CC BY
68
Диагностика и лечение гепатопульмонального синдрома у детей
А.А. Камалова1,2, А.Р. Шакирова2
1ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России;
2ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Минздрава России, Казань, Россия
Hepatopulmonary syndrome in pediatric patients (clinical presentation)
A.A. Kamalova1,2, A.R. Shakirova2
1Kazan State Medical University; 2Kazan State Medical Academy, Kazan, Russia
Гепатопульмональный синдром — редкое осложнение заболеваний печени, ведущее к нарушению перфузии легких и снижению оксигенации крови. Обсуждаются вопросы диагностики и лечения этого синдрома. Представлено собственное наблюдение 11-летнего ребенка с врожденным фиброзом печени и гепатопульмональным синдромом.
Ключевые слова: дети, гепатопульмональный синдром, врожденный фиброз печени, портальная гипертензия, трансплантация печени.
Для цитирования: Камалова А.А., Шакирова А.Р. Диагностика и лечение гепатопульмонального синдрома у детей. Рос вестн перинатол и педиатр 2016; 61: 5: 155-159. DOI: 10.21508/1027-4065-2016-61-5-155-159
Hepatopulmonary syndrome (HPS) is a rare complication of liver diseases, resulting in lung perfusion disturbances and reduction of blood oxygenation. We report a case of hepatopulmonary syndrome in an 11- year-old-boy with congenital liver fibrosis.
Keywords: children, liver fibrosis, portal hypertension, hepatopulmonary syndrome, liver transplantation.
For citation: Kamalova A.A., Shakirova A.R. Hepatopulmonary syndrome in pediatric patients (clinical presentation). Ros Vestn Perinatol iPediatr 2016; 61: 5: 155-159(in Russ). DOI: 10.21508/1027-4065-2016-61-5-155-159
Взаимосвязь между заболеваниями печени и легких была замечена M. Fluckiger, который впервые описал клиническое наблюдение пациентки с сочетанием цирроза печени, цианоза и изменений концевых фаланг пальцев в виде «барабанных палочек» [1]. Только через 100 лет T. Kennedy и R. Knudson дали определение гепатопульмональному синдрому как клинико-патологическому состоянию, характерными признаками которого являются гипоксемия и дилатация внутрилегочных сосудов [2].
Гепатопульмональный синдром включает триаду признаков:
1) наличие заболевания печени и/или синдрома портальной гипертензии;
2) дилатацию легочных сосудов;
3) гипоксемию (парциальное давление кислорода в артериальной крови (ра02) <70 мм рт. ст.) при отсутствии кардиореспираторных заболеваний [3]. Распространенность гепатопульмонального синдрома у больных циррозом печени варьирует от 4 до 47%, причем среди кандидатов на трансплантацию печени этот синдром встречается в 15—20% случаев [3, 4]. Такой широкий диапазон показателей распространенности синдрома может быть объяснен различными критериями определения артериальной
© Коллектив авторов, 2016
Адрес для корреспонденции: Камалова Аэлита Асхатовна — д.м.н., доцент кафедры госпитальной педиатрии с курсом поликлинической педиатрии Казанского ГМУ, профессор кафедры педиатрии с курсом поликлинической педиатрии Казанской ГМА
Шакирова Алмазия Раисовна — асс. той же кафедры Казанской ГМА 420012 Казань, ул. Бутлерова, д. 36
гипоксемии в исследованиях. Описаны случаи развития гепатопульмонального синдрома у больных с портальной гипертензией, при тромбозе воротной вены, врожденном фиброзе печени, синдроме Бад-да—Киари, а также у пациентов с острым и хроническим гепатитом (в том числе вирусной этиологии) без признаков портальной гипертензии [5—10]. Необходимо отметить, что тяжесть гепатопульмонального синдрома не всегда напрямую коррелирует с тяжестью заболевания печени [5—8]. В доступной отечественной литературе мы не нашли данных о распространенности этого синдрома у детей.
