СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ЭНТЕРОПАТИЙ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ

© А.И. Парфенов, 2014

Современные подходы к диагностике и лечению энтеропатий

А.И. ПАРФЕНОВ

Московский клинический научно-практический центр. ЦНИИ гастроэнтерологии Департамента здравоохранения Москвы

Current approaches to the diagnosis and treatment for enteropathies

A.I. PARFENOV

Central Research Institute of Gastroenterology, Moscow Clinical Research and Practical Center, Moscow Healthcare Department Аннотация

Энтеропатии (ЭП) — общее название болезней, объединяемых патологическими (воспалительными, геморрагическими, эрозивно-язвенными и атрофическими) изменениями тонкой кишки. В статье приведены нозологические формы ЭП и значение лабораторно-инструментальных методов, применяемых для их диагностики. Изложены принципы этиотропной и патогенетической терапии.

Ключевые слова: энтеропатии, алгоритм дифференциальной диагностики, этиотропная, патогенетическая и симптоматическая терапия.

Enteropathies (EP) are the common name for pathological (inflammatory, hemorrhagic, erosive-ulcerative, and atrophic) changes in the small bowel. The paper describes the nosological entities of EP and the significance of laboratory and instrumental methods used for their diagnosis. It outlines the principles of etiotropic and pathogenetic therapies.

Key words: enteropathies; algorithm for differential diagnosis; etiotropic, pathogenetic, and symptomatic therapies.

АГД — аглютеновая диета

АТДПГ — антитела к деамидированному пептиду глиадина АТтТГ — антитела к тканевой трансглутаминазе БК — болезнь Крона

ГГГС — гипогаммаглобулинемическая спру

ГЦ — чувствительная к глютену (глютенчувствительная) це-

лиакия

ИГ — иммуноглобулин

КТ — компьютерная томография

МА — мальабсорбция

МРТ — магнитно-резонансная томография

МФ — мальформация

МЭЛ — межэпителиальные лимфоциты

НПВП — нестероидные противовоспалительные средства

НЭО — нейроэндокринная опухоль

ПЭТ — позитронно-эмиссионная томография

РТПТ — реакция трансплантат против хозяина

СОТК — слизистая оболочка тонкой кишки

УЗДГ — ультразвуковая допплерография

УЗИ — ультразвуковое исследование

ФДГ — меченная фтором-18 фтор-2-дезокси^-глюкоза

ЭП — энтеропатия

Энтеропатии (ЭП) — общее название болезней, объединяемых патологическими (воспалительными, геморрагическими эрозивно-язвенными и атрофическими) изменениями тонкой кишки. Современные методы исследования позволяют получить информацию о патоморфо-логических и функциональных изменениях кишки, однако из-за их сходства при многих нозологических формах дифференциальная диагностика ЭП остается одной из сложнейших в клинике внутренних болезней.

Цель настоящей статьи заключается в нозологической систематизации ЭП, изложении принципов дифференциальной диагностики и лечения.

Наиболее известные ЭП и вызывающие их этиологические факторы представлены в табл. 1.

Таким образом, ЭП могут быть: 1) известной и неизвестной этиологии; 2) первичными и вторичными, т.е. связанными с патологией других органов и систем; 3) острыми (инфекционные, токсические, аллергические) и хроническими.

Этиология. К ЭП известной этиологии (специфическим) относятся глютеинчувствительная целиакия (ГЦ), ЭП, вызываемые бактериями, вирусами, грибами и паразитами, лекарствами (НПВП, антибиотики и др.), пищевыми аллергенами. ЭП могут вызывать физические фак-

торы (радиация), аномалии развития и приобретенные нарушения проходимости артериовенозных и лимфатических сосудов (МФ), васкулиты, болезни печени, почек, крови, соединительной ткани, эндокринной и иммунной систем. Правильно установленный нозологический диагноз при ЭП известной этиологии дает возможность добиться выздоровления с восстановлением структуры слизистой оболочки тонкой кишки (СОТК) или глубокой клинико-морфологической ремиссии при исключении влияния этиологического фактора и выполнении оптимальной программы лечения [1].

