CC BY
267
http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-2-20-24
УДК 616-06
ГЕПАТОПУЛЬМОНАЛЬНЫЙ СИНДРОМ У БОЛЬНЫХ С ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ
Докучаева О.А., Драгомирецкая Н.А.
ФГАОУ ВО Первый московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский университет), г. Москва, Российская Федерация
Аннотация. Гепатопульмональный синдром (ГПС) - это специфическое лёгочное осложнение, наблюдаемое у больных с хроническими заболеваниями печени и/или портальной гипертензией и сопровождающееся внутрилёгочной вазодилатацией, способной привести к гипоксемии. Этиология и патогенез данного осложнения до конца не установлены. Различают два типа ГПС в зависимости от морфологических изменений в системе лёгочного кровообращения.
Для постановки диагноза необходимо провести тщательный сбор анамнеза и физикальный осмотр, а также выявить у пациента триаду специфических признаков: поражение печени и/или портальная гипертензия, дилатация легочных сосудов и тяжёлая гипоксемия при отсутствии кардиореспираторных заболеваний. Анализ газового состава артериальной крови является «золотым стандартом» оценки уровня гипоксемии и, соответственно, тяжести ГПС. Функциональные лёгочные тесты, ангиография и сцинтиграфия легких, рентгенография и КТ грудной клетки, двухмерная трансторакальная Эхо КГ относятся к дополнительным методам, позволяющим, во-первых, диагностировать функциональный шунт и лёгочную ва-зодилатацию, и, во-вторых, установить причину изменения показателей газообмена. В настоящее время для коррекции ГПС преимущественно используется респираторная поддержка (кислородотерапия) и хирургическая тактика (ортотопическая трансплантация печени), так как эффективность лекарственной терапии препаратами находится лишь на стадии клинических испытаний и пока не доказана.
Ключевые слова: гепатопульмональный синдром, портальная гипертензия, внутрилёгочная вазодилатация, гипоксемия, газовый анализ артериальной крови, ортотопическая трансплантация печени.
Цирроз печени (ЦП)- хроническое диффузное прогрессирующее полиэтиологическое заболевание, характеризующееся фиброзом и перестройкой нормальной архитектоники печени с образованием узлов- регенератов вследствие некроза гепатоцитов, развитием признаков портальной гипертензии и печёночной недостаточности [1, с. 496]. Он представляет собой терминальную стадию ряда хронических заболеваний печени и сопровождается множественными осложнениями в виде гепатолиенального и гепаторенального синдромов, явлений спленомегалии и гиперспленизма, кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода, асцита, печёночной энцефалопатии, гепатоцел-люлярной карциномы и вторичных инфекций. Предмет данной научной работы, ГПС, также относится к осложнениям ЦП.
Впервые взаимосвязь между заболеваниями печени и легких была отмечена M. Fluckiger, в 1884 г. описавшим клиническое наблюдение пациентки с сочетанием цирроза печени, цианозом и изменением концевых фаланг пальцев в виде «барабанных палочек» [2]. И лишь в 1977 г. T. Kennedy и R. Knudson описали как клинико-патологическое состояние, включающее гипоксемию и
дилатацию внутрилегочных сосудов, сопровождающее патологию печени [3].
Многочисленные клинические исследования последних лет показали, что ГПС служит мощным предиктором неблагоприятного прогноза при хронических заболеваниях печени. Средние показатели выживаемости больных циррозом печени с диагностированным ГПС, всегда были достоверно ниже, чем у больных без ГПС. Так уровень госпитальной смертности при ГПС превышал 50%. Основная непосредственная причина смерти таких пациентов - геморрагический шок вследствие желудочно-кишечного кровотечения. Также было доказано, что летальность больных находится в прямой зависимости от степени тяжести артериальной гипоксемии [2].
В зависимости от используемых диагностических критериев распространённость ГПС у больных циррозом варьирует, достигая по данным некоторых авторов 47%, а у кандидатов на трансплантацию печени она находится в диапазоне от 5 до 35% [4].
