хронической диареей, тяжелым синдромом нарушенного всасывания (СНВ). Изменения иммунологического статуса проявляются снижением в сыворотке крови уровня Y-глобулинов (ГГ), иммуноглобулинов (ИГ) А и G , в меньшей степени — ИГ М и В-лимфоцитов. Особенностью морфологической картины ГГГС является атрофия слизистой оболочки (СО) желудка и ворсинок СО тонкой кишки, сочетающаяся с лимфоцитарной инфильтрацией и образованием лимфоидных фолликулов в собственной пластинке, резким уменьшением плазматических клеток. Именно эти признаки служат основанием для выделения ГГГС в самостоятельную нозологическую форму. Лечение ГГГС заключается в пожизненном соблюдении аглютеновой диеты (АГД), ежемесячном введении препаратов ГГ или ИГ, коррекции метаболических нарушений и лечении очаговых инфекций. Приведена история болезни больной ГГГС. Течение заболевания характеризовалось рецидивирующими воспалительными очагами в легких, почках, сочетавшихся с хронической диареей и СНВ III степени тяжести. Отмечалось резкое снижение ГГ и ИГ G и А. Под влиянием АГД наступила клиническая ремиссия и частичное восстановление структуры слизистой оболочки тонкой кишки.
Ключевые слова: общая вариабельная гипогаммаглобулинемия, гипогаммаглобулинемическая спру, целиакия, аглютено-вая диета.
Hypogammaglobulinemic sprue (HGGS) belongs to orphan (rare) diseases. Its basis is a concurrence of primary immunodeficiency and celiac disease. The clinical picture of HGGS is characterized by recurrent bacterial infection foci, chronic diarrhea, and severe malabsorption syndrome (MAS). Immunological changes are exhibited by a decrease in the serum levels of Y-globulins (GG), immunoglobulins (Ig) A and G, and, to a lesser extent, IgM and B lymphocytes. The peculiarity of the morphological pattern of HGGS is the atrophy of the gastric mucosa and small bowel mucosal villi, which is accompanied by lymphocytic infiltration, formation of lymphoid follicles in the proper mucosal plate, and a drastic drop in plasma cells. It is precisely these signs that serve as a basis for identifying HGGS as an independent nosological entity. Its management is to be on a life-long gluten-free diet (GFD), to administer GG or Ig monthly, to correct metabolic disturbances, and to treat focal infections. The paper describes a case history of a female patient with HGGS. The disease was characterized by recurrent lung and kidney inflammatory foci concurrent with chronic diarrhea and grade 3 MAS. There was a dramatic reduction in GG, IgG, and IgA levels. Clinical remission and small intestinal mucosal structural recovery occurred due to GFD.
Key words: common variable hypogammaglobulinemia, hypogammaglobulinemic sprue, celiac disease, gluten-free diet.
АГД — аглютеновая диета ГГ — у-глобулин
ГГГС — гипогаммаглобулинемическая спру ИГ — иммуноглобулин
МЭЛ — межэпителиальные лимфоциты
ОВГГГ — общая вариабельная гипогаммаглобулинемия
СНВ — синдром нарушенного всасывания
СО — слизистая оболочка
Гипогаммаглобулинемическая спру (ГГГС) относится к орфанным (редким) заболеваниям и представляет собой особую форму общей вариабельной гипогаммаглобу-линемии (ОВГГГ), при которой сочетаются симптомы ОВГГГ и целиакии.
Клиническая картина ГГГС характеризуется хронической диареей, тяжелым синдромом нарушенного вса-
Сведения об авторах:
Крумс Лариса Михайловна — д.м.н., с.н.с. отделения патологии кишечника
Гудкова Раиса Борисовна — д. м. н., с.н.с. лаб. иммунологии Хомерики Сергей Германович — д.м.н., проф., зав. лаб. патоморфологии
сывания (СНВ) и хроническими очагами инфекции (бронхит, пневмония, пиелонефрит и др.). Постоянным признаком ГГГС, как и ОВГГ, является нарушение иммунитета. Снижается содержание в сыворотке крови 7-глобулинов, иммуноглобулинов (ИГ) классов А и G, в меньшей степени М, секреторных ИГ А и М. Характерны также качественные и количественные изменения
Контактная информация:
Парфенов Асфольд Иванович — д.м.н, проф., зав. отд. патологии кишечника, ГБУЗ МКНЦ ДЗМ. 111123 Москва, ш. Энтузиастов, д. 86; тел.:+7 (495)304-3014, е-шай: asfold@mail.ru
А.И. Парфенов и соавт.
