CC BY
26
ГИПОФИЗАРНО-ТИРЕОИДНАЯ СИСТЕМА И МОНООКСИГЕНАЗНАЯ ФУНКЦИЯ ПЕЧЕНИ В УСЛОВИЯХ ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ОТВЕТА ПОСЛЕ КОРОНАРНОГО ШУНТИРОВАНИЯ
Т.А. Могутнова, Л.Г. Князькова, B.C. Козырева, В.В. Ломиворотов, В.А. Непомнящих,
В.Н. Ломиворотов
ФГУ «Новосибирский НИИ патологии кровообращения им. акад. Е.Н. Мешалкина Росмедтехнологий»
Комплексное биохимическое исследование тиреоидной обеспеченности, монооксигеназной функции печени и воспалительной реактивности у 112 больных ИБС до и после операций аортокоронарного шунтирования выявило снижение активности ферментов монооксигеназной системы печени в первые сутки после операции при одновременном нарушении баланса в гипофизарно-тиреоидной системе и нарастании в крови уровня белков-маркеров острофазовой реакции. Снижение продукции аль-фа2-макроглобулина и церулоплазмина в первые сутки после хирургического вмешательства вносит вклад в нарушение регуляции иммуновоспалительного ответа. Раннее восстановление исходного баланса нейрогормональных взаимоотношений в тиреоидной системе к 3-5-м суткам после коронарного шунтирования способствует ограничению интенсивности воспалительной реакции и ее ингибирующего влияния на монооксигеназную систему печени после операций коронарного шунтирования.
Системный воспалительный ответ после операций на сердце является необходимой реакцией организма на хирургическую травму и искусственное кровообращение, направленной на удаление поврежденных клеток и поддержание постоянства внутренней среды организма.
Известно, что гормоны щитовидной железы оказывают активирующее влияние практически на все звенья иммунной системы и, следовательно, являются универсальными иммуностимуляторами [12]. В реакции на различные антигены ведущая роль принадлежит сопряженной функции иммунной и монооксигеназной систем [1], а тиреоидные гормоны выступают в качестве средства, усиливающего их функцию.
Поскольку в формировании и развитии воспалительного ответа на хирургическое вмешательство в рамках защитной физиологической реакции важную роль играет интеграция механизмов, вовлеченных в процессы детоксикации и биотрансформации, представлялось целесообразным провести комплексное биохимическое исследование тиреоидной обеспеченности, монооксигеназной функции печени и воспалительной реактивности после операций аортокоронарного шунтирования (АКШ).
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Обследовано 112 пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) до и после операции АКШ в условиях искусственного кровообращения (ИК). Из исследования были исключены
больные с эндокринной патологией и нарушениями функции печени. Длительность ИК составила 103,4±9,0 мин, продолжительность пережатия аорты - 62,1±5,6 мин. Исход операции у всех пациентов был благополучным.
Забор венозной крови для исследования проводился на следующих этапах: исходный перед операцией; 1-е; 3-и-5-е; 8-12-е сутки после операции. В пробах крови определяли уровень тиреотропного гормона (ТТГ), гормонов щитовидной железы: общего трийодтиронина (Т3), общего тироксина (Т4), свободного Т3, свободного Т4, С-реактивного белка, альфа1-антитрипсина, альфа2-макроглобулина, церу-ло-плазмина. Функциональную активность монооксигеназной системы печени оценивали по фармакокинетике антипирина (модифицированный антипириновый тест Brodie [4]).
Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы Statisticа 6,0 для Windows с использованием критерия Стьюден-та. Статистически значимыми считались различия при р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Исследование динамики содержания гормонов тиреоидной системы показало, что перед хирургическим вмешательством в обследуемой группе больных ИБС не выявлено каких-либо нарушений тиреоидного статуса (табл. 1). После операции АКШ к исходу первых суток отмечалось достоверное снижение уровня тире-
Таблица 1
Динамика содержания гормонов гипофизарно-тиреоидной системы в периферической крови после операции аортокоронарного шунтирования
Этап ТТГ, мМЕ/л Трийод- тиронин, нмоль/л Тироксин, нмоль/л Т3 свободный, пмоль/л Т4 свободный, пмоль/л
Исходный до операции, n=55 1,75±0,24 1,8±0,1 100,7±3,9 5,9±1,5 17,6±0,52
Сутки после операции
1-е, n=112 0,73±0,07 1,37±0,06 94,1±2,7 5,7±1,4 15,9±0,54
3-и-5-е, n=100 2,08±0,9 1,65±0,08 100,7±3,2 6,1±1,5 15,2±0,47
8-е-12-е, n=51 1,98±0,19 1,74±0,06 109,2±3,3 6,3±1,5 16,4±0,57
f р<0,001 различия достоверны по сравнению с исходным уровнем
отропного гормона более чем в 2 раза по сравнению с дооперационными значениями (р<0,001). К 3-м суткам после кардиохирургического вмешательства содержание центрального гормона тиреоидной системы не отличалось от исходных значений.