Патогенетическую основу гепатопульмонального синдрома составляет внутрилегочная вазоди-латация, однако до настоящего времени патогенез синдрома недостаточно ясен. При портальной ги-пертензии имеет место транслокация грамнегатив-ных бактерий и эндотоксинов, что ведет к активации высвобождения медиаторов воспаления — фактора некроза опухоли и оксида азота, которые проявляют свои вазоактивные свойства [11, 12]. Прогрессиро-ванию гепатопульмонального синдрома способствует также система эндотелина-1 [13]. Повышенная экспрессия эндотелинового рецептора типа В на поверхности эндотелиальных клеток ассоциирована с усиленной выработкой оксида азота [11]. Изменения сосудов легких при гепатопульмональном синдроме характеризуются их расширением на уровне прекапилляров и капилляров (увеличение диаметра от 15 до 60 мкм, максимально до 500 мкм), а также образованием прямых артериовенозных шунтов. Следствием этого является шунтирование крови
справа налево и несоответствие между вентиляцией и перфузией легких. В результате развивается нарушение оксигенации крови и дыхательная недостаточность [14, 15].
Характерными клиническими симптомами ге-патопульмонального синдрома являются одышка, усиливающаяся в вертикальном положении, и цианоз [13, 14, 16]. Нарастание одышки при переходе из горизонтального положения в вертикальное носит название платипноэ. Данный симптом связан с тем, что сосуды при гепатопульмональном синдроме расширяются преимущественно в нижних отделах легких и давление кислорода в артериальной крови в положении стоя снижается (ортодезоксия). Одышка неуклонно прогрессирует и со временем становится постоянной. При тяжелом гепатопульмональном синдроме имеют место телеангиэктазии, изменения дистальных фаланг пальцев по типу «барабанных палочек», цианоз губ и ногтевых лож. У некоторых больных могут развиваться такие внелегочные осложнения, как полицитемия и внутричерепные кровоизлияния [13, 16].
Начальным этапом диагностики гепатопульмо-нального синдрома является пульсоксиметрия, позволяющая оценить периферическую сатурацию, а также исследование газового состава артериальной крови [16]. При сатурации артериальной крови менее 92% в вертикальном положении и/или снижении этого показателя более чем на 4% в горизонтальном положении определяют газовый состав крови в положениях лежа и стоя. При обнаружении снижения парциального давления кислорода, которое нарастает при переходе в вертикальное положение тела, рекомендуется проведение неинвазивной контрастной эхокардиографии — метода, являющегося «золотым стандартом» выявления внутрилегочной вазодилата-ции. В качестве контрастного препарата используется раствор, образующий микропузырьки размером более 15 мкм [16]. Ингаляция 100% кислорода помогает отличить функциональное шунтирование (раО2 резко
Подозрение на ГПС
< 97%
I
Измерение газов артериальной крови
Пульсоксиметрия
► > 97%
ра02 <70% или ^ А-а градиента
Исключить другие причины одышки: асцит, ожирение
ЭхоКГ
<+>1 ГПСф
<+>
Рис. 1. Алгоритм диагностики при подозрении на гепато-пульмональный синдром (ГПС).
увеличивается до >600 мм рт. ст.) от анатомического (прирост раО2 <150—300 мм рт. ст.). Алгоритм диагностики при подозрении на гепатопульмональный синдром представлен на рис 1.
Согласно классификации Европейского респираторного общества, тяжесть гепатопульмонального синдрома определяется степенью гипоксии, основанной на изменении парциального давления кислорода в артериальной крови (раО2):
• легкая (раО2 > 80 мм рт. ст.);
• умеренная (80 > раО2 > 60 мм рт. ст.);
• тяжелая (60 < раО2 < 50 мм рт. ст.);
• крайне тяжелая (раО2 < 50 мм рт. ст.) степень дыхательной недостаточности [14].
Прогноз при гепатопульмональном синдроме серьезный. Летальность составляет 41% в пределах среднего периода наблюдения от 2 до 5 лет [17]. В связи с этим особую актуальность приобретает своевременная диагностика синдрома у детей с патологией печени.
В доступной отечественной литературе мы не встретили описания клинических случаев развития гепатопульмонального синдрома у детей. В связи с тяжестью данного осложнения, трудностями диагностики и терапии представляем собственное наблюдение за ребенком с врожденным фиброзом печени и гепатопульмональным синдромом.
Мальчик 11 лет поступил с жалобами на повышенную утомляемость, одышку при физической нагрузке и акроцианоз.
