CC BY
82
АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ
© Э. К. Айламазян, д. И. Соколов, С. А. Сельков.
ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН, Санкт-Петербург
гестоз и атеросклероз: общность патогенетических механизмов
УДК: 618.3-008.6+616.13-004.6]-07
■ Гестоз и атеросклероз являются полиэтиологичными заболеваниями. Одними из факторов, предрасполагающих к развитию данных патологий, являются гиперхолестеринемия, сочетание повышенного уровня атерогенных фракций липопротеинов с пониженным уровнем липопротеинов высокой плотности. В настоящем обзоре авторы попытались описать и сравнить основные патогенетические механизмы, лежащие в основе гестоза и атеросклероза, а именно окислительный стресс и нарушения антиокислительных механизмов защиты, в результате которых появляются модифицированные и окисленные липопротеины низкой и очень низкой плотности, эндотелиальная дисфункция и активация иммунной системы.
Работа поддержана грантами Президента РФ № НШ-1066.2008.7 и МК-1355.2007.7.
■ Ключевые слова: гестоз; атеросклероз; эндотелиальные клетки; липопротеины низкой плотности; липопротеины очень низкой плотности.
Введение
Одним из наиболее тяжелых осложнений беременности является гестоз, проявляющийся полиорганной функциональной недостаточностью, развитием гипертензии, отеков и протеинурии приблизительно после 20-й недели беременности. Основным проявлением гестоза является нарушение функции эндотелиаль-ных клеток как со стороны материнского организма, так и со стороны плода. В настоящее время существуют следующие теории возникновения этого патологического состояния беременных: ишемия плаценты, связанная с нарушением инвазии трофобла-ста, вследствие чего нарушается функция эндотелиальных клеток (ЭК); нарушение обмена и химическая модификация липопротеинов низкой (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП), что сопровождается их накоплением в кровотоке и токсическим действием на клетки; нарушения иммунной адаптации в системе мать — плод; генетическая предрасположенность.
Атеросклероз, как и гестоз, является полиэтиологичным заболеванием. Основными факторами, предрасполагающими к развитию атеросклероза, являются гиперхолестеринемия, сочетание повышенного уровня атерогенных фракций липопротеинов (ЛП) с пониженным уровнем ЛП высокой плотности (ЛПВП), гипертоническая болезнь, сахарный диабет [18], ожирение, частые стрессы, гипокинезия, курение, наследственность [7]. Теоретические представления о механизмах возникновения и развития атеросклероза отражены в различных направлениях изучения этой патологии: тромбогенной, опухолевой, инфекционной, аутоиммунной и других [33]. Так, считается, что в основе развития атеросклероза лежат изменения липопротеинового спектра крови, нарушения метаболизма ЛП и химическая модификация ЛПНП и ЛПОНП [1, 2, 5]. Аутоиммунная теория учитывает вовлечение гуморального и клеточного иммунного ответа в атерогенез на разных стадиях этого процесса [8].
Оба заболевания характеризуются изменениями в обмене липидов, вовлечением клеток иммунной системы в патологический процесс, а также дисфункцией эндотелиальных клеток — ключевой особенностью патогенеза как атеросклероза, так и гестоза. Настоящий обзор явился попыткой сравнения теоретических представлений о патогенезе атеросклероза и гестоза.
Механизмы образования проатерогенных липопротеинов в патогенезе атеросклероза и гестоза
Липиды играют заметную роль как в поддержании гомео-стаза, так и в патологических процессах, таких как ожирение, диабет, атеросклероз, заболевания сердца, гестоз и воспаление. Изменения липидного спектра сыворотки крови у больных с атеросклерозом и гестозом подробно описаны в различных ра-
ботах [16]. Необходимо отметить, что наибольшим проатерогенным и активирующим иммунную систему действием обладают ЛПНП, ЛПОНП, в особенности их химические модификации [29]. Отмечено, что при атеросклерозе и гестозе наблюдается сдвиг липидного спектра в сторону увеличения концентраций проатерогенных липидов [89].
ЛПНП — гетерогенный класс липопротеино-вых частиц, состоящих из гидрофобного ядра, содержащего триглицериды и сложные эфиры холестерина, окруженного гидрофильной оболочкой фосфолипидов, свободного холестерина и аполипопротеинов (преимущественно aпoB-100); последние являются лигандами для специфических липопротеиновых рецепторов — апоВ,Е рецепторы (LDLR), экспрессирующихся на клетках печени, эндотелиальных клетках, моноцитах, макрофагах. При высокой концентрации ЛПНП в плазме крови происходит снижение экспрессии LDLR [50]. Наличие аполипопротеина Е (апоЕ) в ЛПНП существенно влияет на их сродство к апоВ,Е рецептору, которое снижается в порядке: апоВ^, апоB, апоB:E:C, апоB:C [35]. Богатые хо-лестеролом ЛПНП доставляют его в различные ткани. В тканях холестерол используется либо для синтеза стероидов, либо включается в состав мембран клеток. ЛПНП могут образовываться из рем-нантов мелких липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), которые в отличие от крупных ЛПОНП содержат мало апоЕ и, вследствие более длительной циркуляции в крови, в процессе липо-литической деградации превращаются в ЛПНП. Превращение ЛПОНП в ЛПНП обеспечивается липопротеинлипазой — ферментом, экспресси-руемым адипоцитами, клетками мышечной ткани и макрофагами. Обогащение ремнантных частиц ЛПОНП апоЕ приводит к увеличению их клиренса из плазмы крови [14]. ЛПОНП по структуре и составу сходны с хиломикронами, но обладают меньшими размерами и содержат меньше тригли-церидов, но больше холестерина, фосфолипидов и белка. Белковый компонент представлен сочетанием апоС, апоЕ и апоВ-100. ЛПОНП отличаются от хиломикрон по двум основным параметрам — месту синтеза и источнику транспортируемых три-глицеридов. ЛПОНП образуются главным образом в печени и служат преимущественно для переноса эндогенных триглицеридов. Однако некоторая часть ЛПОНП синтезируется в тонком кишечнике, где эти частицы опосредуют реадсорбцию эндогенных жирных кислот и холестерина печеночного происхождения [5]. Необходимо также упомянуть о ЛПВП, функцией которых является обратный транспорт избытка холестерола из различных клеток организма (например макрофаги сосудистой стенки) в печень, где происходит его встраивание
в ЛПОНП либо превращение в желчные кислоты. Таким образом, ЛПВП обладают антиатерогенны-ми свойствами, предотвращая накопление липидов в различных клетках, включая ЭК, макрофаги и гладкомышечные клетки. Нарушения в механизмах транспорта липидов в организме могут приводить к различным патологическим состояниям [85].
В начальных стадиях атерогенеза в интиму поступает в 3 раза больше холестерина, чем в норме [6]. Не исключено, что перенос ЛП в субэндотели-альный слой эндотелием возможен путем эндоци-тоза с последующим экзоцитозом неизмененных частиц. Одновременно в везикулу могут захватываться модифицированные ЛПНП. В случае слияния везикул образуются трансклеточные каналы, по диаметру соответствующие размерам частиц ЛПНП и ЛПОНП [88]. Скорость переноса ЛП через эндотелий, по-видимому, обратно пропорциональна величине молекулы: ЛПВП поступают в субэндотелиальное пространство быстрее, чем ЛПНП, а последние — быстрее, чем ЛПОНП, причем меньшие ЛПНП (но не подвергшиеся деградации) проходят через эндотелий активнее крупных [21]. Кроме того, ЛП могут поступать в интиму артерий путем диффузии — по межклеточным промежуткам, которые увеличиваются при воздействии адреналина, норадреналина, серотонина и ангиотензина II, а также через поврежденные участки эндотелия. Однако имеются указания на то, что повреждение эндотелия не ускоряет развитие атеросклеротических изменений сосуда [4].