Содержание трийодтиронина, наиболее активного в метаболическом отношении гормона, в первые сутки после операции достоверно снижалось, а к 3-5-м суткам послеоперационного периода возвращалось к исходному уровню. Снижение содержания тироксина в крови в первые сутки после хирургического вмешательства регистрировалось на уровне тенденции. В то же время уровень свободных фракций тиреоидных гормонов в плазме не претерпевал существенных изменений.
Тиреоидные гормоны оказывают значительное влияние на функциональное состояние сердечной мышцы, известно их прямое положительное хронотропное и инотропное влияние на миокард. Угнетение тиреоидной функции, регистрируемое к концу ИК, по мнению ряда авторов [11], может обусловить острую сердечную недостаточность. Как считает Р^. Ladenson [10], при гипотиреозе часто наблюдается снижение сократимости миокарда, а также проявления коронарной недостаточности. Обнаруженное нами снижение секреции тиреотропного гормона гипофиза в 1-е-3-и сутки после операции регистрировалось одновременно со снижением уровня Т3. Подобное однонаправленное уменьшение уровня центрального и периферического гормонов тиреоидной системы можно расценивать как нарушение механизмов отрицательной обратной связи по типу гипоадаптоза, возможно, связанного с уменьшением чувствительности тиреотрофов гипофиза. Несмотря на подавление секреции тиреотропного гор-
мона и уменьшение уровня общего трийодтиронина, содержание свободных фракций гормонов щитовидной железы в крови после операции оставалось практически неизменным. Существует точка зрения, что сама по себе дисрегуляция в системе может быть причиной дезинтеграции контролирующих механизмов [2].
По мнению A. Bianco и его сотрудников [8], как уменьшение тиреотропной активности, так и снижение уровня трийодтиронина в результате блокирования превращения Т4 в Т3 в тканях может быть обусловлено влиянием гипер-кортизолемии.
Большая степень уменьшения содержания Т3 в крови по сравнению с Т4 может свидетельствовать о снижении интенсивности превращения Т4 в Т3 в органах-мишенях. Необходимо подчеркнуть, что основная доля Т3 в результате ферментативного деиодирования при участии Т4-Т3’, 5’-деиодиназы образуется в печени. При нарушении ее функции процессы деиодирования подавляются.
Поскольку печень - основное место расщепления этих гормонов и превращения их в неактивную форму, следовательно, печень может оказывать косвенное воздействие на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы. В развитии гепатогенной недостаточности сердца нельзя исключать и влияния ферментных нарушений биотрансформации лекарственных веществ в печени и возможного токсического воздействия продуктов обмена на усиление процессов гликолиза в сердечной мышце.
Барьерно-метаболическая функция гепато-цитов, как известно, обеспечивается в основном мембранно-связанными монооксигеназами. Ферментные системы окисления лекарственных
Таблица 2
Показатели фармакокинетики антипирина после операции АКШ
і 'еРи°д Клиоенс Этап исследования полувыведения, мл/(Кг ч)
Исходный до операции п=49 17,3±1,93 37,4±4,1
Сутки после операции
1-е, п=49 * 21,1 ±1,78 ** 27,1±2,0
3-и-5-е, п=100 14,8±1,87 36,6±2,8
8-е-12-е, п=51 14,7±1,4 33,3±2,7
* р<0,05; ** р<0,01 различия достоверны по сравнению с исходным уровнем
веществ, каталитическим компонентом которых является цитохром Р-450, обладают наибольшей активностью в печени [13, 15].
При оценке фармакокинетики антипирина, которая считается «золотым стандартом» в исследовании метаболизма лекарственных соединений [9], нами выявлено, что период полу-выведения антипирина в первые сутки после операции увеличивается, а клиренс достоверно уменьшается (табл. 2). Эти изменения указывают на снижение активности ферментов мо-нооксигеназной системы печени. Замедленная элиминация антипирина на 3-и-5-е сутки после операции сохранялась у 27% больных.