В-лимфоцитов: нарушается их способность вырабатывать антитела [1].
Характерной особенностью ГГГС являются атрофия слизистой оболочки (СО) желудка и ворсинок СО тонкой кишки и углубление крипт. Тотальная или субтотальная атрофия СО тонкой кишки напоминает морфологические изменения, свойственные целиакии. Однако в отличие от последней при ГГГС собственная пластинка СО желудка и тонкой кишки обильно инфильтрирована лимфоцитами, образующими скопления в виде лимфатических фолликулов. Количество плазматических клеток резко снижено, иногда они полностью отсутствуют. В криптах часто находят лямблии [2].
Патогенез диареи и СНВ при ГГГС сложный. Хроническая диарея обусловлена бактериальной и паразитарной контаминацией тонкой кишки вследствие дефицита секреторного ИГ А, атрофией энтероцитов и уменьшением абсорбционной поверхности из-за атрофии СО тонкой кишки. В результате в патогенезе диареи при ГГГС имеют значение гиперсекреторные и гиперосмолярные механизмы.
СНВ развивается по причине атрофических изменений СО тонкой кишки, уменьшения ее всасывательной поверхности и снижения энзиматической активности мембранных ферментов. Другой существенной причиной СНВ является избыточный рост микрофлоры в тонкой кишке. Развитие мальабсорбции при ГГГС существенно усугубляет клиническую картину ОВГГ.
Лечение больных ГГГС должно быть направлено на устранение токсического влияния глютена, повышение иммунологической реактивности организма, коррекцию метаболических нарушений, лечение хронической диареи, устранение избыточного бактериального роста в тонкой кишке и лямблиоза, а также сопутствующих очагов инфекции. Одним из основным методов терапии является АГД.
С целью повышения иммунологической реактивности организма больным назначают заместительную терапию препаратами ИГ или ГГ пожизненно.
С заместительной целью в режиме насыщения вводят внутривенно препараты ИГ 2 раза в неделю в дозе 0,1—0,2 г на 1 кг массы тела больного, в месячной дозе — не более 1,2 г на 1 кг и нативную плазму — 2 раза в неделю в дозе 15—20 мл на 1 кг массы тела, в месячной дозе — до 120 мл на 1 кг. Поддерживающую терапию проводят путем введения 1 раз в месяц препаратов ИГ в дозе 0,1—0,2 г на 1 кг массы тела или нативной плазмы в дозе 15—20 мл на 1 кг массы тела больного. Коррекция метаболических нарушений включает устранение белковой, витаминной недостаточности, расстройств водно-электролитного баланса. Для восполнения белкового дефицита в организме назначают: при наличии гиповолемии и гипотонии — препараты цельного белка (плазма, протеин, альбумин) парентерально, при наличии гипопротеинемии и гипопротеине-мических отеков — смеси чистых аминокислот (амино-плазмаль, амностерил или полиамин) внутривенно ка-пельно по 250 мл ежедневно. Продолжительность курса лечения составляет 15—20 дней. Дополнительно можно применять смеси для энтерального питания с высоким содержанием белка без глютена.
Всем больным показана витаминотерапия, которую можно проводить по следующей схеме: первый день — витамины В12 и С, второй день — В6, третий день — В1 и РР.
Одновременно внутрь назначают рибофлавин по 0,01 г 3 раза в день, фолиевую кислоту по 0,003 г 3 раза в день, витамин А по 1 драже 3 раза в день и витамин D3 по 10—20 капель в день. Никотинамид или никотиновую кислоту назначают внутримышечно: начинают с 0,5 мл, прибавляя по 0,5 мл по следующей схеме: 2 мл — 2 дня, 3 мл — 3 дня и т.д., доводя дозу до 5 мл, а затем уменьшая ее в обратном порядке. Для лечения анемии применяют препараты железа: сначала внутримышечно феррум-лек по 2 мл 10—12 дней, затем длительно внутрь препараты железа предпочтительно пролонгированного действия: фенюльс или мальтофер.