Из анамнеза заболевания известно, что в возрасте 4 лет ребенок был госпитализирован в клинику с жалобами на периодическое повышение температуры до фебрильных цифр, гепатоспленомегалию и носовые кровотечения. В анализах крови — тром-боцитопения, в биохимических анализах — повышение уровня трансаминаз до 1,5 норм и незначительное повышение уровня билирубина до 29 мкмоль/л. При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости наблюдалось незначительное увеличение печени, неоднородность паренхимы печени, значительное увеличение размеров селезенки (+6 см), расширение V. Непа&. При эзофагогастродуоденоскопии обнаружено варикозное расширение вен пищевода 1-2-й степени. Кроме этого, определялся высокий титр антител (^М и IgG) к токсоплазмам, наличие которого вкупе с описанными клинико-лаборатор-ными проявлениями позволило поставить диагноз: токсоплазмоз, приобретенная форма. На фоне специфической терапии получен хороший клинико-лабо-раторный эффект, однако наличие портальной ги-пертензии требовало продолжения диагностического поиска. В ходе наблюдения исключены следующие заболевания: муковисцидоз, аутоиммунный гепатит, хронические вирусные гепатиты, болезнь Вильсона— Коновалова, болезни накопления, аминоацидопатии, дефицит а-антитрипсина, сосудистые аномалии.
Проведена биопсия печени. При гистологическом исследовании ткани печени определялись распространенные участки фиброзной ткани по ходу портальных трактов с мелкими и крупными (дилати-рованными и деформированными) желчными протоками и минимальной лимфоидной инфильтрацией. Убедительных данных о наличии гепатита или формировании цирроза не было. Гистологические изменения соответствовали врожденному фиброзу печени. Таким образом, был поставлен окончательный диагноз: врожденный фиброз печени; синдром портальной гипертензии с варикозным расширением вен пищевода 1-й степени и спленомегалией.
В дальнейшем ребенок неоднократно госпитализировался в стационар. В динамике наблюдалось про-грессирование синдрома портальной гипертензии.
В настоящую госпитализацию, кроме жалоб на одышку, обращали на себя внимание акроцианоз, цианоз губ, слизистых полости рта, языка, а также наличие телеангиэктазий на лице и туловище. Дыхание проводилось по всем полям, везикулярное. Границы сердца не были расширены, тоны ритмичные. Печень пальпировалась ниже реберной дуги на 1 см, край закругленный, плотноэластической консистенции. Селезенка пальпировалась на 8 см ниже реберной дуги, плотной консистенции. После физической нагрузки отмечалось тахипноэ до 30 дыхательных движений в минуту.
В результате проведенных лабораторных исследований были обнаружены: признаки гипер-спленизма (лейкопения до 2,5*109/л, тромбоцито-пения 53* 109/л) высокие показатели гемоглобина и гематокрита до 188 г/л и 57,8% соответственно; в биохимическом анализе — гипербилирубинемия до 43,5 мкмоль/л за счет непрямой фракции, синдром цитолиза (аланинаминотрансфераза 101 Е/л, аспартатаминотрансфераза 94 Е/л), увеличение уровня гамма-глутамилтранспептидазы до 65,7 Е/л. Показатели общего белка, альбуминов, фибриногена и протромбинового индекса оставались в пределах нормы. Рентгенография легких, исследование функций внешнего дыхания; эхокардиография (ЭхоКГ) не выявили серьезной патологии.
Совокупность клинических данных, результатов лабораторных и инструментальных методов, в частности наличие у ребенка фиброза печени с синдромом портальной гипертензии, одышки, цианоза, а также телеангиэктазий на коже, позволили заподозрить развитие у ребенка такого серьезного осложнения, как гепатопульмональный синдром. Поскольку для этого синдрома характерна выраженная гипоксе-мия, у пациента с помощью пульсоксиметрии определялась периферическая сатурация артериальной крови. Сатурация О2 (SpO2) составила в положении лежа 85 и 86% на правой и левой руке соответственно, а в положении стоя — 65 и 68%. Частота дыхания в положении лежа — 21 дыхательное движение
в минуту, в положении стоя — 30 дыхательных движений в минуту. Таким образом, нами были выявлены ортодеоксия и платипноэ. Необходимо отметить, что платипноэ (возникновение или усиление одышки при переходе в вертикальное положение, вызванное усилением шунтирования крови в базальных отделах легких) и ортодеоксия (уменьшение рО2 более чем на 3—10 мм рт. ст. при переходе из горизонтального в вертикальное положение) относятся к наиболее типичным проявлениям гепатопульмонального синдрома.