Угнетение цитохром Р-450-зависимых мо-нооксигеназ печени и связаннные с ним нарушения биотрансформации широкого круга ксенобиотиков в условиях биологической иммунореактивности имеют единые механизмы,
связанные с активацией макрофагов и продукцией ими растворимых белковых факторов [5].
Активация иммунной системы всегда имеет место после хирургического вмешательства. Из тканей, подвергшихся травматическому воздействию, выбрасывается огромное количество медиаторов, дающих толчок развитию системной воспалительной реакции. Развитие воспаления в данных условиях необходимо для устранения эндогенных патогенов с последующей регенерацией и восстановлением структуры поврежденных тканей.
Известно, что в начальной, физиологической фазе воспаления посттравматическая клеточная активация приводит к высвобождению цитокинового комплекса первичных медиаторов, которые стимулируют продукцию гепато-цитами острофазовых белков - вторичных медиаторов воспаления. Поскольку изменения количественного соотношения белковых компонентов крови могут быть признаком нарушения регуляции воспалительного ответа, нам представлялось целесообразным исследовать динамику содержания белков, участвующих в разных звеньях воспалительной реакции.
Как показала оценка воспалительного ответа по уровню биохимических маркеров - острофазовых белков (табл. 3), содержание С-ре-активного белка и альфа1-антитрипсина в первые сутки после операции достоверно возрастало (р<0,001), в то время как уровень церулоплазмина достоверно снижался (р<0,001). Падение концентрации альфа2-макроглобулина в первые сутки после операции зарегистрировано на уровне тенденции, а к 3-м суткам оно стало достоверным (р<0,01).
Нарастание концентрации белков-маркеров острофазовой реакции, свидетельствующих о
Таблица 3
Содержание острофазовых белков в крови после аортокоронарного шунтирования
Этап исследования С-реактивный белок, мг/дл Альфа1- антитрипсин, мг/дл Альфа2- макроглобулин, мг/дл Церулоплазмин, г/л
Исходный до операции, п=55 Сутки после операции 1,03±0,17 148,4±4,6 135,1±18,6 0,41±0,021
1-е, п=112 12,1±0,45 169,9±2,8 125,4±10,9 0,33±0,014
3-и-5-е, п=100 14,4±0,78 254,0±5,8 ** 113,2±10,1 0,41±0,01
8-е-12-е, п=51 4,66±0,50 245,2±4,8 151,5±14,5 0,48±0,012
** р<0,01; *** р<0,001 различия достоверны по сравнению с исходным уровнем
развитии воспалительного ответа, отмечалось при одновременном замедлении микросомаль-ного окисления в гепатоцитах. Следовательно, с одной стороны, дисрегуляция в тиреоидной системе может ослаблять потенцирующий эффект щитовидной железы на иммунную и моноокси-геназную системы непосредственно после операции, а с другой стороны, снижение биотранс-формационной активности печени оказывает влияние на метаболизм тиреоидных гормонов.
В развитии воспаления как защитно-приспособительной реакции на повреждение, как правило, принимают участие системы, обладающие мощным аутоагрессивным потенциалом, поэтому важно, чтобы степень их активации была адекватной степени повреждения тканей и не выходила за рамки физиологической защитной реакции [3].
Снижение содержания церулоплазмина и альфа2-макроглобулина, обладающих иммунно-модулирующей активностью, можно расценивать как неблагоприятный фактор в плане развертывания системного воспалительного ответа и его негативного влияния на функцию моно-оксигеназ печени. Известно неблагоприятное прогностическое значение сниженного уровня церулоплазмина при одновременном повышении уровня С-реактивного белка, сопутствующее развитию воспалительных осложнений в раннем послеоперационном периоде [6].
Показано, что альфа2-макроглобулин связывает и ингибирует все 4 класса протеиназ, а также небольшие биологически активные молекулы разных классов и ускоряет их клиренс. Этот белок считается универсальным модулятором цитокинового ответа.
Ингибирующее влияние на протеиназы ней-трофилов оказывает альфа1-антитрипсин, являющийся важнейшим протеазным ингибитором сыворотки, он удерживает активность протео-литических ферментов в рамках защитной физиологической реакции, препятствуя переходу ее в аутоагрессию. Компенсаторное повышение концентрации альфа1-антитрипсина по нашим данным отмечается к 3-5-м суткам после хирургического вмешательства. В эти же сроки начинает восстанавливаться биотрансформаци-онная активность печени.
