CC BY
32
Клиническая медицина. 2016; 94(2)
DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-2-149-152_
Заметки и наблюдения из практики
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016 УДК 616.94-02:616.36-002.828]-036.1
Ахунов.В.М.1,2, Ахунова А.М.2, Лаврентьева Т.П.3
ГИПЕРЭОЗИНОФИЛЬНЫЙ СИНДРОМ ПРИ СЕПСИСЕ, ВЫЗВАННОМ PAECILOMYCES, С ПОРАЖЕНИЕМ ПЕЧЕНИ
ТБОУ ВПО «Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, г. Москва; 2ГБУЗ «Городская клиническая больница № 79» Департамента здравоохранения Москвы Минздрава России, 115487, г. Москва; 3ГБУЗ «Диагностический центр (Центр лабораторных исследований)» Департамента здравоохранения Москвы Минздрава России, 115580, г. Москва
Для корреспонденции: Ахунов Василий Михайлович — канд. мед. наук, врач-терапевт; e-mail: tarapulka@yandex.ru
У женщины 49 лет с признаками хронического сепсиса, гепатомегалией и высоким уровнем эозинофилов в крови после длительного обследования с целью выявления причинного фактора и консультаций онколога, паразитолога, гематолога, а также диагностической лапаротомии с взятием биопсийного материала из печени. Посев образцов крови на твердую среду Сабуро выявил рост колоний гриба Paecilomyces variotii Bainier (1907). Количественный подсчет зрелых сферул гриба Р. variotii выявил 59 000 сферул в 1 мкл крови при норме 1000—6000 сферул в 1 мкл, что свидетельствовало о сепсисе пециломикозной этиологии. На гистологических срезах биоптата печени обнаружены очаги кровоизлияний и эозинофильных инфильтратов, сформировавшихся вокруг сферул гриба Р. variotii. Клиническое выздоровление больной достигнуто после 3 курсов пульс-терапии тербинафином (500 мг/сут через день — 14 дней в месяц) в сочетании с витаминотерапией, а также с внутривенным введением раствора флуконазола (2 мг/мл) по 100 мл 1 раз в 3 дня; на курс лечения 10 процедур.
Ключевые слова: Paecilomyces variotii; пециломикозный сепсис; гиперэозинофильный синдром; иммунитет; иммунопатология.
Для цитирования: Ахунов.В.М., Ахунова А.М., Лаврентьева Т.П. Клиническое наблюдение гиперэозинофильного синдрома при сепсисе, вызванном грибом рода Paecilomyces, с диссеминацией в печень. Клин. мед. 2016; 94 (2): 149—152. DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-2-149-152.
Akhunov V.M.12, Akhunova A.M.2, Lavrent'eva T.P.3
HYPEREOSINOPHILIC SYNDROME ASSOCIATED WITH SEPSIS DUE TO PAECILOMYCES FUNGI DISSEMINATED INTO THE LIVER
'I.M.Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow; 2City Clinical Hospital No 79, Moscow Health Department;
3Diagnostic Centre, Moscow Health Department, Russia
A 49 year old woman with signs of chronic sepsis, hepatomegaly, and high eosinophil count was under long-term examination including consultations with an oncologist, parasitologist, and hematologist, diagnostic laparotomy, and studies of liver biopsies. Seeding blood samples onto Saburo's medium resulted in the growth of Paecilomyces variotii Bainier colonies. Counting mature spherules of the fungus revealed 59000 spherules per 1 mcl compared with the normal value of 1000—6000 which suggested paecilomycotic etiology of sepsis. The histological study of liver biopsies demonstrated hemorrhagic foci and eosinophilic infiltrates around fungal spherules. The clinical recovery of the patient was achieved after 3 courses of pulsed terbinafine therapy (500 mg/d every other day for 14 days during a month) in combination with vitamins and i/v infusion of 100 ml of a fluconazole solution (2 mg/ml) every third day (10 procedures during a course of therapy).
Keywords: Paecilomyces variotii; paecilomycotic sepsis; hypereosinophilic syndrome; immunity; immune pathology. Citation: Akhunov V.M., Akhunova A.M., Lavrent'eva T.P. Hypereosinophilic syndrome associated with sepsis due to Paecilomyces fungi disseminated into the liver. Klin. med. 2016; 94 (2): 149—152. DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-2-149-152. Correspondence to: Vasily M. Akhunov — MD, PhD; e-mail: tarapulka@yandex.ru
Received 10.06.15 Accepted 20.10.15
Несмотря на все возрастающее в последние годы число сообщений о патогенных свойствах грибов рода Paecilomyces, пециломикоз остается малоизученным видом системного микоза. В отличие от хорошо изученных глубоких микозов, имеющих определенные очаги эндемического распространения, инфекция грибами рода Paecilomyces распространена повсеместно. Отсутствие настороженности у врачей лечебно-профилактических учреждений по отношению к этой инфекции, как и использование рутинных методов микологических и гематологических исследований, затрудняет диагностику пециломикоза.