С целью коррекции в одно-электролитных нарушений вводят внутривенно капельно препараты кальция, калия, магния: 10% раствор глюконата кальция по 20—30 мл, панангин в количестве 20—30 мл на физиологическом растворе или 5% растворе глюкозы. Коррекцию водно-электролитных нарушений проводят дифференцированно, с учетом кислотно-основного баланса: при метаболическом ацидозе перед вливанием электролитных смесей следует ввести 4% раствор бикарбоната натрия в количестве 100—200 мл. В случае алкалоза показаны хлористый калий, хлористый кальций, сернокислая магнезия. Продолжительность введения полиэлектролитных смесей составляет 2—3 нед. С учетом вторичного гиперальдостеро-низма для задержки калия в организме применяют антагонист альдостерона — верошпирон в дозе 50 мг 2 раза в сутки.
С целью восстановления эубиоза кишечника, подавления роста микроорганизмов в тонкой кишке проводят терапию последовательными курсами антибактериальных препаратов, пробиотиков и пребиотиков: назначают би-септол, интетрикс и эрсефурил в обычной дозировке в течение 5—7 дней. Такие антибиотики, как цефазолин, кеф-зол, гентамицин, линкомицин и т.д. применяют внутримышечно для лечения сопутствующих хронических инфекций. При лямблиозе назначают фазижин (тинидазол) по 0,5 г утром натощак в течение 7 дней, затем метронида-зол по 0,5 г 4 раза в день 10 дней.
После курсов антибактериальной терапии показано лечение пробиотиками (бифидумбактерин, линекс, би-фиформ и др.) и пребиотиками (хилак форте по 60 капель 3 раза в день в течение 1—1,5 мес).
В периоды обострения диареи назначают адсорбенты, вяжущие препараты, обладающие способностью нейтрализовать органические кислоты. К ним относятся белая глина, глюконат кальция, дерматол, танальбин или смек-та. Для улучшения процессов пищеварения применяют мезим форте, панкреатин, панзинорм или креон по 1—2 драже 3 раза в день во время еды.
При отсутствии эффекта от перечисленной комплексной терапии назначают короткие курсы кортикосте-роидов: преднизолон по 20 мг в день или метипред по 16 мг в день в течение 2—3 нед с постепенной отменой препарата.
Приводим одно из клинических наблюдений.
Больная О., 59 лет, поступила в отделение патологии тонкой кишки Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии (ЦНИИГ) 09.01.01 с жалобами на жидкий, водянистый, обильный стул до 5 раз в сутки (объемом до 500—700 г), боли в животе, рвоту после
Гипогаммаглобулинемическая спру
еды, онемение рук, судороги мышц ног, отеки голеней и стоп.
Больна с детства. Часто страдала бронхитом, пневмониями, обострениями пиелонефрита, ее систематически беспокоили поносы и боли в животе, с 29 лет стали появляться отеки ног. Много раз лечилась в стационарах по поводу хронического энтероколита. В 1992 г. у больной впервые обнаружено в сыворотке крови снижение концентрации ИГ: G — 9 мг%, А — 50 мг%, М — следы, и ГГ — 5%. В институте Иммунологии установлена ОВГГГ. Больной ежемесячно переливали 1 л свежезамороженной или нативной плазмы, назначали антибиотики, проводили коррекцию метаболических нарушений. Но поносы у больной не прекращались, и в 1998 г. она была госпитализирована в отделение патологии тонкой кишки ЦНИИГ. На основании общеклинического, иммунологического и гистологического исследований СО тонкой кишки (рисунок, а) установлен диагноз: ГГГС, СНВ III степени тяжести, железодефицитная анемия, остеопороз, полинейро-радикулопатия, хронический пиелонефрит, хронический бронхит, хронический тонзиллит.
Больной назначены АГД и симптоматическое лечение. В результате чего ее состояние улучшилось: прибавила в весе 10 кг, частота стула уменьшилась до 3—4 раз в сутки, но сохранялись онемение конечностей и эпизоды лихорадки. Клиническая ремиссия продолжалась около двух лет. В сентябре 2000 г. у больной обострились поносы, стала худеть, появились отеки голеней. Направлена в ЦНИИГ.