В настоящее время этиология ГПС малоизучена. Очевидным этиологическим фактором является наличие у пациента цирроза печени или тяжелого острого гепатита различной этиологии [4]. Исследованиями
—---
'Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК
последних лет доказана ассоциация развития ГПС с од-нонуклеотидными полиморфизмами (SNPs) различных генов, регулирующих ангиогенез и выявлен уникальный генетический фон, способствующий развитию данного синдрома [5-6]. Так, в 2010 г. Kari E. R. и соавт. выявили 42 SNPs среди 21-го исследованного гена. Причём 8 генов (CAV3, ENG, NOX4, ESR2, VWF, RUNX1, COL18A1, TIE1) имели не менее 2-х ассоциаций с ГПС [5].
А опубликованные в 2014 г. T. Horvatits и соавт. результаты скрининга 145 пациентов с хроническим циррозом показали достоверное повышение в крови больных с ГПС антигена фактора фон Виллебранда (vWF-Ag) [7]. Таким образом, в патогенезе возникновения и прогрессирования ГПС отмечена важная роль эндоте-лиальной дисфункции.
Синдрому часто сопутствует портопульмональная гипертензия - легочная гипертензия, которая развивается вследствие портальной гипертензии с заболеванием печени или без него. Она провоцирует повышение лёгочного артериального давления, артериоляр-ную вазоконстрикцию и локальную гиперпродукцию вазоконстрикторных субстанций. Встречается при циррозе в 2-8% случаев, может проявиться одновременно с ГПС или возникнуть позже [8].
Портальная гипертензия увеличивает проницаемость кишечной стенки, через которую свободно проходят длительно циркулирующие в крови эндотоксины, концентрация которых увеличивается параллельно прогрессированию печеночно-клеточной недостаточности. Возникшая эндотоксинемия стимулирует миграцию моноцитов в лёгочный интерстиций и их макрофагальную трансформацию. Одновременно происходит активация и синтез макрофагами печени и лёгких вазоактивных медиаторов: эндотелина 1 (ЭТ-1), фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а), фермента ге-моксигеназы, СО [4]. Доказано, что ЭТ-1 и ФНО-а повышают экспрессию эндотелиальной и индуцибельной NO-синтазы в микроциркуляторной системе лёгких, что приводит к увеличению синтеза из аминокислоты L-аргинин оксида азота (NO), являющимся эндотелий-релаксирующим фактором, оказывающим мощный ва-зодилатирующий эффект посредством активации растворимой гуанилатциклазы, превращающую гуанозин-трифосфат (ГТФ) в циклический гуанозин-монофос-фат (ЦГМФ) [4]. Параллельно гемоксигеназа способствует ещё индукции синтеза СО, вызывающего прека-пиллярную вазодилатацию.
Прекапиллярная вазодилатация приводит к увеличению перфузии и нарушению вентиляционно-перфу-зионного отношения (V/Q), а также нарушению диф-фузионно-перфузионного баланса (D/Q) [17]. Указанные сдвиги приводят к увеличению дистанции транспорта О2 от альвеолы в капиллярное русло, и молекулы
не достигают эритроцитов. Характерно, что D/Q дисбаланс - это уникальный механизм гипоксемии, встречающийся только при ГПС [2].
В то же время СО и циркулирующие в крови факторы роста печеночной ткани (эпителиальный фактор роста, фактор роста гепатоцитов, трансформирующий фактор роста а, ФНО-а) стимулируют ангиогенез, приводя к образованию артериовенозных шунтов [4].
Таким образом, гипоксемия при ГПС обусловлена прекапиллярной вазодилатацией и образованием шунтов. Парциальное давление кислорода в артериальной крови (Ра02) снижается <70 мм рт.ст., а альвеоло-арте-риальный градиент (Р(А-а) О2) повышается >15 мм рт. ст. или >20 мм рт. ст. (для пациентов старше 65 лет) [3].