Грибы рода Paecilomyces — новый вид возбудителя врожденной хронической персистирующей инфекции крови с условно-патогенными свойствами; обладают диморфизмом. Тканевая паразитическая форма — сфе-рула — округло-овальное образование с двухконтур-ной капсулой и заключенными в ней эндоспорами. Диаметр сферул варьирует от 4—5 до 20—29 мкм, эндоспор — от 0,5 до 2 мкм. Период развития эндоспоры до зрелой сферулы составляет 6 ч. Наряду с изложенным выше выявлено образование дрожжеподобных клеток, что указывает на универсальные способности гриба Р. уапоШ к мицелиальной и дрожжеподобной формам
развития. Главный резервуар инфекции в природе — почва, а в организме человека — кровь. Основной путь заражения — трансплацентарный. Р. variotii обладает слабыми антигенными свойствами, контролируется системами неспецифического и специфического иммунитета, вследствие чего инфицированность населения проявляется в большинстве случаев в форме носитель-ства [1]. Клинически выраженный пециломикоз возникает при активации пециломикозной инфекции в крови на фоне транзиторных иммунодефицитов, развившихся у больных с острыми респираторными вирусными инфекциями и гриппом, у пациентов с возрастными и сезонными колебаниями показателей иммунной системы, а также под влиянием стрессорных воздействий. Иммунитет при пециломикозе нестерильный [2].
Лабораторная диагностика пециломикоза в настоящее время включает экспресс-диагностику и определение в образцах крови специфических иммуноглобулинов (Ig). Результаты экспресс-диагностики пециломикоза позволяют разграничить носительство пециломикозной инфекции и ее активацию с развитием клинически выраженного пециломикоза. В случаях отрицательных результатов специфического аллерголо-гического обследования увеличенное содержание зрелых сферул гриба рода Paecilomyces в крови больного может служить поводом для включения в состав комплексного лечения антимикотиков. Определение в образцах крови специфических IgG-антител к аллергену грибковой плесени Paecilomyces дает положительные результаты (1+ — 3+) в 72—86% случаев. В качестве вспомогательных показателей мы использовали общее содержание IgE, IgG и IgA в сыворотке крови, содержание эозинофилов в крови и мокроте, а также уровень эо-зинофильного катионного белка (ЭКБ) в сыворотке крови больных. Все эти показатели, по нашим наблюдениям за больными бронхиальной астмой при пециломикозе, характеризуют антителозависимую клеточно-опосре-дованную цитотоксичность (АЗКОЦТ), направленную на уничтожение грибных клеток (сферул) нефагоцити-руемого размера, инфицирующих кровь, мокроту, брон-холегочную ткань и, возможно, ткани других органов вследствие генерализованного распространения пеци-ломикозной инфекции [3]. По данным морфологических и гематологических исследований, эозинофилы выступают в качестве главной эффекторной клетки в процессе защиты организма от инфекции. Повышенный уровень эозинофилов в крови больных с пециломикозом, классифицируемый нами как проявление иммунной защиты организма, колеблется от 6—8 до 14,5% и более [2].
Антителами-посредниками служат специфические IgE- либо IgG-антитела и, по-видимому, IgA-антитела к аллергену грибковой плесени Paecilomyces. Уро-вень ЭКБ характеризует наличие и интенсивность АЗКОЦТ — эозинофильного механизма иммунной защиты организма.
Синдром гиперэозинофилии, как правило, определяют следующие критерии: эозинофилия более 1500
клеток в 1 мкл, длящаяся более 6 мес; тяжелая клиническая картина; отсутствие гельминтов и атопии [4].
В практике врачей первичного звена практического здравоохранения такие случаи случаются редко и, как правило, этиология заболевания остается нераскрытой; сведения в литературе немногочисленны. Наиболее часто гиперэозинофильный синдром выявляли у больных с сепсисом пециломикозной этиологии [5]. Описаны наблюдения за 57 больными в возрасте от 14 до 60 лет, госпитализированными в клинику НИИ медицинской паразитологии им. Л.М. Исаева (Ташкент) для уточнения диагноза.
