CC BY
29
В.А. Непомнящих1, В.В. Ломиворотов1, М.Н. Дерягин1, В.Н. Ломиворотов1,
Л.Г. Князькова1, М.А. Новиков1, Е.С. Розенталь2, О.В. Торгашева2
ОСТРАЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ РЕАКЦИЯ И ЦИТОХРОМ Р-450-ЗАВИСИМЫЙ МЕТАБОЛИЗМ ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ ПРИОБРЕТЕННЫМИ ПОРОКАМИ СЕРДЦА
Новосибирский НИИ патологии кровообращения им. акад. Е.Н. Мешалкина Росмедтехнологий1, г. Новосибирск; Краевая клиническая больница №1 им. С.И. Сергеева2, тел.: 8-(4212)-39-04-47, [email protected], г. Хабаровск
Кардиохирургическое вмешательство у больных приобретенными пороками сердца (ППС) приводит к развитию системного воспалительного ответа [13]. Ведущую роль в данном процессе играет искусственное кровообращение (ИК) и реперфузия миокарда [7]. Острая фаза воспалительной реакции сопровождается избыточной генерацией провоспалительных цитокинов, способных угнетать активность цитохром Р-450-зависимых мо-нооксигеназ печени (монооксигеназная функция), ответственных за биотрансформацию многочисленных ксенобиотиков и эндогенных соединений [10, 12]. Возникающее при этом замедление микросомального окисления в печени может закономерно приводить к кумуляции лекарственных препаратов и эндогенной интоксикации [1, 4]. В связи с этим представляется актуальным исследовать интенсивность острой воспалительной реакции и монооксигеназную функцию печени (МФП) у больных ППС до и после их хирургической коррекции.
Материалы и методы
Обследовано 58 больных ППС в возрасте 48,2±6,2 лет (функциональный класс по КУНА 3,0±0,4). У 35 пациентов выполнено одноклапанное, 19 больным — двухклапанное, 4 больным — трехклапанное протезирование. Все больные оперированы под общим обезболиванием в условиях ИК. Время перфузии составило 167±7,9 мин, продолжительность окклюзии аорты — 112±6,4 мин. Интенсивность воспалительного ответа оценивали по содержанию белков острой фазы (БОФ) в сыворотке крови. Концентрацию С-реактивного белка (СРБ), а1-антитрип-сина (а1АТ), а2-макроглобулина (а2МГ) и церулоплазмина (ЦП) исследовали иммунотурбидиметрическим методом. Состояние МФП определяли по показателям фармакокинетики антипирина (АР), биотрансформация которого отражает в общей форме метаболизм большинства липофильных соединений [15]. Концентрацию АР определяли спектрофотометрическим методом [2], рассчитывая период его полувыведения (Т/ АР), клиренс (С 1 АР) и объем распределения (Уё АР).
Острофазовые белки и МФП исследовали при поступлении в 1; 3-4 и 10-12 сут после кардиохирургического вмешательства. Эти показатели были также исследованы у 22 здоровых добровольцев. Анализ данных проводили, используя 1-тест для двух зависимых и независимых выборок, а также коэффициент корреляции Пирсона. Результаты представлены как среднее и стандартное отклонение (М±ст). Статистически значимыми считались различия данных при р<0,05.
Резюме
Острая воспалительная реакция (ОВР) и монооксигеназная функция печени (МФП) исследованы у 58 больных приобретенными пороками сердца (I II 1C). Интенсивность ОВР определяли по концентрации белков острой фазы, МФП — по показателям фармакокинетики антипирина. В первые сутки после операции отмечена резкая активация ОВР и замедление МФП в 2 раза. На 3-4 сут после операции выявлена высокая активность ОВР и повышение МФП. На 10-12 сут после операции интенсивность ОВР снижалась, МФП соответствовала исходному уровню. Корреляционный анализ выявил прямую зависимость между Т/ антипирина и С-реактивным белком. Следовательно, одной из основных причин замедления МФП является активация ОВР. Снижение МФП может повышать чувствительность больных ППС к лекарственной терапии.
Ключевые слова: острая воспалительная реакция, моноок-сигеназная функция печени, приобретенные пороки сердца.