Наиболее тяжелыми и прогностически сомнительными являются ЭП неизвестной этиологии, т.е. неспецифические. К ним относятся целиакия, не чувствительная к глютену (рефрактерная), гипогаммаглобулинемическая спру (ГГГС), коллагеновая спру, аутоиммунная ЭП с образованием антител к энтероцитам, гранулематозный энтерит (БК), идиопатический негранулематозный еюнои-леит, эозинофильный гастроэнтерит, ЭП, развивающаяся при РТПТ. Хотя причины этих ЭП остаются неизвестны-

Контактная информация:

Парфенов Асфольд Иванович — д.м.н., проф., зав. отд. патологии кишечника ЦНИИГ; тел.: +7(495)304-3014; e-mail: asfold@mail.ru

Таблица 1. Наиболее известные ЭП

_Нозологическая форма_

Чувствительная к глютену (глютенчувствительная) целиакия — ГЦ (син.: глютеновая ЭП) Рефрактерная спру (син.: рефрактерная целиакия) Коллагеновая спру

Гипогаммаглобулинемическая спру (ГГГС) Тропическая спру Аутоиммунная ЭП Инфекционные и паразитарные ЭП

Гранулематозный илеит, еюнит (болезнь Крона — БК)

Эозинофильный гастроэнтерит

Идиопатический негранулематозный еюноилеит

Аллергическая ЭП (син.: пищевая аллергия)

ЭП, ассоциированная с дисахаридазной недостаточностью

Алкогольная ЭП

Токсическая ЭП

ЭП, ассоциированная с применением антибиотиков

ЭП, ассоциированная с применением нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП-ассоциированная ЭП) Ишемическая ЭП (син.: ишемический энтерит) Радиационная ЭП (син.: радиационный энтерит) ЭП при геморрагическом васкулите ЭП при васкулите Бехчета ЭП при портальной гипертензии Уремическая ЭП

ЭП, ассоциированная с первичным и вторичным иммунодефицитом

ЭП при реакции трансплантат против хозяина (РТПТ) ЭП при лимфопролиферативных заболеваниях крови ЭП, ассоциированная с нейроэндокринной опухолью (НЭО) ЭП, ассоциированная с мальформациями (МФ) кровеносных и лимфатических сосудов СОТК

ЭП при гамартиях (синдром Пейтца—Эгерса, синдром Крон-хайта—Канада)

Экссудативная ЭП (син.: ЭП с потерей белка)

ми, но механизмы понимания патологического процесса находятся на молекулярном уровне, а биологическая терапия оказалась настолько эффективной в подавлении воспаления, что конечной точкой ремиссии может быть достижение полного восстановления структуры и функции тонкой кишки.

Патоморфологическая картина ЭП не имеет патогно-моничных нозологических критериев. Тем не менее пато-гистологическая картина ГЦ, болезни Уиппла, ГГГС, коллагеновой спру, гранулематозного илеита Крона и некоторых других позволяет установить нозологический диагноз.

Для ГЦ характерны снижение высоты ворсинок (атрофия), углубление (гиперплазия) крипт, инфильтрация лимфоцитами и плазмоцитами собственной пластинки и эпителиоцитов (межэпителиальные лимфоциты — МЭЛ). Исключение из рациона растительного белка глю-тена, содержащегося в пшенице, ржи и ячмене, постепенно приводит к постепенному восстановлению СОТК. Ес-

Этиология Непереносимость глютена

Неизвестна Неизвестна Неизвестна Бактериальная инфекция Неизвестна

Бактерии (в том числе микобактерии туберкулеза и псевдотуберкулеза, Clostridium difficile, Tropheryma whippelii), вирусы, грибы, лямблии, амебы, кишечные паразиты Неизвестна Неизвестна Неизвестна Аллергены

Дефицит лактазы и других ферментов тонкой кишки Алкоголь Тяжелые металлы и др. Дисбиоз и повреждение слизистой оболочки тонкой кишки (СОТК), вызванные антибиотиками НПВП

Артериальная или венозная ишемия тонкой кишки Облучение органов брюшной полости Криоглобулинемия смешанного (II и III) типа Болезнь Бехчета Цирроз печени Почечная недостаточность Врожденная или приобретенная иммунная недостаточность

Неизвестна Многофакторная НЭО

Врожденное и приобретенное нарушение артериовенозной и лимфатической проходимости сосудов тонкой кишки Аномалия развития

Синдром при патологии кишечника, печени, правожелудочковой недостаточности сердца и других внутренних органов

ли лечение не оказывает заметного влияния на СОТК, то речь должна идти о рефрактерной форме целиакии. Различают 2 типа рефрактерной целиакии. При 1-м типе СОТК инфильтрирована нормальным лимфоплазмоци-тарным фенотипом. При 2-м типе МЭЛ представлены аберрантным клоном лимфоцитов, предрасположенных к развитию Т-клеточной лимфомы.