Больные указывали на длительное повышение температуры тела (от 6 мес до 2 лет), недомогание, слабость, постоянную потливость, частую головную боль, боль в костях, мышцах, зуд кожи. У 22 больных этой группы наблюдалось увеличение размера печени на 1,8—6 см, у 5 — небольшое увеличение селезенки, но наиболее чаще регистрировалось увеличение размера периферических лимфатических узлов от горошины до грецкого ореха. У 20 больных в крови обнаружена высокая эозинофилия — содержание эозинофилов в крови достигало 37—89%.
У 8 из 57 больных этой группы из крови была выделена культура гриба рода Paecilomyces вида Paecilomyces variotii Bainier (1907). В последующем эти культуры были идентифицированы как новая разновидность гриба Paecilomyces
Variotii—Paecilomyces variotii Bainier var. ZaaMinella [6]. При постановке реакции пассивной гемагглютина-ции с аллергеном гриба Paecilomyces в образцах сыворотки крови больных выявлены положительные реакции в титрах от 1:64 до 1:128.
Выздоровление больных было достигнуто после 3 курсов внутривенного введения раствора амфотери-цина В (250 ЕД препарата на 1 кг массы тела); на курс лечения 10 процедур через день, интервал между курсами 1 мес.
Цель настоящего сообщения — описание течения гиперэозинофильного синдрома на фоне сепсиса пеци-ломикозной этиологии с диссеминацией в печень.
Приводим клиническое наблюдение.
Б о л ь н а я Т., 49 лет, проживающая в Московской области, 05.11.10 обратилась в поликлиническое отделение ГКБ № 79 г. Москвы. При обращении указала на слабость, недомогание, обильное потоотделение, особенно в ночное время, озноб в утренние часы и периодическое повышение температуры тела до 38oC, ощущение тяжести и боль в области правого подреберья. Считает себя больной с 20.09.10, когда без видимых причин при ходьбе стала возникать боль в области правого подреберья. К врачу не обратилась. 14.10.10 состояние больной резко ухудшилось: появился озноб, температура тела повысилась до 39oC, усилилась боль в правом подреберье. Службой скорой медицинской помощи больная была доставлена в хирургическое отделение Щелковской центральной районной больницы,
Клиническая медицина. 2016; 94(2) Заметки и наблюдения из практики
где 15.10.10. она была экстренно прооперирована с подозрением на наличие деструктивного аппендицита. При диагностической лапаротомии в брюшной полости обнаружены умеренное количество серозного выпота, воспалительный инфильтрат и фибринозные отложения в области большого сальника, припаянного к висцеральной поверхности V—VI сегмента печени. Кроме того, отмечалось значительное увеличение печени с наличием множественных включений белесого цвета разного размера и плотной консистенции, в связи с чем был произведен забор биопсийного материала печени. Патологии других органов брюшной полости не выявлено. На гистологических срезах биопсийного материала обнаружены множественные, сливающиеся между собой очаги кровоизлияний, диффузные очаги эозинофильных инфильтратов, фокусы гранулематоз-ного воспаления с наличием в них гигантских многоядерных клеток, напоминающих инородные тела. С подозрением на множественные раковые метастазы в печень из неустановленного первичного очага 16.10.10 больную перевели на дальнейшее обследование и лечение в Больницу с поликлиникой при УДП РФ. При обследовании (16.10.10) реакция Вассермана отрицательная, HBSAg , антитела к вирусу гепатита С, вирусу гепатита А, ВИЧ не обнаружены. При тщательном обследовании больной признаков онкологического заболевания не выявлено.
Клинический анализ крови: Ш 114 г/л, эр. 4,25 • 1012/л, цв. пок. 0,79, тр. 255 • 109/л, л. 21,1 • 109/л, п. 3,5%, с. 22%, эоз. 57,5%, лимф. 13,5%, мон. 3,5%; СОЭ 45 мм/ч. Биохимический анализ крови: повышение уровня аспартат-аминотрансферазы (37 Ед/л), аланинаминотрансферазы (54 Ед/л), лактатдегидрогеназы (405 Ед/л). Анализ кала: яйца глист и цисты простейших не обнаружены. Ультра -звуковое исследование печени: признаки диффузных изменений печени склеротического характера.