В плазме крови людей, предрасположенных к атеросклерозу, обнаруживаются высокие концентрации проатерогенных ЛПНП и ЛПОНП [73], характеризующихся более высоким содержанием продуктов перекисного окисления липидов и более высоким отношением апоВ/апоЕ. Эти ЛП еще не способны связываться со специфическими рецепторами на поверхности эндотелиальных клеток и макрофагов — так называемыми скэвенджер-рецепторами, но обладают повышенной склонностью к химической модификации. В плазме крови человека также обнаруживаются различные химически модифицированные ЛП: гликозилирован-ные и десиалированные ЛПНП, гликозилирован-ные ЛПВП. При индукции аутоиммунного ответа ЛПНП входят в состав иммунных комплексов [29], также способствующих атерогенезу. В интиме пораженных сосудов выявляются также окисленные ЛПНП (окЛПНП) [3]. Модифицированные ЛПНП (мЛПНП), в особенности окЛПНП, обладают высокими проатерогенными свойствами [29]. Считается, что окЛПНП играют наиболее значимую роль в индукции воспаления в ходе атероге-неза. Окисление ЛП в организме осуществляют липопротеинлипаза (ЛПЛ), холестеринэстераза,
фосфолипазы А2 и С, супероксид-анион и другие молекулы [88]. Показано, что ЛПНП могут быть окислены солями меди или при совместной инкубации с эндотелиальными клетками, гладкомышеч-ными клетками, моноцитами или макрофагами, экспрессирующими 5-, 12-, и 15-липоксигеназу. Полагают, что наличие окЛПНП и окЛПОНП преимущественно в зоне атеросклеротического повреждения сосудов свидетельствует о решающей роли ферментативного пути окисления ЛПНП и ЛПОНП in vivo [95]. Причиной повышенного пере-кисного окисления липидов может стать недостаток антиоксидантов в организме. ЛПВП оказывают стабилизирующее действие на частицу ЛПНП, задерживая ее окисление, и способствуют оттоку холестерина от клеток [3, 5]. Поэтому снижение концентрации ЛПВП может способствовать образованию окЛПНП при атеросклерозе и гестозе.
Заметную роль в патогенезе гестоза при окислении ЛП играет оксидативный стресс, развивающийся еще на ранних этапах формирования плаценты вследствие нарушения инвазии трофо-бласта. При физиологической беременности инвазия трофобласта сопровождается гипоксией, которая, с одной стороны, инициирует ангиогенез и способствует формированию сосудистого дерева плаценты [27], а с другой стороны, защищает развивающийся плод от вредных и тератогенных эффектов свободных радикалов кислорода (СРК) [24]. Однако чрезмерная продукция СРК происходит и при физиологической беременности. Так, в конце первого триместра беременности обнаруживаются высокие локальные концентрации молекулярного кислорода в маточно-плацентарной циркулирующей крови, что связано с низкой активностью антиоксидантных ферментов клеток трофобласта: супероксид дисмутазы, каталазы и глутатионовой пероксидазы. Это приводит к локальному повреждению клеток трофобласта и прогрессирующей местной дегенерации первичных ворсин, что является необходимым условием для дальнейшего формирования плодных оболочек [55]. Повышенное кровоснабжение плаценты на протяжении всей беременности также создает высокие локальные концентрации свободного кислорода в межворсинчатом пространстве [87], что при физиологической беременности сопровождается активацией антиоксидантных механизмов. При этом контролируемый оксидативный стресс может играть роль в непрерывном ремоделировании ткани плаценты и являться необходимым для выполнения таких функций плаценты, как транспорт веществ и синтез гормонов. При гестозе наблюдается нарушение инвазии трофобласта и трансформации спиральных артерий, приводящее к изменению маточно-плацентарного кровообращения
и нарушению адаптивных антиоксидантных механизмов защиты. Поскольку гестоз — заболевание беременных женщин, плацента является важнейшим патогенетическим звеном этого заболевания. Плацента при гестозе синтезирует и секретирует провоспалительные цитокины, в ней образуются активные формы кислорода. Указанные продукты могут активировать материнские лейкоциты, проходящие вместе с кровотоком через матку [83]. В результате активации лейкоциты также выделяют активные формы кислорода, способствующие образованию пероксидов липидов, которые повреждают клеточные мембраны, увеличивая поглощение холестерола, окисленных свободных жирных кислот и ЛПНП [65].
Гипертензия, гиперхолестеринемия, изменение липидного спектра, нарушение баланса между оксидантной и антиоксидантной системами, повышенная активность ферментов, окисляющих ЛП, образование модифицированных ЛПНП, и в особенности — окЛПНП, наблюдаются как при атеросклерозе, так и при гестозе. Накопление в сыворотке крови ЛПНП и ЛПОНП в условиях окислительного стресса способствует их окислению. Модифицированные ЛПНП токсически действуют на клетки организма (прежде всего — на эндотелиальные клетки) и активируют клетки иммунной системы [76].
Дисфункция эдотелиальных клеток при атеросклерозе и гестозе
Несмотря на то, что эндотелиальные клетки выстилают сосуды, располагаясь в один слой, их общий объем сопоставим с объемом печени [51]. В ответ на различные физиологически активные вещества (гормоны, цитокины, лекарственные препараты), а также физические и химические стимулы (изменение давления или pH) эндоте-лиальные клетки синтезируют и выделяют различные факторы, регулирующие ангиогенез, воспалительный ответ, гемостаз и проницаемость сосудов. Регуляция тонуса сосудов осуществляется вазорелаксантами: аденозин, простаци-клин, NO, H2O2, EET (epoxyeicosatrienoic acid), CNP (C-natriuretic peptide); а также вазокон-стрикторами: тромбоксан A2, изопростаны, 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота, супероксид анион (O2), H2O2, эндотелин-1, ангиотензин II и уридинаденозинтетрафосфат. Эндотелий также напрямую через миоэндотелиальные клеточные стыки способен обеспечивать не только распространение электротонического сигнала (эндоте-лийзависимая гиперполяризация, опосредованная EDHF [EDHF: endothelium-derived hyperpolarizing factor]), но и перенос ионов (Ca2+) и низкомолекулярных веществ (нуклеотиды). Эндотелий—глав-
ный регулятор местного сосудистого гемостаза: он поддерживает баланс между вазодилататорами и вазоконстрикторами, ингибирует или стимулирует пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, предотвращает или стимулирует адгезию и агрегацию тромбоцитов, контролирует процессы тромбогенеза и фибринолиза [34]. Нарушения в поддержании описанного баланса приводят к дисфункции эндотелиальных клеток.
Термин «эндотелиальная дисфункция» был предложен Furchgott R. F. и Zawadzki J. V [39], описавшими необходимость присутствия эндоте-лиальных клеток для опосредования расслабляющего действия ацетилхолина на гладкомышечные клетки. При действии ацетилхолина эндотелий се-кретирует вазорелаксант NO. Впоследствии нарушение продукции NO эндотелиальными клетками описано при атеросклерозе коронарных артерий у человека, у крыс с гипертензией и кроликов с ги-перхолестеролемией. Jayakodi L. и соавторы впервые предложили использовать признаки эндоте-лиальной дисфункции в качестве раннего маркера атеросклероза [56]. На сегодняшний день термин «эндотелиальная дисфункция» применяется для описания патогенеза не только гипертензии и атеросклероза, но и различных физиологических и патологических процессов, включая старение, сердечную и почечную недостаточность, поражение коронарных сосудов, микроальбуминурию, диализ, тромбоз, внутрисосудистое свертывание крови, преэклампсию, диабет I и II типа, ослабленную толерантность к глюкозе, инсулинорезистентность, гипергликемию, воспалительную реакцию, васку-литы, инфекции, сепсис, ревматоидный артрит, периодонтиты, травмы, трансплантацию, низкую массу при рождении, постменопаузу у женщин, психические стрессы, курение, толерантность к нитратам и глюкокортикоидам.