Состояние удовлетворительное, пониженного питания, пастозность голеней и стоп, положительный симптом мышечного валика. В легких дыхание жесткое, выслушиваются сухие хрипы. Тоны сердца приглушены, ритмичные, пульс — 98 уд. в 1 мин, удовлетворительного наполнения. Уровень артериального давления составлял 105/65 мм рт.ст. Язык влажный со сглаженными сосочками, обложен белым налетом. Живот умеренно вздут, при пальпации петли кишок тестоватой консистенции, болезненность в проекции ободочной кишки, шум плеска при сотрясении слепой кишки. Печень выступает на 2 см из-под края реберной дуги, селезенка не пальпируется. Симптом Пастернацкого положительный с обеих сторон.
Анализ крови: Нв —119 г/л, лейкоциты — 11,5 тыс., СОЭ — 10 мм/ч, общий белок — 60 г/л, ГГ — 5%, ИГ G — 380 мг%, ИГ А — 42 мг%, ИГ М — 70 мг%. Антитела к гли-адину в ИГ А — 20 ме/мл (норма 25 ме/мл), антитела к эндомизию — отрицательные, к ретикулину и гладкой мускулатуре определяются в титре 1:20.
Анализ мочи: белок — 0,03%о, л. — до 8 в поле зрения, эр. — 0—2 в поле зрения, оксалаты — умеренное количество.
Рентгенологическое исследование: складки желудка сглажены, видны увеличенные желудочные ямки, невидимые в норме; все отделы тонкой кишки, включая двенадцатиперстную кишку, гипотоничные, рельеф сохранен.
Гистологическое исследование биоптатов тощей кишки, полученных при интестиноскопии: ворсины не-
высокие, деформированы, крипты глубокие; поверхностный эпителий высокий, незначительно инфильтрирован интраэпителиальными лимфоцитами; собственная пластинка обильно диффузно инфильтрирована лимфоцитами; плазматические клетки единичные (рисунок, б).
По сравнению с предыдущим исследованием появились ворсинки, уменьшилась инфильтрация интраэпи-телиальными лимфоцитами. Количество плазматических клеток остается значительно уменьшенным. Таким образом, подтвержден диагноз ГГГС с СНВ III степени тяжести.
Проведено лечение АГД, ферментными препаратами, последовательными курсами амоксициллина, трихопола, интетрикса, бактисубтила, адсорбентами, витаминами, внутривенными капельными вливаниями физиологического раствора, глюконата кальция (10%), панангина, плазмы.
Состояние улучшилось, частота стула снизилась до 4 раз в день, уменьшились боли в животе, но сохранялись чувство онемения рук и затруднение при ходьбе.
Представленная история болезни демонстрирует редкий случай ГГГС. Течение ее характеризовалось рецидивами воспалительных заболеваний легких, почек, придаточных пазух носа, сочетавшихся с хронической диареей и СНВ III степени тяжести.
Ключевыми критериями диагностики служили выраженное снижение в сыворотке крови концентрации ГГ, ИГ G и А в сыворотке крови, атрофия ворсин с резким уменьшением плазмат ических клеток в собствен-
ной пластинке СО тонкой кишки.
Под влиянием АГД произошло частичное восстановление структуры СО тонкой кишки, что подтверждает связь целиакии с глютеном. В то же время качественных изменений в составе инфильтрата собственной пластинки СО не наступило, что указывает на стабильный характер первичного иммунодефицита.
Заключение
ГГГС относится к редким заболеваниям тонкой кишки. Клиническая картина характеризуется рецидивирующими очагами бактериальной инфекции, хронической диареей, тяжелым СНВ. Изменения иммунологического статуса проявляются снижением в плазме крови уровня ГГ, ИГ А и G , в меньшей степени ИГ М и В-лимфоцитов. Особенностью морфологической картины ГГГС является атрофия СО тонкой кишки, сочетающаяся с лимфоцитар-ной инфильтрацией и образованием лимфоидных фолликулов в собственной пластинке, резким уменьшением количества плазматических клеток. Именно эти признаки служат основанием для выделения ГГГС в самостоятельную нозологическую форму. Лечение ГГГС заключается в пожизненном соблюдении АГД, ежемесячном введении препаратов ГГ или ИГ, коррекции метаболических нарушений и лечении очаговых инфекций.
ЛИТЕРАТУРА
1. Парфенов А.И. Энтерология: Руководство для врачей. 2-е 2. АруинЛ.И., Капуллер Л.Л., ИсаковВ.А. Морфологическая диагно-изд. М: МИА 2009. 880 с. стика болезней желудка и кишечника. М: Триада-Х 1998. 496 с.