При ГГГС структура СОТК сходна с таковой при ГЦ, но отличается почти полным отсутствием в инфильтрате плазматических клеток, продуцирующих основные классы иммуноглобулинов — ИГ (рис. 1). При коллагеновой спру СОТК также атрофирована, а под базальной мембраной энтероцитов образуется слой коллагена, существенно нарушающий пищеварительно-транспортную функцию тонкой кишки (рис. 2). Лечение больных ГГГС и коллагеновой спру с помощью аглютеновой диеты (АГД) не влияет на СОТК.

К редким формам относится аутоиммунная ЭП. Для нее характерны хроническая диарея, тяжелый синдром

Рис. 1. ГГГС.

Ворсинки СОТК сглажены, крипты глубокие, поверхностный эпителий уплощен, бокаловидные энтероциты отсутствуют, много МЭЛ, в инфильтрате почти нет плазматических клеток. Микрофото. Окраска гематоксилином и эозином.

Рис. 2. Коллагеновая спру: пласт коллагеновых волокон под базальной мембраной.

а — поверхностный эпителий; б — пласт коллагеновых волокон; в — крипта. Микрофото. Окраска по Ван-Гизону.

нарушенного всасывания, сходная с целиакией атрофия ворсинок и гиперплазия крипт, лимфоплазмоцитарная инфильтрация собственной пластинки СОТК с повышенным количеством МЭЛ. У некоторых больных снижено содержание ИГ А. Патогенез аутоиммунной ЭП связан с появлением антител к собственным энтероцитам. Больные не отвечают на АГД, течение болезни отличается неблагоприятным прогнозом.

При болезни Уиппла в макрофагах собственной пластинки СОТК поселяются бактерии Уиппла (^г. whippeШ), маркерами которых служай РА8-положительные включения (рис. 3). Их находят также в лимфатических сосудах тонкой кишки и других органов у пациентов с нарушенной функцией макрофагов, не отвечающих на присут-

Рис. 3. Болезнь Уиппла. Отечная ворсинка слизистой оболочки тонкой кишки с PAS-включениями. Микрофото. PAS-реакция.

ствие бактерий выработкой специфических антител. В результате развиваются синдром экссудативной ЭП, поражение суставов, нервной системы и других органов.

БК характеризуется развитием воспаления стенки кишки с формированием гранулем в подслизистом слое, содержащих гигантские эпителиоидные клетки Пирого-ва—Лангханса (см. рис. 4, а на цв. вклейке). Уже на ранней стадии появляются поверхностные язвы (афты) (см. рис. 4, б на цв. вклейке), которые не являются специфическими и отражают лишь тяжесть воспалительной реакции и ее продолжительность. В редких случаях язвенный еюнит (илеит) развивается без гранулематозного воспаления и классифицируется как негранулематозный еюноилеит неизвестной этиологии.

Экссудативная ЭП может быть первичной (вследствие аномалии развития) и вторичной. Вторичный синдром экссудативной ЭП развивается в результате механической или функциональной блокады лимфатических сосудов тонкой кишки воспалительной или опухолевой природы. Он может сопутствовать болезни Уиппла, васкулитам, пра-вожелудочковой сердечной недостаточности. Гистологическими признаками экссудативной ЭП служат ворсинки, заполненные лимфой. В собственной пластинке СОТК видны расширенные лимфатические сосуды, приобретающие вид лимфатических «озер» (рис. 5).

Клиническая картина ЭП характеризуется хронической диареей, симптомами мальабсорбции (МА) и аутоиммунными нарушениями. Болевой синдром отсутствует или выражен незначительно, но при нарушении проходимости тонкой кишки может быть ведущим в клинической картине.

В табл. 2 приведены основные типы диареи при ЭП и механизмы, лежащие в их основе.

При инфекционной ЭП отмечается водянистая диарея, которая является следствием избыточной секреции воды и электролитов в просвет кишки. Основными активаторами секреции служат бактериальные токсины, вирусы, лекарственные и биологически активные вещества.

В механизме диареи при МА ведущую роль играет повышение осмотического давления неабсорбированного химуса, вызывающего задержку воды в просвете кишки. Стул становится обильным с большим количеством про-

Таблица 2. Типы диареи при ЭП в зависимости от патогенеза

Тип диареи

Патогенез диареи

Характеристика стула

Секреторная Активаторы системы аденилатциклаза—цАМФ (бактериальные

энтеротоксины, гастроинтестинальные гормоны и др.) Гиперосмолярная Повышенное содержание в просвете кишки осмотически активных продуктов гидролиза пищевых веществ

Экссудативная Гипер- и

гипокинетическая

Потеря белка, электролитов и воды через поврежденную СОТК

Гормональная стимуляция скорости транзита (серотонин, проста-гландины, секретин, панкреозимин). Снижение скорости транзита (склеродермия, нейропатия и др.)