Объединяющим патогенетическим звеном, сопутствующим эндотелиальной дисфункции при различных патологиях, является окислительный стресс [42]. Активные кислородные радикалы (NO, О2-, гидроксильный радикал (OH), H2O2, перокси-нитрит (ONOO2-) продуцируются в стенке сосудов как в норме, так и в условиях стресса, при воспалительной реакции, различных повреждениях стенки сосуда. При этом существуют физиологические механизмы, позволяющие эффективно нейтрализовать выделяющиеся реактивные радикалы: ферменты, экспрессированные в клетках (каталаза, супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза); ок-сигемоглобин; реакция Фентона; реакция Хабер-Вейса. Активные кислородные радикалы регулируют экспрессию адгезионных молекул, секрецию хемоаттрактантов и антиоксидантных ферментов, активность металлопротеиназ, активируют эндо-
телиальные клетки, стимулируя продукцию вазо-констрикторов, инициируют патологические реакции в сосудистой стенке. Кислородные радикалы могут ингибировать функции вазодилататоров (N0, простациклина, EDHF), продуцируемых эн-дотелиальными клетками, усугубляя окислительный стресс. Кроме того, кислородные радикалы стимулируют сокращение гладкомышечных клеток; стимулируют продукцию эндотелиальными клетками вазоконстрикторов; инициируют окислительное превращение полиненасыщенных жирных кислот в изопростаны — молекулы семейства простагландинов, обладающих вазоконстриктор-ным эффектом благодаря индукции экспрессии тромбоксан-простаноидных рецепторов на глад-комышечных клетках [103]. Перекись водорода в зависимости от концентрации и типа сосуда может обладать как вазоконстрикторными, так и вазоди-лататорными свойствами. Наличие окислительного стресса и увеличения продукции активных радикалов кислорода описаны как при атеросклерозе и сердечно-сосудистых заболеваниях, так и при гестозе. Накопление активных кислородных радикалов, снижение активности антиокислительной системы, повышение продукции эндотелина-1 способствует нарастанию окислительного стресса и нарушению функций эндотелиальных клеток при данных патологиях [96].
В норме эндотелиальные клетки, выстилающие сосуды, находятся в состоянии относительного «покоя» и период их полной замены составляет более ста дней [46]. Однако во время ангиогене-за, патологических процессов и хирургических вмешательств эндотелиальные клетки способны быстро пролиферировать с периодом полной замены 5 дней. Способность эндотелиальных клеток к делению ограничена, поэтому в итоге клетки прекращают делиться и стареют. Такие стареющие клетки имеют нарушенную морфологию, обладают повышенной секрецией активных кислородных радикалов, сниженной продукцией N0 и чувствительностью к апоптогенным стимулам [22]. Восстановление эндотелиальных клеток поврежденного сосуда в норме происходит за счет предшественников эндотелиальных клеток костно-мозгового происхождения [43], сопровождающееся восстановлением почти всех функций. Фактором риска повторного возникновения дисфункции эндотелиальных клеток при ангиопластике и рестенозе, является недостаточное количество таких клеток-предшественников [63]. При этом на модели свиной коронарной артерии было показано, что регенерировавшие эндотелиальные клетки обладали повышенной способностью поглощать модифицированные ЛПНП с их последующим внутриклеточным окислением [38].
Окисленные ЛПНП являются непосредственными участниками индукции дисфункции эн-дотелиальных клеток. При этом общей чертой окисленных ЛП при действии их на любые клетки является цитотоксичность (более всего, по отношению к эндотелиальным клеткам) [31] и, в большинстве случаев, супрессорное влияние на продукцию цитокинов. Это влияние, как правило, сильнее выражено у более окисленных ЛП, зависит от исходного, вызвавшего продукцию цитокинов, стимула и может быть связано как с липидным, так и с белковым компонентом ЛП [44]. Модифицированные ЛПНП также способны активировать клетки иммунной системы.
В зависимости от степени окисления выделяют минимально окисленные ЛПНП (мокЛПНП) и окЛПНП [66]. Они поглощаются клетками при помощи скэвенджер-рецепторов (scavenger), при этом мокЛПНП сохраняют способность к интер-нализации в клетки через LDLR [17]. Семейство скэвенджер-рецепторов вкючает в свой состав рецепторы класса A (SR-AI и SR-AIP2), класса B (CD36) [29], класса D (CD68), класса E (окисленный LDL-рецептор [LOX-l]) или класса G CXCL16 (рецептор, связывающийся с фосфа-тидилсерином и окисленным липопротеином SR-PSOX) [102]. Скэвенджер-рецепторы экс-прессированы на макрофагах, тромбоцитах, гладкомышечных клетках, эндотелиальных клетках. В противоположность LDLR при высокой концентрации ЛПНП в плазме крови не происходит снижения экспрессии скэвенджер-рецепторов. ЛПНП, входящие в состав иммунных комплексов, связываются и поглощаются через Fс-рецептор, либо активируют систему комплемента [16].
Из перечисленных выше скэвенджер-рецепто-ров на эндотелиальных клетках экспрессиро-ваны CD36 и LOX-1 [64]. При поглощении окЛПНП увеличивается активность аденилатциклазы, в результате чего накапливается внутриклеточный мессенджер cAMP. Связывание LOX-1 с окЛПНП индуцирует nuclear factor-кВ (NF-kB) [84]. Эндотелиальные клетки в ходе атерогенеза утрачивают свои антикоагулянтные свойства, приобретая, так называемый, секреторный фенотип: кубовидную форму, большое овальное ядро и повышенное число органелл, участвующих в биосинтезе. Такие клетки активно секретируют простациклин, IL-1, ингибитор-1 активатора плазминогена, но ответ на специфические стимулы, приводившие к релаксации (серотонин, ацетилхолин), продукция NO и тканевого активатора плазминогена у них снижены [88]. Нерегулируемое поступление атерогенных ЛП на фоне измененной биосинтетической активности ведет к нарушению осмотического состоя-
ния эндотелиальных клеток, исчезновению глико-каликса, повреждению плазматической мембраны, гиперплазии базальной полоски и ее отслоению от эндотелия, реорганизации экстрацеллюлярного матрикса. При поглощении ЭК минимально модифицированных ЛПНП (ммЛПНП) происходит активация внутриклеточной протеинкиназы C, 12-липоксигеназы, высвобождается внутриклеточный кальций [48]. Окисленные ЛПНП индуцируют экспрессию P-селектина [40] и повышают секрецию эндотелием тромбоксана А2. Действуя через LOX-1 ммЛПНП подавляют секрецию TGFP эн-дотелиальными клетками. Необходимо отметить, что TGFP способен подавлять индуцированную окЛПНП адгезию моноцитов [97]. Окисленные ЛПНП стимулируют экспрессию vascular cell adhesion molecule (VCAM)-1 [37] и intercellular adhesion molecule (ICAM)-1 [28]. Показано также, что окЛПНП увеличивают индуцированную TNFa экспрессию VCAM-1. При этом максимальная экспрессия VCAM-1 наступает уже через 6 часов, а индукции экспрессии E-селектина не происходит [59]. Следовательно, ЭК, активированные одновременно окЛПНП и TNFa обладают большими адгезивными свойствами для моноцитов, чем при активации указанными агентами по отдельности. Указанные данные, полученные в экспериментах in vitro, подтверждаются экспериментами in vivo: атерогенная диета усиливает экспрессию ICAM-1 и VCAM-1 на эндотелии [25]. Показано также, что ммЛПНП могут способствовать адгезии моноцитов альтернативным VCAM-1 способом, а именно за счет connecting segment-1 (CS-1) и а4Р1-интегрина, экспрессируемых на поверхности ЭК [70]. Окисленные ЛПНП также опосредуют трансэндотелиальную миграцию моноцитов за счет усиления экспрессии junctional cell adhesion molecule-C (JAM-C) — молекула экспрессирует-ся эндотелиальными клетками в местах стыков клетка-клетка; лигандами для нее на моноцитах служат Mac-1 (CD11b/CD18) and ICAM-1 [58]. С другой стороны, ммЛПНП индуцируют экспрессию эндотелием heme oxygenase-1 (HO-1) [54], которая за счет увеличения концентрации били-вердина способна ингибировать трансмиграцию моноцитов, обладает множеством антиатероген-ных эффектов и, возможно, обеспечивает защиту эндотелиальных клеток [92]. Помимо индукции адгезионных молекул мЛПНП индуцируют секрецию эндотелием хемокинов и ростовых факторов: CCL2 (MCP-1), M-CSF, CXCL8 (IL-8) [36].
