Гиперпролактинемия у девочек-подростков с гипоталамическим синдромом пубертатного периода Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

9. Grundy S.M. Hypertriglyceridemia, atherogenic dyslipidemia and the metabolic syndrome /

S.M. Grundy // Am. J. Cardiol. 1998. Vol.81, №4. P.18-25.

10. Thomas D. Dayspring. Understanding hypertriglyceridemia in women: clinical impact and management with prescription omega-3-acid ethyl esters / D. Thomas // Int. J. Women’s Health. 2011. №3. P.87-97.

A.V. Labygina, L.I. Kolesnikova, M.A. Darenskaya, L.A. Grebenkina, M.I. Dolgikh, S.S. Shulunov

LIPID METABOLISM AND LIPOPEROXIDATION SYSTEM STATUS in hypothalamic syndrome

Russian Academy of Medical Sciences Siberian Branch Establishment of RAMS Scientific Centre of the Problems of Family Health and Human Reproduction, Irkutsk

A total of 80 women with hypothalamic syndrome (HS), 42 patients with overweight, 32 - are obese. The control group included 28 healthy women. Dyslipidemia, activation of lipid peroxidation at the stage of primary products at the HS, regardless of body mass index, while in the group with HS and obesity observed accumulation of TBA-active products and the increase in the factor of oxidative stress.

Key words: hypothalamic syndrome, lipid metabolism, lipid peroxidation, antioxidants, oxidative stress factor Адрес для переписки: e-mail: iphr@sbamsr.irk.ru

© Коллектив авторов, 2011.

УДК:616.43+616-053.7/618.1

А.В. Лабыгина, Л.И. Колесникова, Л.В.Сутурина, Е.Е. Храмова, Л.М. Лазарева, Л.Ф. Шолохов, Т.Л. Олифиренко, Е.С. Шаульская

гиперпролактинемия у девочек-подростков с гипоталамическим синдромом пубертатного периода

Учреждение Российской академии медицинских наук Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека Сибирского отделения РАМН, г. Иркутск.

Приведены данные исследования 69 девочек-подростков с гипоталамическим синдромом пубертатного периода. У 45 (65,2 %) из них установлена избыточная масса тела или ожирение. Гиперпролактинемия (свыше700 мЕД/мл) выявлена у 43 (62,3 %), микроаденома гипофиза - у 19 (28 %) девочек с ГСПП. Макропролактинемия (уровень ВМ-ПРЛ по результатам ПЭГ-преципитации более 60 % от общего количества ПРЛ сыворотки) выявлена у 12 (17,4 %) девочек с ГСПП, что значительно меньше частоты этого феномена в популяции.

Ключевые слова: гипоталамический синдром пубертатного периода, гиперпролактинэмия, макропро-лактинемия.

Гипоталамический синдром пубертатного периода (ГСПП) представляет собой симптомоком-плекс, ведущими симптомами которого являются прогрессирующее ожирение с розовыми «стриями» и выраженные гормонально-метаболические нарушения. Распространенность ГСПП среди девочек подросткового возраста достигает от 7,1 до 25 % [4, 8, 9]. Среди многообразных гормональных нарушений у девочек с ГСПП многие исследователи указывают на увеличение секреции пролактина (ПРЛ), адрено-кортикотропного гормона (АКТГ), кортизола, гормона роста, лептина, тестостерона, соотношения лютеинизирующий гормон/фолликулостимулирующий гормон (ЛГ/ФСГ), что в сочетании с ожирением, инсулинорезистентностью и нарушением липидного обмена в дальнейшем

может способствовать развитию метаболического синдрома (МС) [2, 6, 7].

Частота гиперпролактинемии в популяции составляет 0,1—5,4 % [1], однако при гипоталамиче-ской дисфункции в разные возрастные периоды колеблется от 28 % до 65 % [5, 9].