V.A. Nepomniashchikh, V.V. Lomivorotov, M.N. Deryagin, V.N. Lomivorotov L.G. Kniazkova, M.A. Novikov,
E.S. Rosenthal, O.V. Torgasheva
ACUTE INFLAMMATORY REACTION AND CYTOCHROME P450-DEPENDENT LIVER METABOLISM IN PATIENTS WITH ACQUIRED VALVULAR HEART DISEASE
Academician E.N. Meshalkin Research Institute of Circulation Pathology, Novosibirsk; Regional Hospital, Khabarovsk
Summary
Acute inflammatory reaction (AIR) and liver monooxygenase function (LMF) were studied in fifty-eight patients with acquired valvular heart disease (AVHD). AIR and LMF were quantified with acute-phase proteins and antipyrine pharmacokinetic parameters. The first postoperative day was characterized by high AIR activation and LMF decrease in two times. On the 3rd-4th days after cardiac surgery AIR high intensity and LMF increase were noticed. On the 10th-12th postoperative day AIR intensity decrease and LMF were consistent with the baseline. The correlation analysis showed a positive relationship between ТУг of antipyrine and C-reactive protein. It was revealed, that AIR activation is one of the main causes of LMF depression. LMF slowdown might change pharmacokinetic response under drug therapy.
Key words: acute inflammatory reaction, monooxygenase liver function, acquired valvular heart disease.
Показатели острофазовых белков и МФП у больных ППС до операции
Показатели Здоровые, п=22 Больные ППС, п=58
СРБ, мг/дл 0,53±0,01 1,26±2,16
а1 АТ, мг/дл 130,5±3,5 144,8±28,4*
а2 МГ, мг/дл 152,3±6,1 145,2±54,3
ЦП, г/л 0,31±0,05 0,47±0,14*
Т/ АР, ч 10,1±3,1 13,6±7,7*
С1 мл/кгхч 40,9±7,2 38,0±16,9
Vd АР, л/кг 0,57±0,097 0,6±0,15
Примечание. * — р<0,05 по сравнению с показателями у здоровых лиц.
Результаты исследования
При исследовании БОФ до операции установлено незначительное повышение концентрации а1АТ и ЦП. Показатели СРБ и а2-МГ соответствовали нормальным значениям. Изучение МФП в этот же период выявило достоверное удлинение Т/ АР. Показатели С1 АР достоверно не различались по сравнению со здоровыми лицами (табл. 1).
При исследовании острофазового ответа в первые сутки после операции выявлено резкое повышение СРБ (на 900%). Концентрация а1АТ увеличилась на 22,5%. Содержание ЦП и а2МГ снизилось на 17 и 39%. Изучение МФП в этот же период показало, что Т/ АР увеличился на 118,4%. Клиренс АР снизился на 54,2% по сравнению с исходным уровнем (табл. 2).
На 3-4 сут после коррекции пороков концентрация СРБ оставалась значительно увеличенной (+900%), показатели а1АТ возросли на 90,1%, содержание ЦП повышалось, приближаясь к дооперационному уровню. Уровень а2МГ оставался незначительно сниженным (-16,3%). При исследовании МФП в этот же период выявлено, что скорость печеночного метаболизма существенно увеличивалась, а показатели Т/ АР и С1 АР соответствовали исходным значениям (табл. 2).
Исследования на 10-12 сут после операции свидетельствовали, что показатели СРБ и а1АТ заметно снизились по сравнению с предыдущим этапом, превышая исходный уровень на 286 и 71,7%. Содержание ЦП увеличилось на 20,4%. Уровень а2МГ восстанавливался до исходных значений. При изучении МФП на этом же этапе установлено, что скорость биотрансформации АР оставалась на высоком уровне и соответствовала исходным данным (табл. 2).
При проведении корреляционного анализа между показателями БОФ и фармакокинетики АР установлена прямая зависимость концентраций СРБ и а1АТ с величиной Т/ АР в первые сут после операции (г=0,32; г=0,38; р<0,05), а также обратная связь содержания СРБ и а1АТ с величиной клиренса АР в этот же период (г=-0,31; г=-0,44; р<0,05).
Обсуждение
Полученные результаты свидетельствовали, что у больных ППС до операции имелась невысокая активность воспалительной реакции, что, вероятно, связано с
Динамика острофазовых белков и МФП у больных ППС в послеоперационном периоде
Показатели 1 сут; п=58 3-4 сут; п=31 10-12 сут; п=38
СРБ, мг/дл 1,26±2,16 12,6±4,2* 1,25±2,37 12,5±7,6* 1,37±2,3 5,3±3,1*
Д,% +900 +900 +286,9
а1 АТ, мг/дл 144,8±28,4 177,4±27,8* 147,5±26,1 280,4±50,8* 150,6±30,0 258,6±40,2*
Д,% +22,5 +90,1 +71,7
ЦП, г/л 0,47±0,14 0,39±0,12* 0,47±0,14 0,51±0,13 0,49±0,15 0,59±0,18*
Д,% -17 +8,5 +20,4
а2 МГ, мг/дл 145,2±54,3 118,1±36,2* 153,2±69,6 127,6±54,4* 148±66,0 137,6±47,6
Д,% -18,7 -16,3 -7
Т/ АР, ч 13,6±7,7 29,7±28,5* 15,9±9,8 11,7±4,8 ,9 ,4 К ЧО -н -н со
Д,% +118,4 -26,4 -10,8
С1 АР, мл/кгх ч 38,0±16,9 17,4±10,9* 34,0±16,7 37,3±15,0 36,5±15,3 40,6±15,9
Д,% -54,2 +9,7 +11,2
Vd АР, л/кг 0,6±0,15 0,51±0,13* 0,62±0,15 0,55±0,16 0,61±0,17 0,61±0,15
Д,% -15 -11,3 0
Примечания. В первой строке — показатели больных до операции, обследованных на данном этапе, во второй строке — показатели, соответствующие этапу обследования; * — р<0,05 по сравнению с показателями до операции.