Таким образом, даже частичная химическая модификация ЛПНП и ЛПОНП приводит к индукции воспалительного ответа путем активации ЭК и моноцитов/макрофагов [77]. Учитывая наличие мЛПНП в кровотоке у больных атеросклерозом и
гестозом, механизмы возникновения эндотелиаль-ной дисфункции, описанные выше, характерны для обеих патологий. Вместе с тем необходимо отметить, что нативные ЛПНП (в высоких концентрациях), связываясь с LDLR на ЭК, могут также увеличивать адгезивность моноцитов к эндотелию за счет индукции экспрессии P-селектина и ICAM-1 [74]. В экспериментах in vivo показана способность нативных ЛПНП индуцировать экспрессию эндотелием E-селектина и VCAM-1 [75]. Нативные ЛПНП повышают экспрессию CD11b и рецептора для MCP-1 на моноцитах in vitro и in vivo, усиливая MCP-1-зависимую адгезию к эндотелию [45].
Дополнительным свидетельством нарастания эндотелиальной дисфункции при гестозе может служить появление в сыворотке крови растворимых форм адгезионных молекул sICAM-1 и sVCAM-1, слущивающихся с поверхности активированного эндотелия. Однако сведения о содержании sICAM-1 в сыворотке крови у здоровых беременных и у беременных с гестозом неоднозначны [11]. Так, показано, что при тяжелой пре-эклампсии уровень sICAM-1 в сыворотке выше, чем при нормальной беременности. При слабой преэклампсии концентрация sICAM-1 при гесто-зе и при нормальной беременности не отличаются [67]. У беременных с гестозом ICAM-1 также интенсивно экспрессируется на гладкомышечных клетках сосудов, что подтверждает гипотезу наличия при гестозе воспаления гладких мышц сосудов [26].
Механизмы, лежащие в основе возникновения эндотелиальной дисфункции, в зависимости от типа патологии и дополнительных факторов риска могут быть различными. Нарушение биодоступности NO, нарушение продукции проста-ноидов, эндотелийзависимая гиперполяризация гладкомышечных клеток или увеличение секреции эндотелина-1 могут быть строго индивидуальны или сопутствовать друг другу, инициируя или сопровождая нарушение функций ЭК. Активация ЭК сопровождается усилением экспрессии адгезионных молекул, хемоаттрактантов и цито-кинов, привлекающих моноциты из кровотока. Модифицированные ЛП, в особенности окЛПНП и окЛПОНП, а при достаточно высоких концентрациях даже нативные ЛПНП, могут также играть роль основного патогенетического механизма возникновения эндотелиальной дисфункции как при атеросклерозе, так и при гестозе. С другой стороны, воспаление играет ключевую роль при атеросклерозе и других сердечно-сосудистых заболеваниях и является важным предвестником эн-дотелиальной дисфункции [94]. Дисфункция ЭК, в особенности сниженная продукция NO, приводит к нарушению способности противостоять адгезии
и агрегации тромбоцитов, а также адгезии и транс-эндотелиальной миграции лейкоцитов [71] как при гестозе, так и при атеросклерозе.
Вовлечение иммунной системы в патогенез атеросклероза и гестоза
Атеросклероз — комплексный патологический процесс, заключающийся во взаимодействии модифицированных ЛП плазмы крови, резидентных клеток сосудистой стенки (ЭК и гладкомышечных клеток [ГМК]), лейкоцитов крови (моноцитов и Т-лимфоцитов), а также цитокинов и факторов, секретируемых указанными клетками. Ранним событием в развитии атеросклеротического повреждения является накопление в субэндотели-альном пространстве ЛП [62], некоторые компоненты которых обладают хемоаттрактантными свойствами в отношении моноцитов/макрофагов. Первичная модификация ЛП таких отложений осуществляется эндотелием [101]. Однако ведущую роль в модификации и особенно в окислении ЛП играют макрофаги.
Миграция моноцитов в стенку сосуда — ключевая особенность патогенеза атеросклеротических повреждений сосудов. Рекрутирование моноцитов из кровотока в субэндотелиальное пространство состоит из не скольких этапов: захват (capture), качение (rolling), остановка (arrest), прилипание (adhesion), трансэндотелиальная миграция [20]. Каждый из перечисленных этапов сопровождается экспрессией и взаимодействием адгезионных молекул и их лигандов, экспрессированных на поверхности ЭК и моноцитов. Указанные молекулы входят в состав четырех семейств: селектины, лиганды селектинов, интегрины и иммуноглобулиноподобные адгезионные молекулы [90]. Кроме адгезионных молекул, миграция моноцитов контролируется различными хемокинами, например MCP-1, IL-8 [98]. Как уже отмечено выше, атеросклероз, как и гестоз, сопровождается дисфункцией ЭК, при которой активированный эндотелий экспрессирует адгезионные молекулы, секретирует хемоаттрактанты и цитоки-ны. Благодаря такому комплексному воздействию моноциты адгезируют к эндотелию и мигрируют в субэндотелиальное пространство, где под влиянием различных цитокинов, ростовых факторов и ЛП могут дифференцироваться в тканевые макрофаги, дендритные клетки или превратиться в пенистые клетки [19]. Пенистые клетки в итоге подвергаются вторичному некрозу и образуют липидное ядро атеросклеротической бляшки. Нарушение целостности стенки сосуда в результате эрозии эндотели-ального слоя приводит к тромбогенезу, закупорке сосудов и инфаркту [93].
В экспериментах in vivo ммЛПНП и окЛПНП значительно повышают адгезию моноцитов к
ЭК [69, 79]. Полагают, что мЛПНП и окЛПНП стимулируют не только экспрессию адгезионных молекул и хемокинов эндотелием, но также активируют моноциты, повышая их адгезив-ность, и стимулируют агрегацию тромбоцитов с моноцитами. Так, установлено, что окЛПНП содержат липиды, обладающие хемотактиче-ской активностью в отношении моноцитов [82]. окЛПНП и мЛПНП повышают экспрессию CD18 моноцитами через активацию протеинкиназы С. Блокирование CD11a (LFA-1a), CD11b (Macla) или CD18 (общая ß-цепь) снижает адгезию к ЭК моноцитов, активированных окЛПНП [80]. Кроме того, мЛПНП индуцируют секрецию моноцитами и макрофагами MCP-1, IL-8 [13], CXCL5 (epithelial neutrophil-activating protein-78 [ENA-78]) и CXCL1 [78], а также экспрессию рецепторов к хемокинам MCP-1 и IL-8 [81]. Более того, мЛПНП и окЛПНП усиливают адгезию и транс-эндотелиальную миграцию моноцитов [59].
В ходе атерогенеза моноциты, вследствие возросшей адгезивности эндотелия и повышенной экспрессии собственных лигандов для связывания адгезионных молекул, проникают в интиму. Содержание макрофагов и Т-лимфоцитов в нормальной интиме составляет 9 и 8 % соответственно. В месте перехода нормальной интимы в фиброзную покрышку атеросклеротической бляшки их содержание меняется: 18 и 22 % соответственно. В фиброзной покрышке макрофагов несколько больше, но максимальное их преобладание наблюдается ближе к центру бляшки: 60 % макрофагов и 9 % Т-лимфоцитов [52]. Циркулирующие моноциты имеют мало или не имеют скэвенджер-рецепторов, но их количество возрастает с дифференциров-кой в макрофаги [49]. Тканевые макрофаги конститутивно экспрессируют на своей поверхности скэвенджер-рецепторы всех перечисленных выше классов [41], обеспечивающие поглощение мЛП; Fc- и СЗ-рецепторы для захвата иммунных комплексов, содержащих ЛП, агрегатов ЛПНП; рецепторы к декстран-сульфату для захвата связанных с гликозаминогликанами ЛПНП и ЛПОНП, рецепторы к комплексу этерифицированный холестерин-белок [72]. Посредством скэвенджер-рецепторов макрофаги осуществляют элиминацию избытка холестерина. На нагрузку холестерином они отвечают изменением клеточного метаболизма, активным поглощением холестерина, увеличением синтеза фос-фолипидов, повышением синтеза и секреции IL-8 и апоЕ, активацией интернализации и деградации ЛП и апопротеинов. Окисленные ЛПНП, действуя на макрофаги, повышают секрецию этими клетками провоспалительных цитокинов и металлопроте-иназ, усиливают их цитотоксичность, ингибируют экспрессию NO-синтазы, изменяют внутриклеточ-
ный метаболизм липидов, обеспечивая их накопление [53]. Результатом является накопление в макрофагах эфиров холестерина и трансформация их в пенистые клетки уже на стадии жировой полоски. В свою очередь, IL-1ß, TNFa и M-CSF, секретируе-мые активированными макрофагами, активируют эндотелий и гладкомышечные клетки, способствуя тем самым развитию атеросклеротического повреждения. Признаком формирования атероскле-ротической бляшки является переход гладкомы-шечных клеток из медии в интиму, утрата частью из них сократительной функции и активация способности этих клеток к пролиферации и синтезу [86]. В интиме гладкомышечные клетки начинают экспрессировать протоонкоген c-fms, характерный для моноцитов/макрофагов. Индукция скэвенджер-активности влечет за собой превращение гладко-мышечных клеток в пенистые.