Обильный водянистый

Полифекалия Стеаторея Креаторея Амилорея Жидкий необильный, кровь (необязательно)

Жидкий/кашицевидный, необильный

Рис. 5. Лимфангиэктазия.

Объяснение в тексте. Микрофото. Окраска гематоксилином и эозином.

дуктов гидролитического расщепления нутриентов. При исследовании крови часто выявляется микроцитарная или В12-дефицитная анемия, причиной которой служит снижение всасывания железа, витамина В12 и фолиевой кислоты. Снижение в сыворотке крови концентрации ионов калия, кальция, магния и хлора, белка и холестерина указывает на плохое всасывание их в тонкой кишке.

В патогенезе диареи при БК, инфекционных и других ЭП с повреждением СОТК преобладает экссудация воды, электролитов и белка в просвет кишки. Стул жидкий, часто с кровью и гноем. Характерны боли в животе, лихорадка, анорексия, похудение и отеки. В анализах крови наблюдаются лейкоцитоз, повышение СОЭ, уровня С-реактивного белка, фекального кальпротектина, гипо-альбуминемия и гипопротеинемия.

БК характеризуется прогрессирующим течением. Различают 3 ее фенотипа, или формы: воспалительную

(люминальную), стенозирующую и пенетрирующую (экс-тралюминальную), осложняющуюся межкишечными и иными свищами, абсцессами и инфильтратами в брюшной полости. В отличие от БК негранулематозный неспецифический еюноилеит не имеет склонности к стенозам и экстралюминальным осложнениям.

Основным проявлением ЭП, ассоциированной с ар-териовенозными МФ кровеносных и лимфатических сосудов, могут быть рецидивирующие кровотечения, источником которых служат повреждения (изъязвления) арте-риовенозных ангиоэктазий. На рис. 6 представлена серозная оболочка тонкой кишки при лапароскопии (а) и микрофото (б) СОТК (операционная биопсия) больного с МФ (гемангиоэндотелиоматозом) тонкой кишки с рецидивирующими кровотечениями.

При лимфангиоэктазиях возникает избыточная потеря белка в просвет кишки.

Диагноз и дифференциальный диагноз. Нозологическая диагностика болезней тонкой кишки улучшается по мере усовершенствования иммунологических, рентгенологических и особенно эндоскопических методов [2]. На рис. 7 показаны возможности каждого из них в распознавании энтеропатий.

Основное значение для установления нозологического диагноза целиакии, коллагеновой и тропической спру, болезни Уиппла, ГГГС, эозинофильного гастроэнтерита имеет гистологическое исследование биоптатов СОТК, полученных из дистального отдела двенадцатиперстной кишки. Тем не менее надо иметь в виду, что сходная с це-лиакией атрофия ворсинок слизистой оболочки вблизи луковицы двенадцатиперстной кишки развивается у некоторых больных с кислотозависимыми заболеваниями вследствие влияния на нее пептического фактора. Диагностике ГЦ в этих случаях помогают иммунологические исследования на антитела к тканевой трансглутаминазе (АТтТГ), и антитела к диамидированному пептиду глиа-дина (АТДПГ), которые отсутствуют при пептических дуоденитах [3].

Атрофию ворсинок, напоминающую таковую при ГЦ, можно также увидеть у больных с общим вариабельным иммунодефицитом, особенно при наличии симптомов МА. В этом случае речь идет о ГГГС [1]. Для эозинофильного гастроэнтерита характерна эозинофильная инфильтрация стенки кишки, не имеющая отношения к аллергии пищевого или паразитарного происхождения (рис. 8).

Рис. 6. Артериовенозная МФ.

а — выраженная инъекция сосудов серозной оболочки тонкой кишки (эндофото); б — конгломерат расширенных недифференцированных сосудов в подслизистом слое с неравномерно утолщенной и истонченной стенкой; набухший эндотелий, местами слущен; структура слизистой оболочки сохранена (микрофото, операционная биопсия).