Известно, что химическая структура пролактина неоднородна и представлена несколькими молекулярными соединениями, имеющими различную молекулярную массу: низкомолекулярный пролактин (23 кДа) с высокой рецепторной и биологической активностью; высокомолекулярный пролактин (ВМ-ПРЛ) (более 50 кДа) с низким сродством к рецепторам, низкой биологической активностью, медленным выведением из крови, где может накапливаться в больших количествах. При уровне ВМ-ПРЛ по результатам ПЭГ-

преципитации более 60 % от общего количества ПРЛ сыворотки состояние расценивается как макропролак-тинемия [3]. Считается, что макропролактинемия среди пациентов с гиперпролактинемией встречается от 10 до 46 % [1, 3], она не сопровождается клинической симптоматикой и является лабораторным феноменом, не требующим терапии [3, 4]. Так, по данным И.И. Барминой (2009) частота макропролактинемии среди пациенток с гиперпролактинемией по обращаемости в специализированные эндокринологические центры составляет 25,5 %; чаще всего макропролактинемия регистрируется среди женщин репродуктивного возраста с неопухолевой формой заболевания (82 %) и с умеренным повышением ПРЛ до 1500 мЕд/л (86,3 %). Клинические проявления гиперпролактинемического гипогонадизма среди женщин с макропролактинеми-ей встречаются реже, чем при истиной гиперпролак-тинемии: нарушения менструального цикла - 24,5 % и 65,5 % соответственно, а увеличение массы тела -29,4 % и 49,0 % [1].

Целью нашего исследования было изучение частоты, структуры и клинической значимости гипер-пролактинемии у девочек-подростков с ГСПП.

Обследовано 69 девочек-подростков с ГСПП в возрасте от 12 до 18 лет (средний возраст 15,2±1,4 лет). Диагноз ГСПП был установлен при наличии у пациентки не менее 3-х из перечисленных симпто-мокомплексов: нейроэндокринные нарушения (ожирение или избыточная масса тела (ИМТ), нарушение менструального цикла, трофические нарушения -розовые или белые стрии, мотивационные, вегето-

сосудистые, терморегуляционные, неврологические и психоэмоциональные нарушения. Оценка степени ожирения вычислялась по ИМТ (Brey G., 1978) как отношение массы тела в килограммах к длине тела в метрах, возведенной в квадрат: ИМТ = [(масса тела (кг) / рост (м)]2. Для исключения органической патологии гипофиза всем пациенткам с гиперпролакти-немией проводилось ЯМРТ селлярной области.

Исследование уровня общего и высокомолекулярного пролактина проводилось радиоиммунным методом с использованием тест-систем «ДИАС» (Россия).

В исследовании использовались методы математической статистики, реализованные в лицензионном интегрированном статистическом пакете комплексной обработки данных STATISTICA 6.1 Stat-Soft Inc, США (правообладатель лицензии - Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека СО РАМН).

В результате исследования у девочек-подростков с ГСПП гиперпролактинемия была выявлена в 79,7 % от общего количества обследованных, при этом в 62,3 % (43 девушки) уровень пролактина составил свыше 700 мЕД/мл, а в 17,4 % (12 девушек) - свыше 1000 мЕД/мл (Р х2=0,00). Микроаденома гипофиза (МАГ) по данным МРТ выявлена у 19 девочек с ГСПП, что составило 27,5 %.

В дальнейшем был проведен анализ содержания различных фракций ПРЛ у пациенток с ГСПП. Макропролактинемия (уровень ВМ-ПРЛ по результатам ПЭГ-преципитации более 60 % от общего количества ПРЛ сыворотки) выявлена у 12 девочек с ГСПП (17,4 %), а менее 60 % - у 57 (83,6 %) (табл. 1).