Несмотря на наличие разработанной доказательной базы для описанной теории патогенеза ГПС, она не может объяснить все процессы, протекающие в рамках ГПС, в связи с чем были выдвинуты еще две гипотезы патогенеза развития ГПС. Во-первых, при заболеваниях печени возможен избыточный синтез вазоактив-ных пептидов неустановленной этиологии (вазоактив-ный интестинальный пептид, субстанция Р, предсерд-ный натрийуретический пептид) и, возможно, именно они вызывают дилатацию. Во-вторых, сравнительно недавно было выяснено, что вазодилатация не является единственным механизмом ГПС. Одни только вазоди-лататоры не в состоянии привести к более чем 10-кратному увеличению диаметра капилляров, учитывая, что нормальные легочные капилляры содержат очень мало гладкомышечных клеток. Значит, для микроциркуляции у больных с циррозом печени характерной особенностью является сниженная гипоксическая легочная сосудистая вазоконстрикция. Этот механизм также приводит к гипоксемии [9]. В настоящее время продолжены исследования по изучению патогенетических механизмов возникновения и прогрессирования ГПС.
В клинической картине заболевания выделяют специфические и неспецифические симптомы. К специфическим относят симптомы хронических заболеваний печени. Это телеангиэктазии или сосудистые ге-мангиомы - «сосудистые звездочки» на коже верхней половины туловища, обусловленные раскрытием арте-риоло-венулярных шунтов в коже. Их выраженность находится в прямой зависимости от степени дилатации легочных сосудов [4].
Неспецифическими проявлениями ГПС являются респираторные симптомы и респираторные признаки. Основной респираторный симптом при гепатопульмо-нальном синдроме - одышка, но при её выявлении нужен дифференциальный диагноз с одышкой, вызванной асцитом, атрофией дыхательных мышц, при сопутствующей патологии со стороны сердца, легких у больных циррозом печени. Особенностью одышки при
ГПС является платипноэ (усиление одышки в вертикальном положении (или сидя), и уменьшение - в положении лежа и ортодезоксия (снижение PaO2 на 5% и более, или на 4 мм рт. ст. и более, при переходе больного из горизонтального положения в вертикальное) [10]. В основе этого явления лежит преимущественная перфузия базальных отделов легких: внутрилегочное шунтирование крови возрастает, когда пациент находится в вертикальном положении.
К респираторным признакам относятся изменение концевых фаланг пальцев в виде «барабанных палочек» и ногтей в виде «часовых стёкол», периферический акроцианоз и смешанный цианоз, венозное полнокровие в малом круге кровообращения, косвенные признаки гиповентиляции.
Как уже упоминалось выше, для подтверждения ГПС следует выявить триаду признаков [4]:
1) заболевание печени и/или портальная гипертензия;
2) дилатация легочных сосудов (возможно более чем 10-кратное увеличение диаметра легочных капилляров, максимально до 500 мкм, при норме 6-8 мкм);
3) гипоксемия (Pa02<70 мм рт. ст.) при отсутствии кардиореспираторных заболеваний.
Следует учитывать, что ГПС в 60% случаев встречается при циррозе печени класса С по шкале Child-Pugh, однако в 40% он может быть обнаружен у пациентов с нетяжелыми стадиями заболеваниями печени [2].
Необходим тщательный сбор анамнеза и физикаль-ный осмотр с целью исключения других возможных причин гипоксемии и одышки у пациентов с заболеваниями печени.
Алгоритм диагностики:
При подозрении на ГПС в первую очередь определяют сатурацию кислорода пульсоксиметром. При Sa O2> 97% дальнейшие исследования не проводят.
При Sa 02<97% назначают измерение газов артериальной крови, для исключения других причин одышки (асцит, ожирение) и определения РаО2 и Р(А-а) О2. В том случае, когда Ра02<70 мм.рт.ст., а Р(А-а) О2>15 мм.рт. ст. или Р(А-а) О2>20 мм.рт. ст. для пациентов старше 65 лет, проводят ЭхоКГ-исследование. Если в ходе исследования выявляются дилатация лёгочных сосудов или артериоло-венозный шунт, диагноз ГПС считается подтверждённым.
Если изменений нет, то проводится сцинтиграфиче-ское исследование легких. Если и на сцинтиграмме нет изменений, тогда исключают самостоятельные заболевания сердца и лёгких. Для этого проводят рентгенографию, КТ лёгких, стресс-Эхо КГ и другие исследования.