Сложности диагностики ГЦ объясняются следующими факторами: 1) атрофия ворсинок распределяется неравномерно, поэтому требуется исследовать не менее 3—5 биоптатов, полученных из дуоденальной слизистой оболочки; 2) АТтТГ, характерные для ГЦ, на момент постановки диагноза могут отсутствовать [4]; 3) СОТК восстанавливается под влиянием АГД иногда очень медленно; 4) у некоторых больных рефрактерной целиакией 2-го типа с клональной экспансией МЭЛ с аберрантным фенотипом, не отвечающих на лечение АГД, развивается Т-клеточная лимфома, ассоциированная с ЭП. Правильный диагноз в этих случаях устанавливают при гистохимическом исследовании биоптатов, полученных из патологически-изме-ненной СОТК, а также с помощью УЗИ, КТ, МРТ или позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ).

Ответ на АГД является тестом на целиакию, хотя некоторое клиническое улучшение может наблюдаться и при ЭП, не связанной с глютеном [5]. Поэтому этот симптом следует оценивать с осторожностью как диагностический признак. У больных с незначительным повышением количества АТтТГ ИГА и АТДПГ рекомендуется проводить тест на HLADQ2/DQ8. Диагностика целиакии с использованием генотипов HLA-DQ2 и HLA-DQ8 основана на тесной связи между ГЦ и определенными типами HLA: более чем у 95 % больных DQ2-положительные, а почти все остальные — DQ8-положительные.

К ЭП, не связанной с глютеном, относится ее аутоиммунная форма. Диагноз аутоиммунной ЭП является правомочным, если пациент с клинической картиной целиакии и аутоиммунными манифестациями не отвечает на АГД. Диагностике помогают первоначальные результаты серологических тестов на ГЦ, определение антител к энтероцитам или бокаловидным клеткам, тестирование на HLA DQ2/DQ8, повторная биопсия и сравнение гистологической картины с ранее выполненной биопсией СОТК.

Современные методы, хотя и расширили возможности распознавания ЭП, не решили многих проблем дифференциальной диагностики. Это связано с тем, что пато-морфологические признаки ЭП (изменения слизистой оболочки, формы и высоты складок, просвета кишки, ее тонуса) не являются специфическими для конкретной нозологической формы. Так, афты СОТК, подобные обнаруженным у больного гранулематозным илеитом Крона (см. рис. 4), можно увидеть у больных с энтеропатией, ассоциированной с НПВП, и другими заболеваниями тонкой кишки.

Результаты исследования пораженного участка кишки, осуществляемого с помощью эндоскопического, рентгенологического и ультразвукового методов, дополняют друг друга. Глубокая эндоскопия тонкой кишки и капсульная эндоскопия высоко чувствительны и специфичны в обнаружении воспалительных проявлений СОТК. Более глубокие слои кишечной стенки доступны оценке при изображении кишки в поперечном сечении, позволяющем обнаружить стриктуры, свищи и абсцессы. Поэтому при БК одинаково большое значение имеют как осмотр поверхности кишки, позволяющий увидеть афты, изменение рельефа и диаметра просвета кишки, доступные эндоскопическому методу, так и оценка толщины всей стенки кишки с помощью УЗИ, КТ и МРТ, особенно с использованием контрастных растворов, введенных внутривенно.

ПЭТ с использованием меченной фтором-18 фтор-2-дезокси^-глюкозы (ФДГ) является функциональным методом визуализации, который чувствителен к метаболизму глюкозы. ФДГ накапливается в местах активного воспалительного процесса в связи с гиперэкспрессией лейкоцитов в зоне переносчиков глюкозы и увеличением метаболической активности. С помощью ПЭТ можно определить воспаленные участки кишки и, что особенно важно, объективно оценить степень активности энтеро-патии и определить конечную точку ремиссии, необходимую для оценки качества лечения. ПЭТ позволяет различить воспалительные и фиброзные стриктуры, т.е. связать результаты с адекватностью лечения, а также осуществить скрининг рака [6].

Рис. 7. Лабораторные и инструментальные методы, применяемые для диагностики ЭП.

УЗИ — ультразвуковой исследование; УЗДГ — ультразвуковая допплерография; КТ — компьютерная томография; МРТ -резонансная томография.

магнитно-

Рис. 8. Эозинофильный гастроэнтерит (микрофото).

а — массивная инфильтрация эозинофилами; б — фибриноид-ный отек подслизистого слоя с умеренной лейкоцитарной инфильтрацией. Окраска эозином и гематоксилином.