В настоящее время «золотым стандартом» диагностики внутрилегочной вазодилатации признана двухмерная трансторакальная контрастная ЭхоКГ. В качестве контрастного препарата используется взболтанный солевой раствор или коммерческие контрастные препараты, которые вводят внутривенно (10 мл) тремя быстрыми последовательными нажатиями на поршень шприца [16]. После введения раствора микропузырьки контрастного вещества визуализируются с помощью ЭхоКГ в правых камерах сердца. Поскольку диаметр микропузырьков (>15 мкм) превышает диаметр капилляров (8—15 мкм), они «захватываются» легочной капиллярной сетью и не достигают в норме левых отделов сердца. В случае внутрилегочной вазодилатации, артериовенознозного шунтирования или наличия внутрисердечных шунтов микропузырьки попадают в левые отделы сердца (рис. 2.). Визуализация контрастного вещества в левых камерах сердца в течение 3—4 сердечных сокращений от момента внутривенного введения препарата указывает на внутрилегочное шунтирование крови в рамках гепатопульмонального синдрома (при исключении септальных дефектов сердца, протекающих со сбросом крови справа налево).
В нашем случае больного, по данным ЭхоКГ, с введением физиологического раствора в лучевую
Рис. 2. Визуализация контрастного вещества в левых отделах сердца (объяснение в тексте).
вену регистрировались микропузырьки воздуха сначала в правых отделах сердца, затем в левых. Септаль-ные дефекты не были обнаружены. Следовательно, данные ЭхоКГ подтвердили наличие внутрилегоч-ных артериовенозных шунтов. Ангиопульмоногра-фия и зондирование полостей сердца с определением инвазивного давления и сатурации кислорода также не обнаружили септальных дефектов и артериовеноз-ных шунтов на уровне крупных сосудов.
Таким образом, по результатам проведенных исследований был поставлен окончательный диагноз гепатопульмонального синдрома.
К сожалению, эффективных нехирургических способов лечения гепатопульмонального синдрома не существует. Рассматриваются различные методы медикаментозной терапии, направленные на снижение продукции оксида азота [18]. В настоящее время медикаментозная терапия, даже если она оказывается эффективной, остается лишь «мостиком» к трансплантации печени.
Основными лечебными мероприятиями при гепа-топульмональном синдроме являются кислородоте-рапия и ортотопическая трансплантация печени. Несмотря на то что кислородотерапия у этих пациентов не в состоянии полностью устранить гипоксемию, в литературе описывается выраженный клинический эффект у части больных [19]. В настоящее время длительная кислородотерапия рекомендована всем пациентам с гепатопульмональным синдромом, несмотря на то что нет доказательств улучшения выживаемости больных на фоне данного метода лечения.
В отношении трансплантации печени при ге-патопульмональном синдроме имеются противоречивые сведения. С одной стороны, по данным P. Lange и J. Stoller, у 85% таких больных трансплантация печени приводила к значительному улучшению или полному исчезновению гипоксемии [20].
Улучшение обычно наступало не сразу, иногда период восстановления газообмена составлял 1 год. С другой стороны, по данным М. Krowka и соавт., при гепатопульмональном синдроме госпитальная летальность среди реципиентов печени достаточно высока (16%). Авторы отмечали, что у умерших реципиентов показатели ра02 были значительно ниже (37 мм рт. ст.) по сравнению с выжившими реципиентами (55 мм рт. ст.) [21].
Таким образом, ортотопическая трансплантация печени может быть рекомендована больным с прогрессирующим, но не тяжелым гепатопульмональном синдромом [11]. Летальность больных даже после трансплантации печени остается высокой, годичная выживаемость в одном когортном исследовании составила 71% [22]. В настоящее время при рассмотрении показаний к трансплантации печени учитывается степень гипоксемии у больных с гепатопульмональ-ным синдромом. Рабочая группа Европейского респираторного общества по гепатопульмональным сосудистым расстройствам рекомендует проводить трансплантацию печени больным с гепатопульмо-нальным синдромом при ра02 > 50 и < 60 мм рт. ст. и индивидуально рассматривать каждый случай, если ра02 < 50 мм рт. ст. [14].
В нашем случае пациенту была выполнена родственная трансплатация печени, что позволило купировать проявления гепатопульмонального синдрома.
Таким образом, гепатопульмональный синдром — тяжелое осложнение, сопровождающееся высокой летальностью и представляющее серьезную, до настоящего времени практически не решенную проблему. Очевидно, что лишь ранняя диагностика синдрома и своевременная коррекция нарушений гемодинамики позволят надеяться на успешное решение указанной проблемы.
(Конфликт интересов не представлен)
ЛИТЕРАТУРА (REFERENCES)
1. Fluckiger M. Vorkommen von trommelschlägelförmigen finger-endphalengen ohne chronische Veränderungen an der lungen oder am herzen. Wien Med Wschr 1884; 34: 1457.