Газовый анализ артериальной крови - «золотой стандарт» оценки гипоксемии. [2]. Для оценки степени гипоксемии измеряется РаО2 и рассчитывается аль-веоло-артериальный градиент - Р(А-а) О2.
Уравнение альвеолярного газа РаО2 = Р1О2-РаСО2^Ю2 + №02 Ж),
На основании упрощённого уравнения альвеолярного газа:
РаО2 = ^Ю2-РаС02^) *(Ратм-Рн2о) Где: Fi02-фракция (процент) кислорода во вдыхаемом воздухе (160 мм.рт. ст. для комнатного воздуха на уровне моря)
Р атм.- парциальное давление водяных паров (47 мм.рт.ст - включено в формулу, т.к. вдыхаемый воздух насыщен парами воды)
R-коэффициент дыхательного обмена (0, 8) При подстановке значений получаем уравнение: РаО2 = (160- РаСО2/0,8) *(760-47)
Классификация ГПС по стадиям основана на показателях РаО2 и Р(А-а) О2, представлена в таблице 1:
Таблица 1
Определение стадии ГПС
Стадия Р(А-а) О2, мм.рт.ст. РаО2 мм.рт.ст.
лёгкая х>80
среднетяжёлая х>15 80> х >60
тяжёлая 60> х >50
очень тяжёлая 50> х
Функциональные легочные тесты, использование методов имидж-диагностики позволяют установить причину изменения показателей газообмена.
Двухмерная трансторакальная ЭхоКГ с пузырьковым контрастным усилением, перфузионная сцинти-графия легких с применением макроагрегатов альбумина, меченного 99тТс, контрастная ангиопульмоно-графия и проба с ингаляцией 100% О2 необходимы для
оценки дилатации легочных сосудов и функционального шунта.
С помощью рентгенографии грудной клетки выявляют двусторонние ретикулярные изменения в базаль-ных отделах лёгких. Ретикулярные изменения на рентгеновском снимке обусловлены суммацией протяженных теней, создающих феномен сетчатости. Их причи-
ной может быть клеточная интерстициальная инфильтрация вследствие микробного воспаления, например, при пневмонии, как осложнении ГПС.
При КТ грудной клетки у больных с ГПС типична дилатация легочных артерий, как правило, также в ба-зальных отделах легких.
ГПС может быть разделен на две группы на основе морфологических изменений в системе легочного кровообращения:
Первый тип (диффузные поражения легочных сосудов, «положительная» реакция на ингаляцию 100% О2)
Второй тип (локальные изменения в виде арте-риовенозных сообщений (шунтов) и «отрицательный» ответ на ингаляцию 100% О2)
Основными методами коррекции ГПС в настоящее время являются респираторная поддержка и хирургическая тактика.
Респираторная поддержка (кислородотерапия) способна компенсировать гипоксемию вследствие D/Q- и V/Q-дисбаланса, в то время как она малоэффективна при гипоксемии вследствие шунта.
К хирургическим методам относят создание трансюгулярных внутрипеченочных портосистемных шунтов, чрескожную транслюминальную баллонную кавалопластику, транскатетерную эмболизацию арте-риовенозных фистул и ортотопическую трансплантацию печени [8].
Неоднозначное влияние на течение ГПС оказывает эндоваскулярный способ снижения портального давления - операция создания трансюгулярных внутрипе-ченочных портосистемных шунтов, в ходе которой устанавливается шунт между воротной и печёночной венами.
При надпеченочной обструкции воротной вены (НОВВ) выполняется чрескожная транслюминальная баллонная кавалопластика. Описано уменьшение одышки, цианоза и гипоксемии после кавалопластики у пациента с ГПС вследствие НОВВ [8].
Транскатетерная эмболизация артериовенозных фистул - «мостик к трансплантации», эффективна преимущественно при ГПС 2 типа.