исходно существующим ревматическим процессом или инфекционным эндокардитом. При исследовании МФП выявлено ее незначительное снижение по сравнению с печеночным метаболизмом у здоровых лиц.
В первые сутки после коррекции пороков сердца отмечена резкая интенсификация воспалительного процесса. В этот же период установлено выраженное замедление МФП (в 2 раза) по сравнению с исходными данными. На 3-4 сут после операции у больных сохранялась высокая активность воспалительного ответа. Характерно, что в это же время показатели печеночного метаболизма заметно повышались и достигали исходного уровня. Исследования на 10-12 сут после операции указывали на значительное снижение интенсивности воспалительной реакции. В этот же период показатели МФП оставались на достаточно высоком уровне и соответствовали доопе-рационным данным.
Таким образом, показатели исследований в послеоперационном периоде свидетельствовали, что замедление печеночного метаболизма у больных ППС носит резкий и кратковременный характер, сопровождаясь при этом выраженной интенсификацией воспаления. Можно предположить, что выявленные нарушения гомеостаза связаны с особенностями кардиохирургического вмешательства и, в частности, с индуцирующим влиянием ИК и реперфузии миокарда на синтез провоспалительных цитокинов (ГЬ-1, ГЬ-6, Т№а), способных угнетать активность мик-росомальных ферментов печени, а также оказывающих регуляторное воздействие на синтез БОФ. В этой связи весьма информативными являются данные корреляционного анализа. Выявленные при этом зависимости между
показателями острофазовых белков и фармакокинетики АР указывают, с одной стороны, на подавляющий эффект воспалительной реакции в отношении активности микросомальных ферментов печени. С другой стороны, свидетельствуют, что снижение экспрессии цитохром Р-450-зависимых монооксигеназ печени, возможно, носит адаптивный характер, направленный на увеличение синтеза острофазовых белков в печени, играющих важную роль в регуляции системного воспалительного ответа [11].
Однако, очевидно, что комплекс факторов, определяющих уровень печеночного метаболизма, является более сложным. Подтверждением этому служит динамика показателей БОФ и МФП на 3-4 сут после операции, когда на фоне высокой интенсивности воспаления наблюдается увеличение печеночного метаболизма. Это свидетельствует, что МФП регулируется как цитокинами, так и не цитокиновыми составляющими воспалительного ответа и, в частности, глюкокортикоидами, синтез которых в условиях воспаления может существенно повышаться с увеличением их индуцирующего влияния на цитохром Р-450-зависимую монооксигеназную систему печени [8, 10].
Отметим, что замедление МФП имеет существенное клиническое значение, ибо биотрансформация многих лекарственных препаратов происходит почти исключительно микросомальными ферментами гепатоцитов [5,
6, 9, 14]. Имеются многочисленные клинические наблюдения об изменении фармакодинамики при заболеваниях с выраженным воспалительным компонентом [1, 4]. В ряде исследований показано, что для фармакопрепаратов, метаболизируемых печенью, имеется существенный риск передозировки при грамнегативных бактериальных инфекциях [14]. Доказано, что снижение МФП может изменять эффективность фармакотерапии у больных с застойной сердечной недостаточностью [3].
Однако, несмотря на имеющиеся данные, информация о МФП у больных ППС и ее зависимости от интенсивности воспалительного процесса отсутствует. В данном исследовании мы впервые показали, что у больных ППС в первые сутки после кардиохирургического вмешательства имелось выраженное снижение печеночного метаболизма, существенную роль в котором играет острая воспалительная реакция. Несомненно, что замедление микросомального окисления в печени может изменять фармакологический ответ и поэтому требует тщательной коррекции доз лекарственных препаратов в раннем послеоперационном периоде.
Выводы
1. У больных ППС до операции имелась невысокая активность воспалительного процесса и незначительное замедление печеночного метаболизма.
2. После кардиохирургического вмешательства отмечено выраженное подавление (в 2 раза) МФП в первые сутки и нормализация ее показателей на 3-4 и 10-12 сут после операции.
3. Одной из основных причин замедления биотрансформации ксенобиотиков после коррекции ППС является развитие острой воспалительной реакции.
4. Снижение активности цитохром Р-450-зависимых монооксигеназ печени, возможно, связано с увеличением синтеза острофазовых белков в печени.
