CC BY
5
ции печени (глутатион восстановленный, ката-лаза, лактатдегидрогеназа — ЛДГ, малоновый диальдегид, общий белок, р-глюкозидаза), за динамикой активности каталазы, глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы (Г-6-ФДГ), аспартатаминотранс-феразы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), ЛДГ, N-ацетилнейраминовой кислоты в крови и плазме, содержанием глюкозы и мочевины в крови, изменением количества гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, палочко- и сегментоядерных нейтрофилов, моноцитов, лимфоцитов, эозинофи-лов, отклонениями ЭКГ. На 1, 15 и 30-е сутки наблюдений изучали коэффициенты массы внутренних органов. Полученные результаты обработаны методом вариационной статистики с использованием критерия Стьюдента [1]. Достоверными считались изменения при р<.0,05.
Результаты подострого опыта показали, что ФБТЭАХ оказывает выраженное общетоксическое действие. Длительное введение вещества приводило к нарушению сердечной деятельности, которое выражалось в увеличении частоты сердечных сокращений, уменьшении высоты зубца R. К. концу эксперимента появились достоверные изменения интервалов Р—Q и Q—Т, свидетельствующие о дистрофических процессах в миокарде. О нарушениях функционального состояния печени свидетельствовали уменьшение содержания восстановленного глутатиона, увеличение активности ЛДГ. В сыворотке крови достоверно возрастала активность Г-6-ФДГ, уменьшалась активность АЛТ и ACT. На 30-й день наблюдений появлялись изменения в периферической крови: увеличивалось количество эритроцитов и лимфоцитов, снижалось число сегментоядерных нейтрофилов. При сопо-
ставлении значений коэффициентов массы внутренних органов наблюдали уменьшение массы печени и надпочечников и увеличение массы сердца.
На основании проведенных исследований максимальная недействующая доза в подостром опыте составила 0,076 мг/кг.
Выводы. 1. ФБТЭАХ является высокостабильным в водной среде соединением.
2. При попадании в воду вещество значительно ухудшает ее органолептические свойства.
3. При энтеральном поступлении вещество проявляет средневыраженные кумулятивные свойства, оказывает политропное токсическое действие на организм животных.
4. Исследованное соединение является высокоопасным при перкутанном воздействии.
Литература
1. Беленький ;Vf. Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта.— Рига, 1959.
2. Методические рекомендации по изучению кожно-резорбтив-ного действия химических соединений при гигиеническом регламентировании их содержания в воде.— М., 1982.
3. Методические указания по разработке и научному обоснованию предельно допустимых концентраций вредных веществ в воде водоемов.— М., 1976.
4. Тимофиевская J1. А.. Иванова Н. И. Пиретроиды (Серия: Научные обзоры советской литературы по токсичности и опасности химических веществ).— М., 1989.
5. Lim R. К.. Rink К. G.. Glass N. G., Saage-Eshagne Е. Ц Arch. int. Pharmacodyn.— 1961,— Vol. 130, N 3—4.— P. 336-353.
Поступила 27.08.91
Summary. Polytropic toxicity and high hazard of the 3-phenoxybeziltriethylamine hydrochloride percutaneous action were shown.
с С. А. КОНДРАШОВ. 1992 УДК 628.162
С. А. Кондратов
ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА НОВОГО ПОЛИМЕРНОГО ФЛОККУЛЯНТА ПОЛИГЕКСАМЕТИЛЕНГУАНИДИНА
Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова
В настоящее время решение вопроса интенсификации процессов очистки воды связано с синтезом высокомолекулярных полимерных реагентов, способствующих эффектной коагуляции взвешенных веществ, сорбированию тяжелых металлов, извлечению поверхностно-активных веществ. Наряду с известными препаратами из группы синтетических флоккулянтов в Институте нефтехимического синтеза АН СССР им. А. В. Топчиева предложен новый полимерный реагент — полигексаметилен-гуанидин (ПГМГ).
ПГМГ — водорастворимый полимерный препарат — продукт конденсации гексаметилендиамина с солями гуанидина, в частности с гидрохлоридом гуанидина [1]. Выпускается в виде сухого кристаллического продукта или 15—40 % геля желтоватого цвета с молекулярной массой (м. м.) от 1 до 100 тыс., практически не обладает запахом.
Отличительной особенностью данного реагента является наличие флоккулирующих и биоцидных
свойств, благодаря чему остаточные концентрации этого соединения обеспечивают профилактику биообрастания в системе трубопроводов [4]. Различие образцов по молекулярной массе и наличию гидроксильных и гидрохлоридных радикалов обусловливают биоцидные свойства у низкомолекулярных и флоккулирующие свойства у высокомолекулярных препаратов, что является определяющим фактором при обосновании оптимальной схемы и режима обработки.
Практическое решение вопроса о широком использовании ПГМГ в практике водоподготовки, несомненно, связано с его санитарно-токсиколо-гической оценкой, определением параметров токсичности и обоснованием допустимого уровня остаточных количеств в обработанной воде [3]. В связи с этим нами проведены экспериментальные исследования с целью определения параметров токсичности и кумулятивности в условиях острого, подострого и хронического эксперимента.