Особенные трудности представляет распознавание ЭП, причиной которой служит випома, гастринома, кар-

циноид и другие НЭО. Основным клиническим проявлением ЭП при НЭО служит хроническая диарея, преимущественно водянистая, резистентная к терапии. При диффузном типе распределения нейроэндокринных опухолевых клеток в СОТК диагноз особенно труден и основан на выявлении в крови повышенной концентрации хромо-гранина А, соответствующего гастроинтестинального гормона (гастрина, вазоактивного интестинального пептида, серотонина и др.) и последующей верификации самой опухоли в кишечнике или поджелудочной железе.

На рис. 9 представлен алгоритм дифференциальной диагностики ЭП. В его основу положено исследование чувствительности к глютену. Больному с патогистологи-ческими признаками ЭП проводят серологические тесты на целиакию. Повышенный уровень АТ тТГ и/или АТ ДПГ позволяет установить диагноз ГЦ и назначить лечение с обязательным соблюдением АГД. Положительный ответ на лечение, наступающий обычно уже через 10—15 дней, подтверждает диагноз ГЦ и больному пожизненно назначается АГД. В отсутствие улучшения необходимо провести генетическое исследование на HLA-DQ2 и HLA-DQ8. Положительные результаты типирования у больного с атрофией ворсинок и гиперплазией крипт дают основание для диагностики целиакии, не связанной с глютеном, т.е. рефрактерной спру. У больного без гапло-

Пнтаыпрфппсгнчеомб прнь1а41 ЗГ ахлаленне ^роа™ нисы.геыйррагнн

1

01 ■■■■ ^ ГкПЬНЬН

I

эп

НЯ Гр-Л'::I:::::I:: :■ .

......к.....................................

Нос пвда есть

4

гггс

Бмэттршмкн чкга^

лшвдвзтй крем н

ЬИШТмГйЪ 1Т'1*Н1.Н1ШН1

х:

Геаы Н:Е| ^ЩИтвМО

герал

АПТГ Н~А . АТДТ

оое

ПйЛйШТЬЛЬШб-

ЦВПНЯКНЯ

Нет совета на АГД_

Исследования гагтрпннтас

ГПрЫйНПВ.

рент ГЧНО^ у:: I : ■к ^ ^

энд.ху1:н>чкц*1е, ¥ЗИ. МГГ.П5Г

[

Пррон(Н тег ьньй ответ нвАГД

1

ПГЮТМЧКТМНв"

ЭП.а 5Ил числе яямб-и^

ТрЧГЩЧККаЯ

«Г*

АтМкИг^ятеИ ЭП

БШЭДнь лрл-н

ИЛМ1ГПТ(|1- ГУГКМ -^"ППК/Г'-К'ГГ Я!-И. А П-Г1-1П А Ш

ЗП «м 1*114 «ш ни сд^ыьрндззн™

пдотигмостыф

РайЧац^ФЧИак ЭТ.

ОГ |р н 1изеш«(11шънай нш^гнк вш^шгм, п^ лср-т^пфгчм ¡чтартидл^ ЭП(1|М rif. lt Ф^ГГ - ЛГ МС КрМИНяКНЫ! К :мг фм-г и* лх «ЦДН ТОИГ&Й *к ЗГ5т1|Н| СЯ^ЛРК

ОГ |рп рващни трак плвнгв! I уу мк инш

Рис. 9. Алгоритм дифференциальной диагностики энтеропатий.

типов DQ2 или DQ8 необходимо оценить иммунный статус. При снижении ИГ А нужно провести тест на АТ к ДПГ и при положительных значениях антител можно подтвердить у больного ГЦ, а в их отсутствии — ЭП, не связанную с глютеном. Окончательный диагноз устанавливают после повторной оценки гистологических препаратов с целью исключения коллагеновой спру, тропической спру, болезни Уиппла, эозинофильного гастроэнтерита и аутоиммунной ЭП. Обследование больных рефрактерной целиакией следует проводить, памятуя о высоком риске развития у них Т-клеточной лимфомы, ассоциированной с ЭП.

При выявлении у больного с атрофией ворсинок СОТК общего вариабельного иммунодефицита с нормальным уровнем альбуминов правомерным является диагноз ГГГС.

Дифференциальную диагностику со специфическими ЭП инфекционной этиологии осуществляют с применением бактериологических исследований. ЭП, связанную с дефицитом лактазы или других ферментов тонкой кишки, верифицируют с помощью биохимических тестов с определением их в биоптатах СОТК.