5. Замедление микросомального окисления в печени может повышать чувствительность больных ППС к лекарственной терапии и требует дифференцированного подхода к ее назначению.
Литература
1. Carcillo J., Dougty L., Kofos D. et al. Cytochrome P-450 mediated-drug metabolism is reduced in children with sepsis-induced multiple organ failure // Intensive Care Med.
- 2003. - Vol. 29, №6. - P. 980-984.
2. Davidsson D. Estimation of antipyrine in plasma // Biochem. J. - 1956. - Vol. 62. - P. 37.
3. Frye R., Schneider V., Frye C. et al. Plasma levels of TNF-alpha and IL-6 are inversely related to cytochrome P-450-dependent drug metabolism in patients with congestive heart failure // J. Card. Fail. - 2002. - Vol. 8, №5. - P. 315319.
4. Harbrecht В., Frye R., Zenati M. Cytochrome P-450 activity is differentially altered in severely injured patients // Crit. Care Med. - 2005. - Vol. 33, №3. - P. 541-546.
5. Hoen P., Bijsterbosch M., van Berkel T. at al. Midazolam is a phenobarbital-like cytochrome Р-450 inducer in rats // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2001 - Vol. 299, №3. - P. 921-927.
6. Hung D., Siebert G., Chang P. at al. Hepatic pharmacokinetics of propranolol in rats with adjuvant-induced systemic inflammation // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2006. - Vol. 290, №2. - P. 343-351.
7. Laffey J.G., Boylan J.F., Cheng D.C. The systemic inflammatory response to cardiac surgery: implications for the anesthesiologist // Anesthesiology. - 2002. - Vol. 97, №1.
- P. 215-252.
8. Liddle C., Goodwin В., George J. et al. Separate and interactive regulation of cytochrome P-450 3A4 by triiodothyronine, dexamethasone, and growth hormone in cultured hepatocytes // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1998.
- Vol. 83, №7. - P. 2411-2416.
9. Minamiyama Y., Takemura S., Yamasaki K. et al. Continuous administration of organic nitrate decreases hepatic cytochrome P-450 // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2004.
- Vol. 308, №2. - P. 729-735.
10. Morgan E. Regulation of cytochromes P-450 during inflammation and infection // Drug Metab. Rev. - 1997. - Vol. 29. - P. 1129-1188.
11. Morgan E. Suppression of constitutive cytochrome P-450 gene expression in livers of rats undergoing an acute phase response to endotoxin // Mol. Pharmacol. - 1989. - Vol. 36, №5. - P. 699-707.
12. Nebert D. Russell D. Clinical importance of the cytochromes P-450 // Lancet. - 2002. - Vol. 360, №9340. - P. 1155-1162.
13. Paparella D., Yau Т., Young E. Cardiopulmonary bypass induced inflammation: pathophysiology and treatment // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 2002. - Vol. 21, №2. - P. 231244.
14. Renton K. Regulation of drug metabolism and disposition during inflammation and infection // Expert. Opin. Drug Metab. Toxicol. - 2005. - Vol. 1, №4. - P. 629-640.
15. Tanaka E., Breimer D. In vivo function tests of hepatic drug-oxidizing capacity in patients with liver disease // J. Clin. Pharm. Ther. - 1997. - Vol. 22, №4. - P. 237-249.
Координаты для связи с авторами: Непомнящих Валерий Анатольевич — доктор мед. наук, старший
научный сотрудник Научно-исследовательского института патологии кровообращения им. акад. Е.Н. Мешалкина, e-mail: [email protected], тел.: 8-913-739-52-47, г. Новосибирск; Ломиворотов Владимир Владимирович — доктор мед. наук, ведущий научный сотрудник Научно-исследовательского института патологии кровообращения им. акад. Е.Н. Мешалкина; Дерягин Михаил Николаевич — канд. мед. наук, старший научный сотрудник Научно-исследовательского института патологии кровообращения им. акад. Е. Н. Мешалкина; Ломиворотов Владимир Николаевич — доктор мед. наук, профессор, зам. директора Научно-исследователь-
ского института патологии кровообращения им. акад. Е.Н. Мешалкина; Князькова Любовь Георгиевна — канд. мед. наук, старший научный сотрудник Научно-исследовательского института патологии кровообращения им. акад. Е.Н. Мешалкина; Новиков Максим Анатольевич — аспирант отдела анестезиологии-реаниматологии Научно-исследовательского института патологии кровообращения им. акад. Е.Н. Мешалкина; Розенталь Евгений Сергеевич — врач анестезиолог-реаниматолог Краевой клинической больницы №1, г. Хабаровск; Тор-гашева Ольга Викторовна — врач-лаборант Краевой клинической больницы №1, г. Хабаровск.
□□□