Компьютерная томография печени: картина инфильтратов печени воспалительного характера, возможно паразитарного происхождения. С предположительным диагнозом: «Эозинофильный гранулематозный васку-лит с очаговыми изменениями в печени, возможно паразитарной этиологии» больная была направлена на дальнейшее обследование в Институт медицинской паразитологии и тропической медицины им. Е.И. Мар-циновского. В ходе обследования наличие гельминтоза и других паразитарных заболеваний не подтвердилось. Для исключения гемобластоза на базе Гематологиче -ского научного центра РАМН проведено исследование трепаната костного мозга: данных за наличие хронического миелолейкоза и эозинофильного лейкоза не выявлено, а обнаруженные в трепанате изменения отнесены к проявлениям реактивного происхождения.
При сборе анамнеза указаний на наличие аллергических заболеваний у больной и ее родственников не было.
Из перенесенных заболеваний в прошлом больная указала на постинъекционный гепатит в детском воз-
расте и эпизодические случаи острых респираторных вирусных инфекций и гриппа. При осмотре общее состояние больной относительно удовлетворительное, кожные покровы бледные, с землистым оттенком, повышенной влажности. Периферические лимфатические узлы не увеличены. При исследовании органов дыхания, сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта патологии не выявлено. В области правой половины живота послеоперационный рубец. Живот при пальпации мягкий, болезненный в области правого подреберья. Печень выступает из-под реберной дуги на 4 см, уплотнена, болезненная при пальпации. Селезенка не увеличена. В процессе дальнейшего обследования больной нами были осуществлены микробиологические, микологические и аллерго-им-мунологические исследования. Посевы образцов крови на бактериальную флору показали отрицательные результаты. Экспресс-диагностика пециломикоза вывила 59 000 зрелых сферул гриба рода Paecilomyces в 1 мкл крови при норме 1000—6000 в 1 мкл, что указывало на наличие сепсиса пециломикозной этиологии. Посев образцов крови на твердую питательную среду Сабуро дал рост колоний гриба рода Paecilomyces вида Paecilomyces variotii Bainier (1907) (рис. 1 на 3-й странице обложки). Анализ иммунного статуса больной: показатели Т- клеточного иммунитета без признаков выраженных отклонений от нормальных величин. В системе гуморального иммунитета — гиперим-муноглобулинемия за счет повышения уровня IgM (3,56 г/л), IgG (23,6 г/л за счет субклассов: IgG1 — 13,8 г/л, IgG4n — 3,13 г/л), IgA (3,12 г/л) и IgE (257 МЕ/мл). Уровень С3- и С1-ингибиторов компонентов комплемента и С-реактивного белка повышен (1,78, 0,42 и 32,8 мг/л соответственно). При повышенном уровне общего IgE (257 МЕ/мл) аллергенспецифические IgE-антитела к различным группам экзоаллергенов внешней среды, включая пищевые аллергены, не выявлены. Исследование с группой грибковых аллергенов обнаружило специфические IgG-антитела к аллергену грибковой плесени Paecilomyces (3+). На гистологических срезах биопсийного материала печени (от 15.10.10) среди клеточных скоплений эозинофилов обнаружены сферулы гриба рода Paecilomyces, покрытые активированными эозинофилами (рис. 2 на 3-й странице обложки). Количество эозинофилов в периферической крови составило 58%. В различных полях зрения мазка периферической крови больной отмечались активированные эозинофилы на стадии прикрепления к капсулам сферул гриба (рис. 3 на 3-й странице обложки).
Уровень ЭКБ составил 440 нг/мл. На основании полученных данных поставлен диагноз: «Пециломи-козный сепсис с диссеминацией в печень. Иммуноком-плексный тип поражения сосудов мелкого калибра печени с развитием кровоизлияний в паренхиму печени. Гиперэозинофильный синдром». Проведено 3 курса пульс-терапии тербинафином (500 мг/сут через день — 14 дней в месяц) с витаминотерапией, а также капель-
ное введение раствора флуконазола (2 мг/мл) по 100 мл с интервалом 3 дня; всего 10 процедур. В результате лечения достигнуто улучшение общего самочувствия с исчезновением озноба, обильной потливости и боли в правом подреберье, а также уменьшение количества эозинофилов в крови до 28% к концу первой недели лечения. Дальнейшее уменьшение количества эозинофи-лов до нормальных показателей на фоне лечения происходило в течение 3 мес. При комплексном обследовании больной после завершения лечения изменений показателей иммунного статуса и биохимических анализов не выявлено. Показательно снижение до нормальных величин уровня общего ^Е (86 МЕ/мл) и уменьшение количества зрелых сферул гриба Paecilomyces уапоШ (2500 в 1 мкл крови). Содержание эозинофилов в крови после лечения системными антимикотиками составило 6%, уровень ЭКБ — 28,7 нг/мл.