Таблица I
Величины ЬО50 ПГМГ и его производных (в мг/кг), М±т
Вещество М. м., тыс. Вид животных
белые мыши белые крысы
Солянокислый ПГМГ 1 450±53 630±89
10 600±73 830±83
100 — 760 ±80
ПГМГ-основание 1 340±53 740±90
10 890±78 840±78
Оксиэтилированный ГМГ 10 — 35 000
Оксипропилированный ГМГ 10 — 38 000
Примечание. Прочерк — исследования не проводи-
лись.
С точки зрения токсикометрии несомненный интерес представляло изучение зависимости степени токсичности от химического строения и молекулярной массы препарата. Для изучения этого вопроса были проведены острые опыты с 5 образцами ПГМГ с м. м. от 1 до 100 тыс. и оксиэтили-рованным и оксипропилированным гексаметилен-гуанидином (ГМГ) с м. м. 10 тыс. Белые мыши и белые крысы получали препараты путем однократного и дробного введения в желудок в диапазоне доз от 200 до 20 000 мг/кг. Клиническая картина острого отравления при пероральном введении всех образцов была идентичной и характеризовалась угнетением двигательной активности, нарушением координации движений, учащенным поверхностным дыханием, клонико-тоническими судорогами. Гибель животных наступала в течение 1—2-х суток после введения соединений. При вскрытии наблюдались полнокровие внутренних
органов, особенно печени, уплотнение селезенки, отечность легких, вздутие желудка и кишечника. Полученные величины среднесмертельных доз (ЬР5о) представлены в табл. 1.
Как видно из табл. 1, препараты ПГМГ являются умеренно токсичными соединениями, для которых видовая чувствительность нехарактерна. Производные ГМГ характеризуются еще менее выраженной острой токсичностью. Оценка динамики гибели животных в острых опытах позволила определить величины индексов кумуляции на уровне 0,27—0,35 и величины ЕТйо в диапазоне 56— 62 ч, что свидетельствует об умеренно выраженных кумулятивных свойствах данных препаратов.
В 4 сериях подострых опытов на белых крысах-самцах при пероральном введении в течение 2 мес солянокислого ПГМГ различных молекулярных масс — 1,10 и 100 тыс. в дозах от 1/10 до 1/125 ЬО50 проводилась оценка функционального состояния организма подопытных животных. Изучались следующие показатели: динамика массы тела, морфологический состав периферической крови, активность щелочной фосфатазы, ала-ниновой и аспарагиновой трансаминаз, лактатде-гидрогеназы, содержание глюкозы в сыворотке крови, белка, альбуминов, холестерина, тригли-церидов, мочевины и креатинкиназы, а также сум-мационный пороговый показатель (СПП) и норковый рефлекс. Выбор тестов был основан на имеющихся в литературе данных по токсикодина-мике структурных компонентов ПГМГ. По окончании подострых опытов определяли коэффициенты массы внутренних органов и активность ряда ферментов в гомогенатах печени и почки.
Результаты подострых опытов показали, что статистически достоверные изменения отмечаются
Таблица 2
Результаты изучения некоторых образцов ПГМГ в условиях подострых опытов на белых крысах
Покаэателй
Солянокислый ПГМГ
ПГМГ-основание
м. м., тыс.
1 10 100 1
испытанная доза, доли от ЬЭво
1/25 1/125 1/10 1/50 1/10 1/50 1/25 1/125
Состав периферической крови Количество эритроцитов Количество лейкоцитов Количество гемоглобина Функциональное состояние печени
Активность аспарагиновой трансаминазы Активность аланиновой трансаминазы Активность щелочной фосфатазы Активность лактатдегндрогеназы Содержание холестерина в крови Содержание триглицеридов в крови Содержание общего белка в крови Содержание альбуминов Содержание глюкозы Функциональное состояние почек
Уровень мочевины в крови Функциональное состояние ЦНС СПП
Норковый рефлекс Интегральные показатели Динамика массы животных Коэффициенты массы внутренних органов Щелочная фосфатаза в печени Мочевина в почках
+
+ + +
+ + +
+ -
- +- -
+ + + +
+ + +
+-
+ - - -
+ - -
+ + + + + + -
- + - -
+ + + + -
+
+ + + +
+ -
+ -
+ + -
Примечание. -+■ статистически достоверные изменения, + — пороговые изменения, — отсутствие изменений.
прежде всего со стороны ферментных систем крови (табл. 2): повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы. Одновременно отмечено выраженное отставание прироста массы тела с повышением величины коэффициентов массы печени, почек, селезенки, надпочечников и семенников. По соотношению ЬО50 и минимально действующей дозы, находящемуся в диапазоне от 50 до 120, изученные образцы ПГМГ могут быть отнесены к группе веществ со средневыраженными кумулятивными свойствами. Качественный анализ характера и степени функциональных изменений в условиях подострого опыта позволяет сделать вывод об отсутствии выраженной зависимости между токсичностью, кумуля-тивностью и молекулярной массой различных образцов.