Помимо моноцитов в интиму сосудов также мигрируют Т- и В-лимфоциты, чему способствует экспрессия в местах атеросклеротического поражения адгезионных молекул VCAM-1, ICAM-1 на эндотелии и продукция хемокинов IP-10, Mig, MCP-1, I-Tac. Большинство Т-лимфоцитов, локализованных в формирующейся бляшке, экспрессируют CD3, CD4 и Т-клеточный рецептор (TCRaß+), позволяющий распознавать антиген, презентируемый макрофагом или дендритной клеткой [91]. Указанные лимфоциты относятся к Thl-лимфоцитам, поскольку секре-тируют IFN-y, IL-2, TNF-a и TNF-ß [32]. Эти цито-кины вызывают активацию макрофагов, ЭК и ГМК, способствуют развитию воспалительной реакции и участвуют в реализации реакций клеточного иммунного ответа. Вдобавок большинство клеток бляшки секретируют цитокины IL-12 и IL-18, стимулирующие Thl-лимфоциты. Необходимо подчеркнуть, что в бляшке содержатся очень незначительные количества '1Ъ2-цитокинов, таких как IL-4, IL-5 и IL-10 [32], что дополнительно свидетельствует об активации клеточного иммунного ответа. В пользу этого также свидетельствует локализация в очагах ате-росклеротического поражения стенки сосуда CD8+ Т-лимфоцитов и B-лимфоцитов [57]. Презентация аутоантигенов (модифицированные ЛП) происходит макрофагами, эндотелиальными клетками и дендритными клетками. Активация В-лимфоцитов в конечном итоге сопровождается синтезом и секрецией аутоиммунных антител против мЛП и образованием иммунных комплексов, также играющих заметную роль в патогенезе атеросклероза [52].
В атеросклеротической бляшке также были найдены незначительные количества NK-клеток [61]. В периферической крови больных атеросклерозом установлено заметное повышение уровня циркулирующих NK-клеток [30] при одновременном снижении цитотоксичности [23]. При этом показа-
но, что хемокины MCP-1 и фракталкин (CX3CL1), а также IL-15, обнаруженные в бляшке, способны привлекать и активировать NK-клетки, стимулируя продукцию IFNy, который, в свою очередь, активирует макрофаги и Thl-лимфоциты.
Необходимо отметить, что при гестозе изначально активирующими лейкоциты материнского организма факторами могут быть плацента, наличие в сыворотке крови мЛП, окислительный стресс и активированные эндотелиальные клетки в любом месте сосудистого русла женщины. Плацента при гестозе синтезирует и секретирует провоспалительные цитокины, в ней образуются активные формы кислорода, которые могут активировать материнские лейкоциты, проходящие вместе с кровотоком через матку [68]. Моноциты, выделенные из крови маточной вены и локтевой вены при кесаревом сечении беременных женщин, обладают повышенной при гестозе экспрессией Sialyl LewisX и интегринов CD11a, CD11b, CD11c и CD49d [47]. Эти молекулы являются лигандами для соответствующих адгезионных молекул на поверхности эндотелиальных клеток. Лимфоциты, выделенные из крови локтевой вены, а также децидуальные лимфоциты, полученные из ткани плаценты тех же женщин при кесаревом сечении обладают повышенной при гестозе экспрессией адгезионной молекулы CD54 (ICAM-1), что указывает на их активацию [100]. Повышение концентраций ЛП и их модификаций в сыворотке беременных женщин и эндотелиальная дисфункция могут, так же как и при атеросклерозе, активировать лейкоциты крови и инициировать их трансэндотелиальную миграцию.
Регуляция нормального развития и функционирования плаценты находится в общем контексте иммунологических взаимоотношений материнского организма и плаценты в соответствии с концепцией переключения Thl-ответа на ТЪ2-ответ при физиологической беременности. При этом смещение баланса в сторону ТЪ2-опосредованного гуморального иммунного ответа обеспечивает нормальное развитие плода и толерантность иммунной системы матери по отношению к се-миаллогенному трансплантату, каковым является плод [99]. При таких патологиях, как гестоз, происходит смещение ТЫ/г1Ъ2-баланса в сторону Thl-лимфоцитов. Это, в свою очередь, может вызвать чрезмерную активацию цитотоксических лимфоцитов и натуральных киллеров, что может привести к отторжению плода. Кроме того, в периферической крови беременных с гестозом обнаружено повышенное количество активированных лимфоцитов с фенотипами CD4+/CD45RO+ и CD8+/CD25+ [12], что может свидетельствовать об активации цитотоксического иммунного отве-
та. При гестозе также обнаружены чрезмерно высокие концентрации IL-12 в сыворотке крови и в ткани плаценты, сопровождающиеся увеличением количества активированных NK-клеток в периферической крови [9, 10, 15]. Обнаружено также, что сыворотка беременных с гестозом активирует адгезию натуральных киллеров к эндотелию за счет индукции экспрессии ими адгезионных молекул LFA-1 (leukocyte function-associated antigen-1) и VLA-4 (very late antigen-4). Следовательно, активные цитотоксические лимфоциты способны инициировать апоптоз эндотелиальных клеток сосудов матери и цитотоксическую воспалительную реакцию в любой точке кровеносного русла матери, что еще более усугубит течение гестоза.
Наличие активированных лейкоцитов и эндо-телиальной дисфункции у больных гестозом беременных женщин, а также наличие в их кровотоке модифицированных ЛП предполагает возможность формирования зон атеросклеротического повреждения сосудов в любой точке кровеносного русла. Возможно, что механизм образования ате-росклеротической бляшки при гестозе будет соответствовать таковому при атеросклерозе. Однако данных, подтверждающих это предположение, в литературе обнаружить не удалось. Вместе с тем о сходстве патогенетических механизмов, лежащих в основе атеросклероза и гестоза, свидетельствует также активация клеточного иммунного ответа, контролируемого ТЫ-лимфоцитами, CD8+ цито-токсическими лимфоцитами и NK-клетками.