Таблица 1

Содержание различных фракций ПРЛ у пациенток с ГСПП

Фракции ПРЛ Все пациентки с ГСПП, n=69 Истинная гиперпролактинемия, n=57 Макропролактинемия (ВМПРЛ более 60%), n=12

(ВМПРЛ менее 40%), n=20 (ВМПРЛ 40%-60%), n=37

Mean; Minimum; Maximum

ПЭГ-ПРЛ, мЕд/л 543,45 [120,0; 1707,0] 561,1 [244,0; 1102,0] 581,0 [180; 1707] 397,0 [120; 703]

ВМ-ПРЛ, мЕд/л 533,78 [69,0; 1932,0] 230,0 [69,0; 482,0] 555,9 [175,0; 1279,0] 970,4 [391,0; 1932,0]

ПРЛ общ мЕд/л 1085,83 [358,0; 2986,0] 792,15 [366,0; 1446,0] 1153,2 [358,0; 2986,0] 1367,4 [566,0; 2239,0]

Содержание ВМ-ПРЛ% 17,4% [12%; 92%] 28% [12%; 38%] 48% [40%; 54%] 70% [60%; 92%]

Таким образом, частота макропролактинемии у девочек-подростков с ГСПП значительно меньше частоты этого феномена при различной эндокринной патологии репродуктивной системы [1]. У 83,6 % девочек-подростков с ГСПП гиперпролактинемия является истинной, что и обусловливает клиническую симптоматику [3, 9]. По литературным данным при выявленной гиперпролактинемии в подростковом возрасте отмечается отставание полового развития, позднее менархе, фиброзно-кистозная мастопатия, мастодиния, избыточный вес [6].

При анализе клинических проявлений в нашем исследовании частота МАГ и дисфункции яичников была достоверно выше (в 3 и 2 раза, соответственно) в подгруппах девушек с ГСПП и истинной гиперпролактинемией (табл. 2). Нарушение полового развития у пациенток с ГСПП встречалось достаточно редко. Так, преждевременное половое развитие диагностировано у 1-й, гипоплазия матки - у 2-х обследованных с ГСПП (в подгруппе с истинной гиперпролакти-немией).

Таблица 2

Частота клинических симптомов у пациенток с ГСПП в зависимости от содержания макропролактина (ВМ-ПРЛ)

Клинический симптом МАГ Дисфункция яичников Ожирение или ИМТ

Bœ пациентки с ГСПП, n=69 19 (29 %) 39 (56,50 %) 45 (65,20 %)

Истинная гиперпролактинемия (содержание BМ-ПPЛ менее 60%) n=57 (подгруппа 1) 16 (75 %)* 31 (41,03 %)* 40 (88,90 %)*

Макропролактинемия (содержание BМ-ПPЛ более 60%) n=12 (подгруппа 2) 3 (25 %)* 8 (20,50 %)* 5 (11,10 %)*

Примечание: * - при P x2<0,05, сравнение подгрупп 1 и 2.

В настоящее время считается, что повышение ПРЛ сопровождается изменением уровней гонадотропинов, кортизола,17-ОН-прогестерона и других гормонов [6].

В нашем исследовании снижение уровней гонадотропных гормонов установлено у 4-х (7 %) пациенток с ГСПП и истинной гиперпролактинемией, и у 2-х (16,7 %; Р х2=0,95) пациенток с ГСПП и ма-кропролактинемией, увеличение соотношения ЛГ/ ФСГ установлено у 19(33,3 %) и 2(16,7 %; Р%2=0,29); повышение кортизола выше референтных значений выявлено у 5 (8,8 %) и 2 (16,7 %; Р%2=0,19); повышение 17-ОН-прогестерона у 3 (5,3 %) и 1 (8,3 %; Р%2=0,34) обследованных независимо от формы ги-перпролактинемии.

Несмотря на противоречивые литературные данные, касающиеся влияния ПРЛ на липидный обмен, большинство исследователей свидетельствуют, что частота ожирения значимо выше у пациенток с гиперпролактинемией в различные возрастные периоды [1, 6]. По данным нашего исследования выявлено, что частота ожирения, одного из ведущих симптомов ГСПП, в подгруппе девушек с ГСПП и истинной гиперпролактинеми-ей в 8 раз превышала этот показатель в подгруппе с макропролактинемией (табл. 2).