При развитии воспаления активация нейт-рофилов обычно сопровождается повышением свободнорадикальной активности, обеспечивающей завершенность фагоцитарных реакций, поэтому важнейшими участниками воспалительного ответа являются белки с антиоксидан-тными свойствами, защищающие клеточные
мембраны от свободнорадикального повреждения. Одним из таких белков является церулоплазмин. Он обладает также противовоспалительным и модулирующим влиянием на иммунную реакцию организма, показанным как в модельных системах, так и при клинических исследованиях [7, 14]. Применение церулоплазмина для лечения послеоперационных гнойно-септических осложнений и полиорганной недостаточности выявило его особенно благоприятное влияние на паренхиматозную функцию печени [7]. Сниженный в первые сутки после операции уровень церулоплазмина к 3-5-м суткам восстанавливается до исходного, а к 8-12-м суткам превышает дооперационные значения.
Поскольку активированные нейтрофилы при воспалении являются не только источником активных форм кислорода, но и агрессивных про-теолитических ферментов, обладающих значительным деструктивным потенциалом, снижение уровня цитохрома Р-450 может быть следствием его протеолитической деградации. Восстановлению биотрансформационной активности системы печеночных монооксигеназ к 3-5-м суткам после операции может способствовать, с одной стороны, увеличение синтеза цитохрома Р-450, а с другой - его стабилизация за счет возрастания антирадикальной активности, обеспечиваемой церулоплазмином, и антипротеоли-тической активности, обеспечиваемой альфа1-антитрипсином.
Сопоставление динамики показателей активности системы биотрансформации лекарственных соединений, маркеров острофазовой реакции и функционального состояния тиреоидной системы после хирургического вмешательства позволяет судить о компенсаторной роли тиреоидной системы, удерживающей воспалительный ответ в рамках физиологической активации, ограничивающей его патогенное влияние на биотрансформационные процессы в печени.
ВЫВОДЫ
1. Уменьшение скорости элиминации антипирина, отражающее ингибирование активности ферментов монооксигеназной системы печени, и снижение деиодирования тироксина в ранние сроки после операции регистрируются одновременно с уменьшением продукции тиреотропного гормона и увеличением концентрации белков-маркеров воспалительного ответа.
2. Снижение продукции альфа2-макроглобули-на и церулоплазмина в первые сутки после хирургического вмешательства вносит вклад в
22
Патология кровообращения и кардиохирургия • №2 • 2007
нарушение регуляции иммуновоспалительного ответа.
3. Раннее восстановление исходного баланса нейрогормональных взаимоотношений в тире-оидной системе к 3-5-м суткам после коронарного шунтирования способствует ограничению интенсивности воспалительной реакции и ее ингибирующего влияния на монооксигеназную систему печени.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Арчаков А.И., Жирнов Г.Ф., Майский А.И. // Биохимия.1980. № 11. С.1988-1993.
2. Крыжановский Г.Н. Дизрегуляционная патология. М., 2002. 630 с.
3. Лысикова М., Вальд М., Масиновски 3. //Цито-кины и воспаление. 2004. Т. 3. № 3. С. 48-53.
4. СеменюкА.В., Колесникова Л.И., Куликов В.Ю. и др. //Лабор. дело. 1982. № 10. С. 31-33.
5. Сибиряк С.В., Сергеева С.А. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1998. Т. 61. № 5. С. 75-80.
6. Шевченко О.П., Орлова О.В., Шевченко А.О. Церулоплазмин. Патохимия крови для врачей. М., 2005.
7. Эделева Н.В., Осипова Н.А., Немцова Е.Р. и др. //Анестезиол. и реаниматол. 1997. № 3.
8. Bianco A.C., Nunes A.T., Hell N.S., Macaell R.M. // Endocrinology. 1987. V. 120 (3). P. 1033-1038.
9. Carsillo J.A., Doughty L., Kofos D. et al. //Intens. Care Med. 2003. V. 2. Р. 980-984.
10. Ladenson P.V. // Amer. J. Med. 1990. V. 88. P. 638-641.
11. Novitzky D., Cooper D.K.C., Chaffin J.C. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. V 96 (4). P. 600-607.
12. Paavonen T. // Scand. J. Immunol. 1982. V 15 (2). P. 211-216.
13. Pelkonen O., Pasanen M., Vahakangas K. et al. // Cytohrome P-450 Biochemistry, Byophysics and Induction / Eds L. Vereczkey et al. Budapest, 1985. P. 247-251.
14. Samuel I., Thomas E. // Virologie. 1982. V. 33. № 1. P. 63-72.
15. Sherlock S., Dooley S.S.J. Diseases of the Liver and Biliary System. Oxford, 1992. P. 322-356.