В заключение отметим, что только после исключения ЭП у больного с нормальной СОТК допустимо установить функциональное нарушение кишечника — функциональную диарею или синдром раздраженного кишечника в соответствии с Римскими клиническими критериями 2006 г.

Лечение больных ЭП может быть этиотропным, патогенетическим и симптоматическим. Ниже приведены принципы такой терапии.

1. Этиотропная терапия:

— элиминационные диеты: АГД, алактозная, гипоал-лергенная;

— антибиотики;

— кишечные антисептики;

— противопаразитарные средства.

2. Патогенетическая терапия:

— 5-аминосалициловая кислота;

— глюкокортикостероиды (системные и топические);

— иммунодепрессанты: азатиоприн, 6-меркаптопу-рин, метотрексат;

— ингибиторы а-фактора некроза опухоли: инфлик-симаб, адалимумаб, цертолизумаб;

— мезенхимальные стромальные стволовые клетки;

— энтеропротекторы: энтеросан;

— пре- и пробиотики: бактистатин.

Симптоматическая терапия:

— ферментные препараты: креон, лактаза;

— энтеросорбенты: смекта, фильтрум;

— регуляторы моторики: тримебутин, лоперамид;

— регуляторы кишечной секреции:сандостатин.

Этиотропная терапия. В основе этиотропной терапии ГЦ лежит строгое пожизненное соблюдение АГД. Соблюдение этого принципа наряду с безусловно положительными влияниями несет много проблем. Они связаны

с ограничениями социальных и бытовых условий жизни больного. Исключение из рациона пшеницы, ржи и ячменя существенно сужает качественный состав рациона, затрудняет его обеспечение (тем более что многие из продуктов — мясные, кисломолочные и др. — содержат глю-тен в виде добавок), делает его более дорогим. В большинстве экономически развитых стран налажена маркировка продуктов на содержание глютена; больные получают денежные дотации. Специалисты в области пищевой промышленности работают над созданием генетически модифицированных сортов пшеницы, лишенных иммуноген-ных антигенных детерминант. Фармацевтическая промышленность приступила к созданию ферментных препаратов, способных расщеплять глиадин: проходит клинические испытания пролилэндопептидаза. Испытыва-ются агенты типа октапептида АТ-1001, которые блокируют рецепторы зонулина, тем самым уменьшают проницаемость межэпителиальных соединений и приток глютена в собственную пластинку СОТК.

У больных аллергическим гастроэнтеритом из рациона исключают пищевые аллергены. При болезни Уиппла применяют диету, бедную длинноцепочечными и обогащенную среднецепочечными триглицеридами, которые содержатся в продуктах энтерального питания (нутризон, портаген, энтритион, изокал и др.). Больным с нарушением всасывания назначают диету с повышенным количеством белка (до 130 г/сут). Основным методом устранения гипопротеинемии является длительное внутривенное введение содержащих белок растворов, в первую очередь альбумина и 7-глобулина. Всем больным показаны препараты калия, кальция, железа. Дважды в год назначают курсы лечения витаминами.

Пациентам с ЭП инфекционной этиологии назначают антибиотики.

При болезни Уиппла лечение начинают с введения цефтриаксона по 1 г внутривенно или внутримышечно каждые 24 ч в течение 2 нед. Затем назначают антибиотики, которые способны к проникновению через гематоэн-цефалический барьер. К таковым относится сочетание триметоприма по 160 мг/сут с сульфаметоксазолом по 1,6 г/сут внутрь. Лечение обычно продолжается от 1 до 2 лет и прекращается только после исчезновения РА8-положи-тельных макрофагов в СОТК.

Пациентам с тропической спру и инфекционными гастроэнтеритами назначают обычно антибиотики из группы хинолонов второго поколения (ципрофлоксацин) и нитрофураны (фуразолидон и др.).

Патогенетическая терапия. При лечении ЭП неизвестной этиологии (БК, аутоиммунная ЭП, коллагеновая спру, рефрактерная спру, ГГГС) применяют системные и топические кортикостероиды (будесонид), препараты 5-аминосалициловой кислоты (пентаса), иммунодепрес-

санты (азатиоприн и др.), ингибиторы а-фактора некроза опухоли (инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаб). В ЦНИИГ успешно применяется трансплантация аллоген-ных мезенхимальных стволовых стромальные клеток [7]. В случае осложнения рефрактерной целиакии развитием Т-клеточной лимфомы можно добиться полной ремиссии заболевания с помощью высокодозной полихимиотерапии и вливания аутологичных стволовых клеток [8].