Таким образом, в результате проведенного нами исследования установлено, что гиперпролактине-мия различного генеза, выявленная и на основании оценки уровня высокомолекулярного пролактина, характеризуется особенностями как клинического течения заболевания, так и нарушением функционирования гипофизарно-яичниковой системы, что имеет важную роль в выборе тактики лечения и профилактики репродуктивных нарушений у девушек-подростков с гипоталамическим синдромом пубертатного периода.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бармина И.И. Макропролактинемия: клинические проявления, диагностика и тактика ведения: автореф. дис. ...канд. мед. наук / И.И. Бармина. М., 2009. 22 с.

2. Гинбург М.М. Ожирение. Влияние на развитие метаболического синдрома. Профилактика и лечение / М.М. Гинбург, Н.Н. Крюков. М.: Медпрактика, 2002. 128 с.

3. Клинико-диагностические аспекты макропро-лактинемии / Н.П. Гончаров, И.И. Дедов, Г.С. Колесникова и др. // Проблемы эндокринологии. 2008. С.24-28.

4. Коколина В.Ф. Детская и подростковая гинекология / В.Ф. Коколина. М.: Медпрактика, 2006. 640 с.

5. Клинические и лабораторные аспекты феномена макропролактинемии / Мельниченко Г.А., Гончаров Н.П., Дзеранова Л.К., Бармина И.И. // Вестн. Рос. АМН. 2007. №3. С. 52-54.

6. Макеева Е.И. Нарушения состояния репродуктивной системы у девушек с микропролактинома-ми гипофиза и их коррекция агонистами дофамина: дис. .канд. мед. наук / Е.И. Макеева. Иркутск, 2007. 100 с.

7. Стандартные принципы обследования и лечения детей и подростков с гинекологическими заболеваниями и нарушениями полового развития / под. ред. В.И. Кулакова, Е.В. Уваровой. М.: Триада-Х, 2004. 136 с.

8. Ожирение у подростков / Ю.И. Строев, Л.П. Чу-рилов, А.Ю. Бельгов, Л.А. Чернова. СПб.: «ЭЛБИ-СПб», 2003. 216 с.

9. Сутурина Л.В. Основные патогенетические механизмы и методы коррекции репродуктивных нарушений у больных с гипоталамическим синдромом / Л.В. Сутурина, Л.И. Колесникова. Новосибирск: Наука, 2001. 134 с.

A.V. Labygina, L.I. Kolesnikova, L.V. Suturina, E.E. Khramova, L.M. Lazareva, L.F. Sholokhov, T.L. Olifirenko, E.S. Shaulskaya

hyperprolactinemia in adolescent girls with hypothalamic syndrome of puberty

Russian Academy of Medical Sciences Siberian Branch Establishment of RAMS Scientific Centre of the Problems of Family Health and Human Reproduction, Irkutsk

The article presents the results of the study 69 adolescent girls with hypothalamic syndrome of puberty. In 45 (65,2%) of them installed overweight or obesity were observed. Hyperprolactinemia (more then 700 mU / ml) was detected in 43 (62,3 %), pituitary microadenoma - in 19 (28%) girls with hypothalamic syndrome of puberty. Macroprolactinemia (based on PEG precipitation with more than 60% of the total serum PRL) was detected in 12 (17,4%), girls with hypothalamic syndrome of puberty, which is significantly lower than the frequency of this phenomenon in the population.

Key words: hypothalamic puberty syndrome, hyperprolactinemia, macroprolactinemia Адрес для переписки: e-mail: iphr@sbamsr.irk.ru

© Е.Г Лобанова, 2011.