Заключение
Гестоз и атеросклероз являются полиэтиологическими заболеваниями. Не смотря на это, патогенез этих заболеваний имеет сходные черты. Изменения липидного спектра, гиперхолестеринемия и окислительный стресс, способствующие химической модификации липопротеинов, описаны при гестозе и атеросклерозе. Наиболее токсичными и активирующими эндотелий и клетки иммунной системы являются окЛПНП и окЛПОНП. Появление окЛП в патогенезе атеросклероза связывают с гиперхоле-стеринемией и повышенным транспортом липидов в интиму сосудов, где их окисление осуществляют ЭК и макрофаги. При гестозе появление мЛПНП и окЛПНП также связывают с повышением ЛПНП и ЛПОНП в плазме крови. Однако первоначально окисление ЛП происходит вследствие нарушения антиокислительных механизмов защиты в ткани плаценты при гестозе. Окислительный стресс и токсическое действие мЛПНП инициируют возникновение эндотелиальной дисфункции и активацию лейкоцитов как при гестозе, так и при атеросклерозе. Как уже отмечено выше, дисфункция ЭК при любом патологическом процессе имеет общие чер-
ты активации, в результате которой ЭК приобретают прокоагулянтный фенотип, экспрессируют адгезионные молекулы и секретируют хемоаттрактанты и провоспалительные цитокины. Следовательно, как и атеросклероз, гестоз определенно сопровождается усиленной миграцией лейкоцитов из крови в субэндотелиальное пространство с последующей инициацией местной воспалительной реакции в любой точке кровеносной системы. Инициация местной воспалительной реакции способствует окислению ЛП активированными эндотелиальны-ми клетками и макрофагами, распространению сигналов, активирующих эндотелий, приводя к генерализованной эндотелиальной дисфункции. Наконец, обе патологии характеризуются активацией клеточного иммунного ответа, цитотоксически действующего в отношении собственных клеток организма. Сходство патогенетических механизмов, лежащих в основе развития атеросклероза и гестоза, возможно, свидетельствует о существовании определенных стратегий в реализации патологических процессов в организме, состоящих из определенных звеньев. Для указанных патологий такими звеньями являются гиперхолестеринемия, накопление в сыворотке крови ЛПНП, окислительный стресс и модификация ЛП, дисфункция эндотелия, активация лейкоцитов и их миграция в субэндотелиальное пространство, инициация воспаления и активация клеточного иммунного ответа.
Работа поддержана грантами Президента РФ № НШ-1066.2008.7 и МК-1355.2007.7.
Литература
1. Влияние блокады ретикулоэндотелиальной системы на метаболизм липопротеинов низкой плотности у кролика / Денисенко А. Д. [и др.] // Вопр. мед. химии. — 1993. — № 3. — С. 6-8.
2. Дислипопротеидемии и ишемическая болезнь сердца / ред. Чазов Е. И., Климов А. Н. — М.: Медицина, 1980. — 312 с.
3. Климов А. Н. Аутоиммунная теория атерогенеза и концепция модифицированных липопротеидов // Вестник АМН СССР. — 1990. — № 11. — С. 30-36.
4. Климов А. Н. Некоторые вопросы патогенеза атеросклероза с позиций современных биохимических исследований // Кардиология. — 1980. — № 8. — С. 5-11.
5. Климов А. Н., Никульчева Н. Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз. — СПб.: Питер Пресс, 1995. — 304 с.
6. Нагорнев В. А. Современные аспекты патогенеза атеросклероза // Арх. патол. — 1991. — № 9. — С. 13-22.
7. Николаева А. А., Кармакулов Г. Г., Майер Э. Н. Роль фактора наследственности в генезе атеросклероза аорты и сосудов сердца // Кардиология. — 1980. — № 8. — С. 23-26.
8. Пигаревский П. В., Нагорнев В. А. Функциональная морфология лимфатических узлов и селезенки при атерогенезе // Арх. патол. — 1995. — № 3. — С. 44-49.
9. Субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови беременных женщин с гестозом / Соколов Д. И. [и др.] // Ж. акуш. и жен. болезн. — 2007. — № 4. — С. 17-23.
10. Ширшев С. В. Механизмы иммунного контроля процессов репродукции. — Екатеринбург, 1999. — 383 с.
11. A comparative study of serum soluble vascular cell adhesion molecule-1 and soluble intercellular adhesion molecule-1 in preeclampsia / Phocas I. [et al.] // J. Perinatol. — 2000. — Vol. 20. — P. 114-119.
12. Activated T lymphocytes in pre-eclampsia / Darmochwal-Kolarz D. [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. — 2007. — Vol. 58, №1. — P. 39-45.
13. Activation of PAF receptor by oxidised LDL in human monocytes stimulates chemokine releases but not urokinase-type plasminogen activator expression / Beaudeux J. L. [et al.] // Clin. Chim. Acta. — 2004. — Vol. 344. — P. 163-171.
14. Arbeeny C. M., Rifici V. A. The uptake of chylomicron remnants and very low density lipoprotein remnants by the perfused rat liver // J. Biol. Chem. — 1984. — Vol. 259, № 15. — P. 9662-9666.
15. Bachmayer N. Aberrant uterine natural killer (NK)-cell expression and altered placental and serum levels of the NK-cell promoting cytokine interleukin-12 in pre-eclampsia // Am. J. Reprod. Immunol. — 2006. — Vol. 56, № 5-6. — P.292-301.
16. BeloL. Changes in LDL size and HDL concentration in normal and preeclamptic pregnancies // Atherosclerosis. — 2002. — Vol. 162, № 2. — P. 425-432.
17. Belo L. LDL size, total antioxidant status and oxidised LDL in normal human pregnancy: a longitudinal study // Atherosclerosis. — 2004. — Vol. 177, № 2. — P. 391-399.
18. Bierman E. L. George Lyman Duff Memorial Lecture. Atherogenesis in diabetes // Arterioscler. Thromb. — 1992. — Vol. 12. — P. 647-656.
19. Bobryshev Y. V. Dendritic cells in atherosclerosis: current status of the problem and clinical relevance // Eur. Heart J. — 2005. — Vol. 26. — P. 1700-1704.
20. Bobryshev Y. V. Monocyte recruitment and foam cell formation in atherosclerosis // Micron. — 2006. — Vol. 37. — P. 208-222.
21. Bondjers G. Transfer of lipoproteins from plasma to the cell populations of the normal and atherosclerotic arterial tissue // Eur. Heart J. — 1990. — Vol. 11, suppl. E. — P. 158-163.
22. Brandes R. P., Fleming I., Busse R. Endothelial aging // Cardiovasc. Res. — 2005. — Vol. 66. — P. 286-294.
23. Bruunsgaard H. Decreased natural killer cell activity is associated with atherosclerosis in elderly humans // Exp. Gerontol. — 2001. — Vol. 37. — P. 127-136.
24. BurtonG. J., HempstockJ. Oxygen, early embryonic metabolism and free radical-mediated embryopathies // Reprod. Biomed. Online. — 2003. — Vol. 6. — P. 84-96.
25. CalaraF. An animal model to study local oxidation of LDL and its biological effects in the arterial wall // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 1998. — Vol. 18. — P. 884-893.
26. Chaiworapongsa T. Soluble adhesion molecule profile in normal pregnancy and pre-eclampsia // Matern. Fetal Neonatal. Med. — 2002. — Vol. 12, № 1. — P. 19-27.
27. Charnock-Jones S., Burton G. J. Placental vascular morphogenesis // Baillieres Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. — 2000. — Vol. 14. — P. 953-968.
28. Chen H. Transforming growth factor-1 modulates oxidatively modified LDL-induced expression of adhesion molecules: Role of LOX-1 // Circ. Res. — 2001. — Vol. 89. — P. 1155-1160.
29. Chisolm G. M., Steinberg D. The oxidative modification hypothesis of atherogenesis: an overview // Free Radic. Biol. Med. — 2000. — Vol. 28. — P. 1815-1826.
30. Clerc G., Rouz P. M. Lymphocyte subsets in severe atherosclerosis before revascularization // Ann. Intern. Med. — 1997. — Vol. 126. — P. 1004-1005.
31. Clinton S. K., Libby P. Cytokines and growth factors in atherogenesis // Arch. Pathol. Lab. Med. — 1992. — Vol.116. — P.1292-1300.
32. Cytokine expression in advanced human atherosclerotic plaques: dominance of pro-inflammatory (Th1) and macrophage-stimulating cytokines / Frostegard J. [et al.] // Atherosclerosis. — 1999. — Vol. 145. — P. 33-43.
33. Cytokines and oxidized LDL induce different patterns of co-expression of adhesion molecules and heat shock protein 60 in human endothelial cells / Amberger A. [et al.] // Immunobiology. — 1995. — Vol. 194, № 1-3. — P. 265.
34. Davignon J., Ganz P. Role of endothelial dysfunction in atherosclerosis // Circulation. — 2004. — Vol. 109, № 23, suppl. 1. — P. III27—32.
35. Effect of simvastatin on plasma lipids, apolipoproteins and lipoprotein particles in patients with primary hypercholesterolaemia / Bard J. M. [et al.] // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 1989. — Vol. 37, № 6. — P. 545-550.