2. Kennedy T.C., Knudson R.J. Exercise-aggravated hypoxemia and orthodexia in cirrhosis. Chest 1997; 72: 305—309.
3. Stoller J.K., Lange P.A., Westveer M.K. et al. Prevalence and reversibility of the hepatopulmonary syndrome after liver transplantation — The Cleveland Clinic Experience. West J Med 1995; 163: 133-138.
4. Hopkins W.E., Waggoner A.D., Barzilai B. Frequency and significance of intrapulmonary right-to-left shunting in endstage hepatic disease. Am J Cardiol 1992; 70: 516-519.
5. Dimand R.J., Heyman M.B., Bass N.M. et al. Hepatopulmonary syndrome: response to hepatic transplantation. Hepatol-ogy 1991; 141: 55.
6. Abrams G., Fallon M. The Hepatopulmonary syndrome. Clin Liver Dis 1997; 1: 185-200.
7. Binay K., Sen S., Biswas P.K. et al. Hepatopulmonary
syndrome in inferior vena cava obstruction responding to ca-voplasty. Gastroenterology 2000; 118: 192-196.
8. Gupta D, Vijaya D.R., Gupta R. et al. Prevalence of hepatopulmonary syndrome in cirrhosis and extrahepatic portal venous obstruction. Am J Gastroenterol 2001; 96: 3395-3399.
9. Regev A., Yeshurun M, Rodriguez M. et al. Transient hepatopulmonary syndrome in a patient with acute hepatitis A. J Viral Hep 2001; 8: 83-86.
10. Teuber G, Teupe C, Dietrich C. et al. Pulmonary dysfunction in non-cirrhotic patients with chronic viral hepatitis. Eur J Intern Med 2002; 13: 311-318.
11. Hoeper M.M, Krowka M.J, Strassburg C.P. Portopulmonary hypertension and hepatopulmonary syndrome. Lancet 2004; 1: 363: 1461-1468.
12. Moller S, Krag A., Henriksen J.H, Bendtsen F. Pathophysiological aspects of pulmonary complications of cirrhosis. Scand J Gastroenterol 2007; 42: 4: 419-427.
13. Ooi H, Colucci W.S., Givertz M.M.Endoteline mediates
increased pulmonary vascular tone in patients with heart failure: demonstration by direct intrapulmonary infusion of sitax-sentan. Circulation 2002; 24: 106: 13: 1618-1621.
14. Rodriguez-Roisin R.., Krowka M.J., Herve P., Fallon M.B. ERS Task Force Pulmonary Hepatic Vascular Disorders (PHD) Scientific Committee. Pulmonary-Hepatic vascular Disorders (PHD). Eur Respir J 2004; 24: 5: 861-880.
15. Herve P., Le Pavec J., Sztrymf B. et al. Pulmonary vascular abnormalities in cirrhosis. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2007; 21: 1: 141-159.
16. Schenk P., Schoniger-Hekele M., Fuhrmann V. et al. Prognostic significance of the hepatopulmonary syndrome in patients with cirrhosis. Gastroenterology 2003; 125: 4: 1042-1052.
17. Krowka M.J., Dickson E.R., Cortese D.A. Hepatopulmonary syndrome: clinical observations and lack of therapeutic response to somatostatin analogue. Chest 1993; 104: 515-521.
18. Gomez, F., Barbera J., Roca J. et al. Effects of nebulized NG-nitro-L-arginine methyl ester in patients with hepatopulmonary syndrome. Hepatology 2006; 43: 1084-1091.
19. Fukushima K.Y., Yatsuhashi H., Kinoshita A. et а1 Two cases of hepatopulmonary syndrome with improved liver function following long-term oxygen therapy. J Gastroenterol 2007; 42: 176-180.
20. Lange P.A., Stoller J.K. Hepatopulmonary syndrome: effects of liver transplantation. Clin Chest Med 1996; 17: 115-123.
21. Krowka M.J., Mandell M.S., Ramsay M.A. et al. Hepatopulmonary syndrome and portopulmonary hypertension: a report of the multicenter liver transplant database. Liver Transpl 2004; 10: 174-182.
22. Arguedas M., Abrams G.A., Krowka M.J. et al. Prospective evaluation of outcomes and predictors of mortality in patients with hepatopulmonary syndrome undergoing liver transplantation. Hepatology 2003; 37: 192-197.
Поступила 22.07.2016 Received on 2016.07.22