УДК 616-097:616-092.4

Е.Г. Лобанова

дозозависимое влияние синтетических лигандов каннабиноидных РЕЦЕПТОРОВ НА СИНТЕЗ ЭЙКОЗАНОИДОВ IN VITRO

Владивостокский филиал Учреждения РАМН Дальневосточного научного центра физиологии и патологии дыхания СО РАМН - Научно-исследовательский институт медицинской климатологии и восстановительного лечения, г. Владивосток.

Изучено дозозависимое влияние синтетических лигандов каннабиноидных рецепторов (WIN 55,212-2 и анандамид) на выработку лейкотриена В4 и тромбоксана В2 клетками крови in vitro. Выявлено, что лиганды каннабиноидных рецепторов WIN 55,212-2 и анандамид обладают дозозависимым ингибирующим действием на синтез лейкотриена В4 в цельной крови в условиях in vitro. Максимальный ингибирующий эффект WIN 55,212-2 и анандамид на экспрессию лейкотриена В4 клетками крови оказывают в дозе 10 мкМ. Под действием эндоканнабиноидов выработка тромбоксана В2 не изменяется. Установленное селективное влияние WIN 55,212-2 и анандамида на экспрессию оксилипинов может быть использовано для разработки фармакологических препаратов целенаправленного иммуномодулирующего действия.

Ключевые слова: иммунокомпетентные клетки, лейкотриен B4, тромбоксан B2, WIN 55,212-2, анандамид.

Современные исследования структуры и свойств эндогенных каннабиноидов и их рецепторов, а также обнаружение синтетических аналогов с высокой активностью и селективностью по отношению к специфическим рецепторам привели к открытию основных биологических эффектов эндоканнаби-ноидов и их функций в организме [7, 8]. Результаты научных исследований показали, что эндоканнаби-ноидная система задействована в модуляции сигнала иммунного ответа через регуляцию экспрессии медиаторов воспаления, в частности цитокинов [1,

4, 9]. Значительную роль в реализации иммунной защиты занимают эйкозаноиды.

Эйкозаноиды или оксилипины - это большая группа молекулярных медиаторов, синтезирующихся из арахидоновой (20:4п6), дигомо-у-линоленовой (20:3п6) и эйкозапентаеновой (20:5п3) полиненасы-щенных жирных кислот под действием ферментов циклооксигеназы и липоксигеназы почти во всех клетках организма. К эйкозаноидам относятся про-станоиды (простагландины, тромбоксаны) и лей-котриены [6, 11]. Нарушение синтеза и дисбаланс эйкозаноидов в организме является причиной развития хронического воспаления, артериальной гипертонии, ишемической болезни сердца, атеросклероза,

сахарного диабета [2, 10]. В связи с этим существует необходимость изучения веществ, которые могли бы регулировать выработку эйкозаноидов.

Агонисты каннабиноидных рецепторов представляют интерес, т.к. было показано, что они оказывают противовоспалительное и иммунодепрессивное действие на выработку провоспалительных цито-кинов [5, 8]. В исследованиях НИИ МКВЛ было установлено дозозависимое влияние синтетических лигандов каннабиноидных рецепторов (WIN

55.212-2 и анандамида) на образование цитокинов иммунокомпетентными клетками (фактор некроза опухоли-а - TNF-а, интерлейкин-6, интерлейкин-8). Однако отсутствуют сведения о влиянии синтетических лигандов рецепторов эндоканнабиноидной системы на синтез эйкозаноидов [5, 10].

Целью настоящего исследования стало изучение дозозависимого влияния синтетических лигандов каннабиноидных рецепторов WIN 55,212-2 и анан-дамида на выработку лейкотриена B4 и тромбоксана B2 клетками крови в условиях in vitro.

Предметом исследования явились два синтетических агониста каннабиноидных рецепторов: WIN

55.212-2 (R(+)-[2,3-dihydro-5-methyl-3-[(morpholinyl) methyl]-pyrrolo-[1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-yl]-