36. Enzymatically modified nonoxidized low-density lipoprotein induces interleukin-8 in human endothelial cells: role of free fatty acids / Suriyaphol P. [et al.] // Circulation. — 2002. — Vol. 106. — P. 2581-2587.
37. Fluid flow inhibits endothelial adhesiveness. Nitric oxide and transcriptional regulation of VCAM-1 / Tsao P. S. [et al.] // Circulation. — 1996. — Vol. 94. — P. 1682-1689.
38. Fournet-BourguignonM. P. Phenotypic and functional changes in regenerated porcine coronary endothelial cells. Increase uptake of modified LDL and reduced production of NO // Circ. Res. — 2000. — Vol. 86. — P. 854-861.
39. Furchgott R. F. The obligatory role of the endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine // Nature. — 1980. — Vol. 288. — P. 373-376.
40. Gebuhrer V. Oxidized low-density lipoprotein induces the expression of P-selectin (GMP140/PADGEM/CD62) on human endothelial cells // Biochem. J. — 1995. — Vol. 306, pt.1. — P. 293-298.
41. Greaves D. R., Gordon S. Recent insights into the biology of macrophage scavenger receptors // J. Lipid Res. — 2005. — Vol. 46. — P. 11-20.
42. Griendling K. K., Fitzgerald G. A. Oxidative stress and cardiovascular injury. Part II. Animal and human studies // Circulation. — 2003. — Vol. 108. — P. 2034-2040.
43. Gulati R. Autologous culture-modified mononuclear cells confer vascular protection after endothelial injury // Circulation. — 2003. — Vol. 108. — P. 1520-1526.
44. Hamilton T. A., Major J. A., Chisolm G. M. The effects of oxidized low density lipoproteins on inducible mouse macrophage gene expression are gene and stimulus dependent // J. Clin. Invest. — 1995. — Vol. 95, № 5. — P. 2020-2027.
45. Han K. H. LDL activates signaling pathways leading to an increase in cytosolic free calcium and stimulation of CD11b expression in monocytes // J. Lipid Res. — 2003. — Vol. 44. — P. 1332-1340.
46. Hansson G. K. Aortic endothelial cell death and replication in normal and lipopolysaccharide-treated rats // Am. J. Pathol. — 1985. — Vol. 121. — P. 123-127.
47. Holthe M. R., Staff A. C., Berge L. N. Leukocyte adhesion molecules and reactive oxygen species in preeclampsia // Obstet. Gynecol. — 2004. — Vol. 103. — P. 913-922.
48. HondaH. M. Induction of monocyte binding to endothelial cells by mm-LDL: role of lipoxygenase metabolites // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 1999. — Vol. 19. — P. 680-686.
49. Hsu H. Y., Nicholson A. C., Hajjar D. P. Inhibition of macrophage scavenger receptor activity by tumor necrosis factor-a is transcriptionally and post-transcriptionally regulated // J. Biol. Chem. — 1996. — Vol. 271, № 13. — P. 7767-7773.
50. Huo Y., Ley K. Adhesion molecules and atherogenesis // Acta Physiol. Scand. — 2001. — Vol. 173. — P. 35-43.
51. HuttnerI. G., GabbianiG. Vascular endothelium in hypertension // Hypertension / eds. Genest J. [et al.] — N. Y.: McGraw-Hill, 1983. — P. 473-488.
52. Immune mechanisms in atherosclerosis / Hansson G. K. [et al.] // Arterioscler. — 1989. — Vol. 9, № 5. — P. 567-578.
53. Induced expression of adipophilin mRNA in human macrophages stimulated with oxidized low-density lipoprotein and in atherosclerotic lesions / Wang X. [et al.] // FEBS Lett. — 1999. — Vol. 462. — P. 145-150.
54. Ishikawa K. Induction of heme oxygenase-1 inhibits the monocyte transmigration induced by mildly oxidized LDL // J. Clin. Invest. — 1997. — Vol. 100. — P. 1209-1216.
55. JauniauxE. Onset of maternal arterial blood flow and placental oxidative stress: a possible factor in human early pregnancy failure // Am. J. Pathol. — 2000. — Vol. 157. — P. 2111-2122.
56. Jayakodi L. Impairment of endothelium-dependent relaxation: an early marker for atherosclerosis in the rabbit // Br. J. Pharmacol. — 1988. — Vol. 94. — P. 335-346.
57. Jonasson L. Regional accumulations of T cells, macrophages, and smooth muscle cells in the human atherosclerotic plaque // Arteriosclerosis. — 1986. — Vol. 6. — P. 131-138.
58. Keiper T. The role of junctional adhesion molecule-c (JAM-C) in oxidized LDL-mediated leukocyte recruitment // Faseb J. — 2005. — Vol. 19. — P. 2078-2080.
59. Khan B. V., Parthasarathy S. S. Modified low density lipoprotein and its constituents augment cytokine-activated vascular cell
adhesion molecule-1 gene expression in human vascular endothelial cells // J. Clin. Invest. — 1995. — Vol. 95. — P. 1262-1270.
60. KloucheM. Enzymatically modified, nonoxidized LDL induces selective adhesion and transmigration of monocytes and T-lymphocytes through human endothelial cell monolayers // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 1999. — Vol. 19. — P.784-793.
61. Kosierkiewicz T. A. Immunocytochemical studies of atherosclerotic lesions of cerebral berry aneurysms // J. Neuropathol. Exp. Neurol. — 1994. — Vol. 53. — P. 399-406.
62. Kruth H. S. Subendothelial accumulation of unesterified cholesterol. An early event in atherosclerotic lesion development // Atherosclerosis. — 1985. — Vol. 57. — P. 337-341.
63. Lerman A. Restenosis: another «dysfunction» of the endothelium // Circulation. — 2005. — Vol. 111. — P. 8-10.
64. Li D, Mehta J. L. Antisense to LOX-1 inhibits oxidized LDL-mediated upregulation of monocyte chemoattractant protein-1 and monocyte adhesion to human coronary artery endothelial cells // Circulation. — 2000. — Vol. 101. — P. 2889-2895.
65. Lipid peroxidation in pregnancy: New perspectives on preeclampsia / Hubel C. A. [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1989. — Vol. 161. — P. 1025-1034.
66. Low-density lipoprotein particle size decreases during normal pregnancy in association with triglyceride increases / Hubel C. A. [et al.] // J. Soc. Gynecol. Investig. — 1998. — Vol. 5, № 5. — P. 244-250.
67. Maternal serum levels of VCAM-1, ICAM-1 and E-selectin in preeclampsia. / Kim S. [et al.] // J. Korean Med. Sci. — 2004. — Vol.19. — P.688 -692.
68. Mellembakken J.R. Activation of leukocytes during the uteroplacental passage in preeclampsia // Hypertension. — 2002. — Vol. 39. — P. 155-160.
69. Minimally modified low density lipoprotein stimulates monocyte endothelial interactions / Berliner J. A. [et al.] // J. Clin. Invest. — 1990. — Vol. 85. — P. 1260-1266.
70. Minimally modified low-density lipoprotein induces monocyte adhesion to endothelial connecting segment-1 by activating _1 integrin / Shih P. T. [et al.] // Clin. Invest. — 1999. — Vol. 103. — P. 613-625.
71. Mombouli J. V., Vanhoutte P. M. Endothelial dysfunction: from physiology to therapy // J. Mol. Cell Cardiol. — 1999. — Vol. 31. — P. 61-74.
72. Morganelli P. M. Enhanced metabolism of LDL aggregates mediated by specific human monocyte IgG Fc receptors // J. Lipid Res. — 1995. — Vol. 36, № 4. — P. 714-724.
73. Murray C. J., Lopez A. D. Global mortality, disability, and the contribution of risk factors: global burden of disease study // Lancet. — 1997. — Vol. 349. — P. 1436-1442.
74. Native LDL increases endothelial cell adhesiveness by inducing intercellular adhesion molecule-1 / Smalley D. M. [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 1996. — Vol. 16. — P. 585-590.
75. Native low density lipoprotein-induced calcium transients trigger VCAM-1 and E-selectin expression in cultured human
vascular endothelial cells / Allen S. [et al.] // J. Clin. Invest. — 1998. — Vol. 101. — P. 1064-1075.