Учитывая, что данная группа водорастворимых полимеров ранее практически не изучалась, мы провели хронический санитарно-токсикологиче-ский эксперимент с солянокислым ПГМГ с м. м. 1 тыс., характеризующимся по данным острых опытов более выраженной токсичностью. При выборе доз в хроническом эксперименте мы ориентировались на величину пороговой дозы в подост-ром опыте, равную 5 мг/кг, а также на расчетные значения максимальных недействующих доз (МИД), находящихся на уровне 0,5—0,6 мг/кг 12].
В 6-месячном опыте на белых крысах-самцах при пероральном введении солянокислого ПГМГ с м. м. 1 тыс. были испытаны дозы 0,1, 1, 10 мг/кг. В программу санитарно-токсикологического эксперимента были включены показатели, оказавшиеся наиболее чувствительными в подостром опыте.
Анализ полученных в хроническом эксперименте данных свидетельствуют о таком же характере влияния ПГМГ на организм, как и в подострых опытах. При максимальной испытанной дозе было отмечено повышение активности щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы в сыворотке крови и гомогенате печени, замедление прироста массы тела, некоторое повышение коэффициентов массы печени, селезенки. Недействующей оказалась доза 0,1 мг/кг, что подтверждает необходимость учета кумулятивных свойств вещества при планировании эксперимента и прогнозировании величины МИД.
Наряду с общетоксическим действием изучали возможные отдаленные последствия влияния различных доз ПГМГ на теплокровный организм.
Оценка гонадотоксического действия проводилась с использованием функциональных и морфологических методов в 3 сериях подострых опытов с образцами солянокислого ПГМГ с м. м. 1, 10 и 100 тыс. в дозах '/ю, '/25, '/50 и '/125 ЬО50 и в 1 серии хронического эксперимента с препаратом с м. м. 1 тыс. в дозах /во, '/воо, '/бооо Полученные результаты свидетель-
ствуют, что только в максимальных испытанных
дозах ('/ю и '/25 ЬО50) исследованные образцы ПГМГ вызывали изменение некоторых показателей сперматогенеза: снижение общего количества и времени подвижности сперматозоидов, увеличение коэффициентов массы семенников и количества канальцев со слущенным сперматогенным эпителием. В опытах с другими испытанными дозами не было отмечено достоверных изменений всех показателей по сравнению с контролем.
Эмбриотоксическое действие было изучено в опытах с препаратом с м. м. 1 тыс. при введении его на уровне недействующей и пороговой доз, полученных в хроническом эксперименте,— 0,1 и 1 мг/кг. Анализ эмбрионального материала свидетельствует о том, что доза 1 мг/кг вызывала достоверное увеличение общей эмбриональной смертности за счет доимплантационной гибели, снижение индекса оплодотворения и плодоплацен-тарного коэффициента. Доза 0,1 мг/кг оказалась недействующей.
Проверка возможного мутагенного действия ПГМГ проводилась методом индукции доминантных летальных мутаций. Изучен солянокислый ПГМГ с м. м. 10 тыс. в дозах 1/10 и 1/50 ГО50. Полученные результаты показали, что только при дозе 1/10 ЬОьо (85 мг/кг) имело место некоторое увеличение процента общей эмбриональной смертности.
Сопоставление токсикометрических параметров всех изученных образцов ПГМГ и оксипроизвод-ных ГМГ позволяет сделать вывод, что ПГМГ независимо от молекулярной массы является умеренно токсичным и среднекумулятивным соединением. По уровню острой токсичности оксиэтилирован-ный и оксипропилированный образцы оказались примерно в 30 раз менее токсичными, чем образцы ПГМГ с м. м. 1 —100 тыс. Это свидетельствует о снижении токсических свойств при введении этилированных и пропилированных радикалов в молекулу гуанидинсодержащих полимеров.
Полученные нами результаты токсикологических исследований будут использованы для обоснования гигиенических нормативов ПГМГ и его производных в водной среде.
Литература
1. Гембицкий П. А., Бикша Л. Ф. Ц Хим. пром-сть.— 1984.— № 2,- С. 18—19.
2. Жолдакова 3. И., Красовский Г. Н. и др. // Гигиеническая оценка вредных веществ в воде.—М., 1987.—С. 3—17.
3. Красовский Г. Н. // Водные ресурсы.— 1982.— № 2,— С. 2-17.
4. Кузнецов О. Ю.. Варюшина Г. П., Данилина Н. И., Гембицкий П. А. II Коагулянты и флокулянты в очистке природных и сточных вод.—Одесса, 1988,—С. 131 — 132.
Поступила 16.07.91
Summary. Sanitary and toxicological study of some guanidin
containing polymers was done. Moderate toxicity of the polymers
and absonce of any specific effects were noted.