Таким образом, активация пециломикозной инфекции в крови с образованием большого количества крупных сферул нефагоцитируемого размера индуцировала развитие реактивной гиперэозинофии. В процессе защиты организма от возбудителя были задействованы неспецифические и специфические иммунологические механизмы защиты. Течение заболевания у пациентки осложнилось развитием иммунопатологии за счет образования иммунных комплексов с участием специфических ^О-антител к аллергену гриба Paecilomyces и поражением ими сосудов печени мелкого калибра с развитием геморрагических проявлений и выходом возбудителя в паренхиму печени.
Иммунная защита также осуществлялась с помощью АЗКОЦТ, при которой в качестве эффекторной клетки выступали эозинофилы. Антителами-посредниками служили специфические ^О-антитела к аллергену гриба Paecilomyces. При повышенной концентрации С3-, С1-ингибиторы компонентов комплемента и С-реактивный белок, по-видимому, выполняли роль белков острой фазы, участвуя в реакциях преципитации и агглютинации. Поражение печени при активации пециломикозной инфекции в крови характеризовалось увеличением ее размера и уплотнением ткани за счет воспалительной реакции и сопровождалось умеренной гиперферментемией с повышением уровня аспарт-атаминотрансферазы и, наиболее выраженно, аланин-
аминотрансферазы и лактатдегидрогеназы. Заболевание протекало с выраженными симптомами инфекции и интоксикации. Проведение этиотропного лечения гиперэозинофильного синдрома на фоне пециломикоз-ного сепсиса c диссеминацией в печень системными антимикотиками в сочетании с витаминотерапией в нашем наблюдении способствовало достижению клинического выздоровления. Исходя из изложенного выше, выявление при комплексном обследовании больного гиперэозинофилии крови или гиперэозинофильного синдрома требует исключения активации пециломи-козной инфекции в крови.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ахунова А.М. Роль пециломикозной инфекции в развитии эндогенной бронхиальной астмы. Клиническая медицина. 2005; 83 (6): 87—91.
2. Akhunov V.M. Features of Bronchial Asthma with Paecilomycosis. Saarbrüken: Lambert Academic Publishing; 2014.
3. Ахунова А.М., Ахунов В.М., Айзина И.Л., Лаврентьева Т.П., Морозова О.И. Новое в понимании этиологии и патогенеза бронхиальной астмы. В кн.: Пятый Национальный конгресс терапевтов. Москва, 24—26 ноября 2010 г. : Сборник материалов: 17—8.
4. Tavassoli M. Eosinophil. Eosinophilia and eosinophilic disorders. Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 1981; 16: 35.
5. Алимджанова Р.Ю., Дехкан-Ходжаева Н.А., Арипова М.Ю. Клиника и течение сепсиса грибковой этиологии вызванного Paecilomyces variotii Bainier (1907), var Zaaminella. В кн.: Современные проблемы медицинской паразитологии в Узбекистане. (Сборник трудов к 70-летию НИИМП им. Л.М.Исаева). Самарканд; 1983: 131—3.
6. de Hoog G.S., Guarro J., Gene J., Figueras M.J. Atlas of Clinical Gungi. 2-nd Ed. 2000: 805.
REFERENCES
1. Akhunova A.M. Role of the Paecilomycosis in the development of endogenous bronchial asthma. Klinicheskaya meditsina. 2005; 83 (6): 87—91. (in Russian)
2. Akhunov V.M. Features of Bronchial Asthma with Paecilomycosis. Saarbrüken: Lambert Academic Publishing; 2014.
3. Akhunova A.M. Akhunov V.M., Ayzina I.L., Lavrent'eva T.P., Mo-rozova O.I. New understanding of the etiology and pathogenesis of bronchial asthma. In: Fifth National Congress of Physicians. Moscow, 2010, 24—26 November: Collection of Materials: 17—8 (in Russian).
4. Tavassoli M. Eosinophil. Eosinophilia and eosinophilic disorders. Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 1981; 16: 35.
5. Alimdzhanova R.Yu., Dekhkan-Khodzhaeva N.A., Aripova M.Yu. The clinical features of sepsis caused by Paecilomyces variotii Bainier (1907), var Zaaminella. In: Actual problems ofmedical parasitology in Uzbekistan. (Proceedings of the 70th Anniversary of NIIMP im. L.M. Isaev). Samarkand; 1983: 131—3. (in Russian)
6. de Hoog G.S., Guarro J., Gene J., Figueras M.J. Atlas of Clinical Gungi. 2-nd Ed. 2000: 805.
Поступила 10.06.15 Принята в печать 20.10.15