Ортотопическая трансплантация печени у 85% больных с ГПС приводит к значительному улучшению или полному исчезновению гипоксемии. Оперативное лечение рекомендовано больным при Ра02>50 и Ра02<60 мм рт. ст. При Ра02<50 мм рт. ст. следует индивидуально рассматривать каждый случай. По данным М. Krowka и соавт. госпитальная летальность среди реципиентов печени с ГПС достаточно высока (16%), и было отмечено, что у умерших реципиентов показатели Ра02 были значительно ниже (37 мм рт. ст.) по сравнению с выжившими реципиентами (55 мм
рт. ст.). Таким образом, ортотопическая трансплантация может быть рекомендована пациентам с прогрессирующим, но не тяжелым течением ГПС [8].
Рекомендованной медикаментозной терапии ГПС в настоящее время не существует, лекарственных препаратов, c доказанной эффективностью в отношение ГПС. На стадии клинических испытаний находятся антагонисты NO, селективные лёгочные вазоконстрик-торы и вазодилататоры, неспецифические ингибиторы фосфодиэстеразы, блокаторы ФНО-а и антибиотики.
Применение антагониста NO, такого как NG-nitro-l-arginine-methylester (L-NAME) и метиленового синего (ингибитора влияния NO на растворимую гуа-нилатциклазу) в исследованиях in vivo приводило лишь к небольшому улучшению газообмена.
У ряда пациентов с ГПС была эффективной терапия альмитрином бимесилатом, селективным легочным ва-зоконстриктором, который теоретически уменьшает функциональный шунт при ГПС. По данным M. Krowka и D. Córtese в 2008 г. только у 1 пациента из 5 произошло улучшение оксигенации на фоне терапии альмитрином, причём прирост PaO2 был менее 10 мм рт. ст. [2].
На животных было показано, что терапия пентокси-филлином - неспецифическим ингибитором фосфоди-эстеразы и блокатором ФНО-а - может уменьшать внутрилегочную вазодилатацию и улучшать газообмен.
В сообщении Krug S. (2007 г.) описан положительный эффект вазодилататора илопроста у больного с ГПС в виде уменьшения гипоксемии, одышки и повышения толерантности к физическим нагрузкам. Механизм действия илопроста предположительно заключается в уменьшении легочного шунта и транзитного времени эритроцитов в легочных капиллярах. [2].
Антибактериальная терапия с целью профилактики инфекционных осложнений при эндотоксинемии подразумевает антибиотики, хорошо всасывающиеся в стенку кишечника, например, аминогликозиды [10].
К сожалению, все эти препараты показали свою эффективность в небольших по размеру группах пациентов. Поэтому ещё рано говорить об их повсеместном применении в терапии ГПС. А фармакологическая терапия соматостатином, аспирином, норфлоксацином, кверцетином, микофенолатом, мофетилом и пароксе-тином вообще не принесла ожидаемых результатов [10].
Заключение: на основании анализа современных литературных данных можно с уверенностью утверждать, что ГПС является основным независимым фактором неблагоприятного прогноза при циррозе печени. Проспективные и ретроспективные исследования, проводимые на небольших группах пациентов, с установленным диагнозом, позволяют оценить перспективы и
выявим, направления для дальнейшего лечения гепато-
пульмонального синдрома.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
[1] Подзолков В.И., Внутренние болезни. Руководство к практическим занятиям по факультетской терапии, ГЭОТАР-МЕДИА, Москва, 2010
[2] Авдеев С.Н., Гепатопульмональный синдром // Consilium Medicum. 2016.30-35
[3] Kennedy T.C., Knudson R.J., Exercise-aggravated hypoxemia and orthodexia in cirrhosis. // Chest 1977. 305-309.
[4] Yong Lv, Daiming Fan., Hepatopulmonary Syndrome // Digestive Diseases and Sciences 2015.