76. Nilsson J. Cytokines and smooth muscle cells in atherosclero sis // Cardiovasc. Res. — 993. — Vol. 27. — P. 1184-1190.
77. Oxidized low density lipoprotein and innate immune receptors / Miller Y. I. [et al.] // Curr. Opin. Lipidol. — 2003. — Vol. 14. — P. 437-445.
78. Oxidized low density lipoprotein and very low density lipoprotein enhance expression of monocyte chemoattractant protein-1 in rabbit peritoneal exudate macrophages / Wang G. P. [et al.] // Atherosclerosis. — 1997. — Vol.133. — P.31-36.
79. Oxidized low density lipoprotein induces differentiation and adhesion of human monocytes and the monocytic cell line U937 / Frostegard J. [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. — 1990. — Vol. 87. — P. 904-908.
80. Oxidized low density lipoprotein-induced LFA-1-dependent adhesion and transendothelial migration of monocytes via the protein kinase C pathway / Mine S. [et al.] // Atherosclerosis. — 2002. — Vol. 160. — P. 281-288.
81. OxLDL upregulates CXCR2 expression in monocytes via scavenger receptors and activation of p38 mitogen-activated protein kinase / Lei Z.-B. [et al.] // Cardiovasc. Res. — 2002. — Vol. 53. — P. 524 -532.
82. Quinn M.T., Parthasarathy S., Steinberg D. Endothelial cell-derived chemotactic activity for mouse peritoneal macrophages and the effects of modified forms of low density lipoprotein // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. — 1985. — Vol. 82. — P. 5949-5953.
83. Raijmakers M. T. M. Oxidative Stress and Preeclampsia: Rationale for Antioxidant Clinical Trials // Hypertension. — 2004. — Vol.44. — P.374-380.
84. Rajavashisth T. B., Yamada H., Mishra N. K. Transcriptional activation of the macrophage-colony stimulating factor gene by minimally modified LDL: Involvement of nuclear factor-kB // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 1995. — Vol. 15. — P.1591-1598.
85. Reaven G. M. Syndrome X: 6 years later // J. Intern. Med. — 1994. — Vol. 736, Suppl. — P. 13-22.
86. SandersM. Molecular and cellular concepts in atherosclerosis // Pharmac. Therap. — 1994. — Vol. 61, № 1-2. — P. 109-153.
87. Secretion of tumor necrosis factor-alpha from human placental tissues induced by hypoxia-reoxygenation causes endothelial activation in vitro: a potential mediator of the inflammatory response in preeclampsia / Hung T. H. [et al.] // Am. J. Pathol. — 2004. — Vol. 164. — P. 1049-1061.
88. Simionescu M., Simionescu N. Proatherosclerotic events: pathobiochemical changes occurring in the arterial wall before monocyte migration // FASEB J. — 1993. — Vol. 7. — P. 1359-1366.
89. Small low-density lipoproteins and vascular cell adhesion molecule-1 are increased in association with hyperlipidemia in preeclampsia / Hubel C. A. [et al.] // Metabolism. — 1998. — Vol. 47, № 10. — P. 1281-1288.
90. Springer T. A. Traffic signals for lymphocyte recirculation and leukocyte emigration: the multistep paradigm // Cell. — 1994. — Vol. 76. — P. 301-314.
91. StemmeS. T. lymphocytes in human atherosclerotic plaques are memory cells expressing CD45RO and the integrin VLA-1 // Arterioscl. Thromb. — 1992. — Vol. 12. — P. 206-211.
92. Stocker R., Perrella M. A. Heme oxygenase-1: a novel drug target for atherosclerotic diseases? // Circulation. — 2006. — Vol. 114. — P. 2178-2189.
93. Tabas I. Consequences and therapeutic implications of macrophage apoptosis in atherosclerosis: the importance of lesion stage and phagocytic efficiency // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2005. — Vol. 25. — P. 2255-2264.
94. Taubes G. Does inflammation cut to the heart of the matter? // Science. — 2002. — Vol. 296. — P. 242-245.
95. Torzewski M. Immunohistochemical demonstration of enzymatically modified human LDL and its colocalization with the terminal complement complex in the early atherosclerotic lesion // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 1998. — Vol. 18. — P. 369-378.
96. Touyz R. M. Reactive oxygen species, vascular oxidative stress and redox signaling in hypertension. What is the clinical significance? // Hypertension. — 2004. — Vol. 44. — P. 248-252.
97. Vora D. K. Induction of P-selectin by oxidized lipoproteins. Separate effects on synthesis and surface expression // Circ. Res. — 1997. — Vol. 80. — P. 810-818.
98. Weber C. Chemokines: key regulators of mononuclear cell recruitment in atherosclerotic vascular disease // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2004. — Vol. 24. — P. 1997-2008.
99. Wegmann T. G. Bidirectional cytokine interactions in the maternal-fetal relationship: is successful pregnancy a TH2 phenomenon? // Immunol. Today. — 1993. — Vol.14. — P. 353-356.
100. Wilczynski J. R. Expression of intercellular adhesion molecule-1 on the surface of peripheral blood and decidual lymphocytes of women with pregnancy-induced hypertension // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 2002. — Vol. 102. — P. 15-20.
101. Williams K. J., Tabas I. The response-to-retention hypothesis of early atherogenesis // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 1995. — Vol. 15. — P. 551-561.
102. Winkler K. Triglyceride-rich lipoproteins are associated with hypertension in preeclampsia // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2003. — Vol. 88, № 3. — P. 1162-1166.
103. Yang D. NO and Inactivation of the endothelium-dependent contracting factor released by acetylcholine in SHR // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 2004. — Vol. 43. — P. 815-820.
Статья представлена М. С. Зайнулиной, ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта,
Санкт-Петербург
ECLAMPSIA AND ATHEROSCLEROSIS: A GENERALITY OF PATHOGENETIC MECHANISMS
Ailamazyan E. K., Sokolov D. I., Selkov S. A.
■ Summary: The eclampsia and atherosclerosis are poly-aetiologic diseases. One of the factors contributing to development of these pathologies are hypercholesterolemia, a combination of the raised level atherogenic fractions lipoproteins with the lowered level high density lipoproteins. In the present review authors have tried to describe and compare the basic pathogenetic mechanisms underlying an eclampsia and an atherosclerosis, namely, oxidising stress and derangements of antioxidizing mechanisms of protection in which result appear modified and oxidised low density lipoproteins and very low density lipoproteins, endothelial dysfunction and activation of immune system. Work is surpoted by grants of the President of the Russian Federation № НШ-1066.2008.7 and МК-1355.2007.7.
■ Key words: eclampsia; atherosclerosis; endothelial cell; lipoproteins.
■ Адреса авторов для переписки-
Айламазян Эдуард Карпович — директор ГУ НИИ АГ им. Д. О. Отта РАМН, д. м. н., профессор, академик РАМН. E-mail: [email protected]
Соколов Дмитрий Игоревич — к. б. н., ст. науч. сотрудник, ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН, лаборатория иммунологии.
E-mail: [email protected]
Сельков Сергей Алексеевич — д. м. н., зав. лаборатории иммунологии, профессор.
E-mail: [email protected]
ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН, 199034 Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3
Ailamazyan EdwardKarpovich — director of the D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, Russian Academy of Medical Sciences, doctor of medical science, professor, associate member of the Russian Academy of Medical Sciences (RAMS). Head of Ob/Gyn chair at the Academician I. P. Pavlov Medical University. E-mail: [email protected]
Sokolov Dmitriy Igorevich — scientific resecher, PhD, scientific research institute of obstetrics and gynecology named after D. O. Ott of the Russian Academy of Medical Science, laboratory of immunology. E-mail: [email protected]
Selkov Sergey Alekseevich — doctor of medical science, professor, corr. memb. RANS Head of Laboratory of Immunology, Institute of Obstetrics and Gynecology, named after D. O. Ott. Academy of Medical Science of Russia. E-mail: [email protected]
Institute of Obstetrics and Gynecology, named after D. O. Ott, Academy of Medical Science of Russia, 199034, Mendeleyevskaya line, 3, Saint-Petersburg, Russia.