С целью восстановления структуры и пищеваритель-но-транспортной функции СОТК применяются энтеро-протекторы например энтероген. Он содержит гликопро-теины, полисахариды, гликозаминогликаны, сиаломуци-ны, регуляторные пептиды, желчные и нуклеиновые кислоты, протеолитические ферменты. Препарат назначают по 1 капсуле (0,3 г) 3 раза в день за 15 мин до еды. Курс лечения продолжается 3 нед [9].

К препаратам с механизмом действия, направленным на улучшение структуры и функции кишечника, относятся также пробиотики. Вырабатываемые симбионтной микрофлорой короткоцепочечные жирные кислоты оказывают разностороннее действие на дифференциацию клеток, пролиферацию и апоптоз эпителиоцитов кишечника, индукцию продукции антимикробных пептидов, нейротрансмиттеров, гормонов, подвижность кишечника, иммунитет, межклеточные взаимоотношения и т.д. [10]. Поэтому пробиотики (бифиформ, пробифор и др.), пребиотики (инулин, лактулоза, лизоцим и др.) или их комбинации (бактистатин) находят все большее распространение в терапии болезней кишечника. Длительность приема составляет 2—3 нед.

Симптоматическая терапия. Симптоматические средства используются при лечении всех ЭП. Для улучшения кишечного пищеварения показаны ферментные препараты, улучшающие кишечное пищеварение (креон, лактаза), энтеросорбенты (смекта, фильтрум), регуляторы моторики кишечника (тримебутин, лоперамид), регуляторы кишечной секреции (соматостатин).

Заключение

Нозологическая диагностика ЭП остается одной из сложных в клинике внутренних болезней. Особенно трудными для распознавания являются формы целиакии, не чувствительные к глютену (рефрактерная, коллагеновая и ГГГС) и аутоиммунные ЭП. Значительные сложности представляет дифференциальная диагностика гранулема-тозных и негранулематозных ЭП, эрозивно-язвенных поражений СОТК различной этиологии. Тем не менее существующие лабораторно-инструментальные методы исследования и предложенный алгоритм позволяют у значительного числа больных установить причину ЭП, назначить этиотропное лечение и добиться выздоровления.

ЛИТЕРАТУРА

1. Парфенов А.И. Энтерология: руководство для врачей. Изд. 2-е М. МИА 2009.

2. Щербаков П.Л. Успехи эндоскопии в диагностике и лечении болезней тонкой кишки. Тер арх 2013; 2: 93—95.

3. Гудкова Р.Б., Парфенов А.И., Сабельникова Е.А. Значимость антител к деамидированному пептиду глиадина при целиа-

кии взрослых. Сб. тез. XXXIX сессии ЦНИИГ «Мультидис-циплинарный подход к гастроэнтерологическим проблемам». М 2013; 98—99.

4. Leffler D.A., Schuppan D. Update on serologic testing in celiac disease. Am J Gastroenterol 2010; 105: 2520—2524.

5. Biesiekierski J.R., Newnham E.D., Irving P.M. et al. Gluten causes gastrointestinal symptoms in subjects without celiac disease: a double-blind randomized placebo-controlled trial. Am J Gastroenterol 2011; 106: 508—514.

6. Al-Hawary M., Zimmermann E.M. A New Look at Crohn's Disease. Novel Imaging Techniques. Curr Opin Gastroenterol 2012; 28 (4): 334—340.

7. Князев О.В., Ручкина И.Н., Парфенов А.И. и др. Эффективность аллогенных мезенхимальных стромальных клеток костного мозга у больных с рефрактерной формой болезни Крона. 5 лет наблюдения. Сб. тезисов XXXIX сессии ЦНИ-ИГ «Мультидисциплинарный подход к гастроэнтерологическим проблемам». М 2013; 98—99.

8. Воробьев В.И., Кравченко С.К., Ковригина А.М. Успешная терапия периферической Т-клеточной лимфомы, ассоциированной с энтеропатией, с применением высокодозной полихимиотерапии и трансплантации аутологичных стволовых кроветворных клеток. Тер арх 2013; 7: 103—107.

9. Парфенов А.И., Ручкина И.Н. Энтеросан — перспективный лекарственный препарат для лечения больных постинфекционным синдромом раздраженного кишечника. Экспер и клин гастроэнтерол 2011; 3: 102—104.

10. Шендеров Б.А. Мишени и эффекты короткоцепочечных жирных кислот. Современная мед наука 2013; 1—2: 21—50.

Поступила 08.07.2013