[5] Kari E., Steven M., Genetic Risk Factors for Hepatopulmonary syndrome in patients with advanced liver disease // Gastroenterology 2010. 130-139
[6] David G. Koch, Michael B. Fallon. Hepatopulmonary Syndrome 2014
[7] Horvatits T., Drolz A., von Willebrand factor antigen for detection of hepatopulmonary syndrome in patients with cirrhosis // Journal of Hepatology. 2014. 544-549
[8] Caglar Cosarderelioglu, Arif M. Cosar., Hepatopulmonary Syndrome and Liver Transplantation: A Recent review of the Literature // Experimental and Clinical Transplantation 2016. 113-120
[9] Fluckiger M., Vorkommen von trommelschlägelförmigen finger-endphalengen ohne chronische veränderungen an der lungen oder am herzen // Wien Med Wschr. 1984.1457
[10] Tzovaras N., Stefos A., Georgiadou S.P., Gatselis N., Reversion of severe hepatopulmonary syndrome in a non-cir-rhotic patient after corticosteroid treatment for granulomatous hepatitis: a case report and review of the literature // World J Gastroenterol. 2006.336-339
HEPATOPULMONARY SYNDROME IN PATIENTS WITH LIVER CIRRHOSIS
Dokuchaeva O.A., Dragomireckaja N.A.
First Moscow state medical university named after I.M. Sechenov, Moscow, Russian Federation
Annotation. Hepatopulmonary syndrome (HPS) is specific pulmonary complication observed in patients with chronic liver diseases and/or portal hypertension and accompanied by a pulmonary vasodilatation inside the lungs that can lead to hypoxemia. The etiology and pathogenesis of this complication have not been fully established. There are two types depending on the morphological changes in the pulmonary circulation. For diagnosis, it is necessary to conduct a thorough history and physical examination, as well as to identify the patient the triad of specific symptoms: liver damage and/or portal hypertension, dilatation of the pulmonary vessels and severe hypoxemia in the absence of cardiorespiratory diseases. Analysis of gas composition of arterial blood is the gold standard for assessment of the level of hypoxemia and, severity, respectively, HPS. Functional pulmonary tests, angiography and scintigraphy of the lungs, x-ray and chest CT, two-dimensional trans thoracic echo-CG relate to additional methods, first for diagnosing functional shunt and pulmonary vasodilatation and, secondly, for determining the cause of the changes in the indices of gas exchange. Now for the correction of HPS is primarily usedfor respiratory support (oxygen therapy) and surgical tactics (orthotopic liver transplantation), since the effectiveness of drug therapy is still in the stage of clinical trials and not yet proven.
Key words: hepatopulmonary syndrome, portal hypertension, pulmonary vasodilatation inside the lungs, hypoxemia, gas analysis of arterial blood, orthotopic liver transplantation.
[6] Horvatits T., Drolz A., von Willebrand factor antigen for detection of hepatopulmonary syndrome in patients with cirrhosis // Journal of Hepatology. 2014. 544-549
[7] Caglar Cosarderelioglu, Arif M. Cosar., Hepatopulmonary Syndrome and Liver Transplantation: A Recent review of the Literature // Experimental and Clinical Transplantation 2016. 113-120
[8] Fluckiger M., Vorkommen von trommelschlagelformigen finger-endphalengen ohne chronische veranderungen an der lungen oder am herzen // Wien Med Wschr. 1984.1457
[9] Tzovaras N, Stefos A, Georgiadou SP, Gatselis N., Reversion of severe hepatopulmonary syndrome in a non-cir-rhotic patient after corticosteroid treatment for granulomatous hepatitis: a case report and review of the literature // World J Gastroenterol. 2006.336-339
REFERENCES
[1] Podzolkov V.I., Internal diseases. Guide to practical training in faculty therapy, GEOTAR-MEDIA, Moscow, 2010
[2] Avdeev S.N., Gepatopul'monal'nyj sindrom // Consilium Medicum. 2016.30-35Kennedy T. C., Knudson R. J., Exercise-aggravated hypoxemia and orthodexia in cirrhosis. // Chest 1977. 305-309.
[3] Yong Lv, Daiming Fan., Hepatopulmonary Syndrome // Digestive Diseases and Sciences 2015.
[4] Kari E., Steven M., Genetic Risk Factors for Hepatopulmo-nary syndrome in patients with advanced liver disease // Gastroenterology 2010. 130-139
[5] David G. Koch, Michael B. Fallon. Hepatopulmonary Syndrome 2014
—---
Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК
