CC BY
118
NEVROLOGICHESKIY ZHURNAL, № 6, 2016 DOI: http://dx .doi .org/10.18821/1560-9545-2016-21-6-323-329
RESEARCHES AND CASE REPORTS
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И НАБЛЮДЕНИЯ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016 УДК 616.894-092
Федотова Е.Ю., Абрамычева Н.Ю., Мороз А.А., Клюшников С.А., Лысогорская Е.В., Захарова М.Н., Тимербаева С.Л., Иллариошкин С.Н.
ГЕНЫ ATXN2 И C9oRF72 КАК УНИВЕРСАЛЬНЫЕ ФАКТОРЫ РАЗВИТИЯ РАЗЛИЧНЫХ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва
Нейродегенеративные заболевания - клинически и генетически гетерогенная группа прогрессирующих форм патологии, классификация и диагностика которых остаются одной из наиболее сложных областей современной неврологии. Один и тот же ген может приводит к развитию нескольких фенотипически различных синдромов в рамках одной нозологической единицы и, помимо этого, вносить вклад в формирование патологического процесса при других формах нейро-дегенерации. В работе изучена вовлеченность ATXN2 и C9orf72, характеризующихся весьма широким плейотропным действием, в развитие нескольких самостоятельных нейродегенеративных заболеваний. Установлено, что экспансия тринуклеотидных CAG-повторов в гене ATXN2 с формированием «полной» мутации (число копий повторов > 34) ведет к развитию моногенного заболевания - спиноцеребеллярной атаксии 2-го типа, тогда как «промежуточное» число повторов ассоциировано с боковым амиотрофическим склерозом и болезнью Паркинсона и, вероятно, имеет модифицирующее влияние на течение болезни Гентингтона. Экспансия гексануклеотидных GGGGCC-повторов в гене C9orf72 с формированием «полной» мутации (число копий повторов > 30) ведет к развитию одного из генетических вариантов бокового амиотрофического склероза, а аллель с «промежуточным» числом повторов участвует в формировании нейродегенеративного процесса при болезни Паркинсона и фенокопиях болезни Гентингтона. Указанные выводы подтверждаются на российской когорте пациентов при мутационном скрининге и анализе генетических ассоциаций. Таким образом, показана универсальность некоторых генетических факторов в развитии патологического процесса в различных популяциях нейронов ЦНС, что лежит в основе манифестации различных форм нейродегенеративных заболеваний. Выявление основных и модифицирующих генетических факторов у таких пациентов открывает новые возможности в персонализированной диагностике, адресном медико-генетическом консультировании и в перспективе разработке мультитаргентного терапевтического подхода.
Ключевые слова: нейродегенеративные заболевания; боковой амиотрофический склероз; болезнь Паркинсона; болезнь Гентингтона; модифицирующее влияние генов; ATXN2; C9of72.
Для цитирования: Федотова Е.Ю., Абрамычева Н.Ю., Мороз А.А., Клюшников С.А., Лысогорская Е.В., Захарова М.Н., Тимербаева С.Л., Иллариошкин С.Н. Гены ATXN2 и C9orf72 как универсальные факторы развития различных нейродегенеративных заболеваний. Неврологический журнал. 2016; 21 (6): 323-329. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9545-2016-21-6-323-329.
Для корреспонденции: Иллариошкин Сергей Николаевич - д-р мед. наук, проф., зам. директора по научной работе, рук. отд. исследований мозга ФГБНУ НЦН. Москва 125367, Волоколамское шоссе, 80, e-mail: [email protected]
Fedotova E.Yu., Abramycheva N.Yu., Moroz А.А., Klyushnikov S.A., Lysogorskaia E.V, Zakharova M.N., Timerbaeva S.L., Illarioshkin S.N.
GENES ATXN2 AND C9ORF72 AS UNIVERSAL FACTORS OF DIFFERENT NEUROLOGICAL DISORDERS DEVELOPMENT
Research Center of Neurology, Moscow, Russia
Neurodegenerative disorders are clinically and genetically heterogeneous group of progressive pathologies, classification and diagnosis of which is one of the most difficult fields of modern neurology. One gene may lead to the development of severalphenotypically different syndromes within one nosological unit and contribute into the pathological process in other variants of neurodegenerative diseases. In the research we studied the involvement of genes ATXN2 и C9orf72, characterized by rather wide pleiotropic effect, in the development of several distinct neurodegenerative disorders. It has been found the expansion of trinucleotide CAG repeats in the ATXN2 gene producing "full" mutation (repeat copy numbers >34) leads to monogenic disease - spinocerebellar ataxia type 2, while "intermediate " repeat number is associated with amyotrophic lateral sclerosis and Parkinson's disease and, probably, exerts a modifying effect on the course of Huntington's disease. Expansion ofhexanucleotide GGGGCC repeats in the C9orf72 gene producing "full" mutation (repeat copy numbers >30) leads to development of one ofgenetic variants of amyotrophic lateral sclerosis, while allele with "intermediate" repeat numbers takes part in the forming of neurodegenerative process in Parkinson's disease and phenocopies of Huntington's disease. The above mentioned conclusions are confirmed on mutation screening and genetic association studies in Russian cohort ofpatients. Thus, we showed universality of some genetic factors in the development ofpathological process in different CNS neuronal populations, which is the basis ofmanifestation of differentforms ofneurodegenerative disorders. Revealing of causative and modifying genetic factors in such patients opens new possibilities in the personalized diagnostics, directed medical-genetic counseling and, in the future, elaboration of multitarget therapeutic approach.
Keywords: neurodegenerative disorders, amyotrophic lateral sclerosis, Parkinson's disease, Huntington's disease, modifying effect of genes, ATXN2, C9orf72.
ИССЛЕДОВАНИЯ И КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ
For citation: Fedotova E.Yu., Abramycheva N.Yu., Moroz A.A., Klyushnikov S.A., Lysogorskaya E.V., Zakharova M.N., Timerbaeva S.L., Illarioshkin S.N. Genes ATXN2 and C9orf72 as universal factors of different neurological disorders development. Nevrologicheskiy Zhurnal (Neurological Journal) 2016; 21(6): 323-329 (Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9545-2016-21-6-323-329.
For correspondence: llarioshkin Sergey Nickolaevich - MD, PhD, Professor, Vice-principle in scientific researches, Head of the department of brain study of Research Center of Neurology. 125367, Moscow, Volokol-amskoe chaussee 80, e-mail: [email protected] Acknowledgments. The research was granted by RFFI № 16-04-1662. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Received 06.01.16 Accepted 27.05.16
Введение
Нейродегенеративные заболевания характеризуются выраженной генетической и фенотипической гетерогенностью. Появление в последние годы новых технологий секвенирования следующего поколения, обнаружение большого числа редких мутаций и установление неожиданных генофенотипических корреляций заставляет по-новому взглянуть на «устоявшиеся» нозологические формы, размывая их границы и соединяя ранее обособленные синдромы [1].
Взаимоотношения генотипа и фенотипа при различных нейродегенеративных заболеваниях носят сложный, нелинейный характер. Один ген может быть ответствен за развитие нескольких форм патологии в рамках единого клинико-морфологического континуума (например, связь мутаций альфа-синуклеина с болезнью Паркинсона и деменцией с тельцами Леви), а также ассоциированным с развитием других нейро-дегенеративных заболеваний, определяя те или иные дополнительные особенности клинической картины [2]. В свою очередь клинические проявления заболевания зависят не только от поврежденного гена, но и от характера самой мутации, а также от других генов, вносящих свой вклад в нейродегенеративный процесс.
Примером выраженного полиморфизма может служить группа наследственных спиноцеребелляр-ных дегенераций: мутации в генах атаксий нередко манифестируют преобладанием в клинической картине признаков спастической параплегии, и наоборот, те или иные генетические варианты болезни Штрюмпеля могут проявляться преимущественными симптомами мозжечковой атаксии [3]. Другим ярким примером такого «клинико-генетического дуализма» являются заболевания, ассоциированные с геном бета-глюкозидазы (GBA): гомозиготные мутации гена GBA проявляются болезнью Гоше (аутосом-но-рецессивной лизосомной болезнью накопления), а гетерозиготные мутации являются фактором риска болезни Паркинсона [2]. Мутации в гене MAPT связаны с развитием определенных форм лобно-височ-ной дегенерации и болезни Альцгеймера, при этом определенные полиморфизмы и гаплотипы данного гена являются установленными факторами риска развития прогрессирующего надъядерного паралича и болезни Паркинсона [4].
Отдельно в этом контексте должны рассматриваться гены, в которых при нейродегенеративных заболеваниях выявляют «динамические» мутации -повреждения по типу экспансии коротких тандем-ных три-, тетра-, пента- и гексануклеотидных по-
второв. К таким заболеваниям относятся болезнь Гентингтона, многие формы спиноцеребеллярных атаксий, синдром атаксии/тремора, ассоциированного с ломкой Х-хромосомы (FXTAS), часть случаев бокового амиотрофического склероза (БАС), лобно-височной дегенерации и др. [3, 5]. Показано, что для некоторых генов из этой группы «полная» патологическая экспансия повторов приводит к развитию моногенных заболеваний с четким типом наследования, тогда как «промежуточная» экспансии с числом копий повторов выше верхней границы нормальных аллелей, но ниже заведомого патологического порога определяет риск развития мультифакторных заболеваний с вариабельным вовлечением различных нейронных популяций [3].
Подобная закономерность была показана, в частности, для генов ATXN2 и C9orf72. «Полная» экспансия тринуклеотидных CAG-повторов в гене ATXN2 приводит к развитию спиноцеребеллярной атаксии 2-го типа (СЦА2), а «промежуточная» экспансия является фактором риска развития БАС и болезни Паркинсона [6]. «Полная» экспансия GGGGCC-повторов в гене C9orf72 является причиной развития известных моногенных форм БАС и лобно-височной дегенерации, а также в ряде случаев может объяснять развитие фенокопий болезни Гентингтона или кортикобазального синдрома. В то же время обсуждается, что «промежуточные» аллели данного гена C9orf72 ассоциированы с повышенным риском развития болезни Паркинсона [7].
Для оценки плейотропности действия генов ATXN2 и C9orf72 мы провели исследование связи «полных» и «промежуточных» экспансий в этих генах с несколькими нейродегенеративными заболеваниями в российской когорте пациентов.
Материал и методы
Ген ATXN2 исследован у 200 пациентов с БАС, у 445 пациентов с болезнью Паркинсона и у 38 пациентов с болезнью Гентингтона; группа контроля состояла из 353 неврологически здоровых добровольцев.
Ген C9orf72 исследовался у 237 пациентов с БАС, 175 пациентов с болезнью Паркинсона, 54 пациентов с атипичным паркинсонизмом и 31 пациента с различными фенокопиями болезни Гентингтона; группу контроля составили 224 неврологически здоровых добровольца. В группу с атипичным паркинсонизмом вошли пациенты с мультисистемной атрофией, прогрессирующим надъядерным параличом, кортикобазальным синдромом и деменцией с тельцами Леви.
Геномная ДНК выделялась из цельной крови с помощью набора Wizard Genomic DNA Purification Kit (Promega, США). Микросателлитное геноти-пирование экспансий тандемных повторов после их амплификации в полимеразной цепной реакции (ПЦР) проводили методом фрагментного анализа на капиллярном генетическом анализаторе ABI Prism 3130 (Applied Biosystems/Hitachi) с помощью программного обеспечения GeneMapper v. 4.0 (Applied Biosystems). Для образцов с повышенным числом тринуклеотидных повторов ATXN2 проводили повторную амплификацию. После разделения в ага-розном геле вырезали ампликон большей длины и секвенировали для определения точного количества повторов и наличия вставок с помощью соответствующего программного обеспечения Sequencing
RESEARCHES AND CASE REPORTS
Analysis v.5.2 (Applied Biosystems). При анализе гена C9orf72 для образцов, идентифицированных как гомозиготные, ампликон с экспансией гексануклеотид-ных повторов определялся с помощью дополнительного раунда «Repeat-primed» ПЦР (RP-PCR).
Результаты
Результаты генотипирования ATXN2 и C9orf72 в группах пациентов и в контроле суммированы в табл. 1 и 2 соответственно.
В контрольной группе носительство «промежуточной» экспансии CAG-повторов ATXN2 с числом копий 2832 было выявлено в 5 (1,4%) случаях . Наличие такого «промежуточного» аллеля в группе пациентов с БАС было выявлено в 11 (5,5%) случаях; (р = 0,026, OR 3,37, 95% CI 1,13-10.39 по сравнению
Таблица 1
Частота встречаемости «промежуточной» экспансии CAG-повторов в гене ЛТХМ2 в группах нейродегенератив-ных заболеваний и в контроле
Показатель Боковой амиотрофиче-ский склероз (n = 200) Болезнь Паркинсона (n = 445) Болезнь Гентингтона (n = 38) Контрольная группа (n = 353)
«Промежуточная» экспансия CAG-повторов в гене ATXN2 5,5% (11)* 4,0% (18)* 10,5% (4)* 1,4% (5)
Примечание. * - р < 0,05. The frequency of "intermediate and controls. " expansion of CAG repeats in ATXN2 gene in Table 1 the group of neurodegenerative disorders
Lateras amyotrophic sclerosis (n = 200) Parkinson's disease (n = 445) Huntington's disease (n = 38) Control group (n = 353)
"intermediate" expansion of CAG repeat numbers in ATXN2 gene 5,5% (11)* 4,0% (18)* 10,5% (4)* 1,4% (5)
* - р < 0,05.
Таблица 2
Частота встречаемости «промежуточной» и «полной» экспансии GGGGCC-повторов в гене С9ог/72 в группах нейродегенеративных заболеваний и в контроле
Показатель Боковой амиотро-фический склероз (n = 237) Болезнь Паркинсона (n = 175) Атипичный паркинсонизм (n = 54) Фенокопии болезни Гентингтона (n = 31) Контрольная группа (n = 224)
«Промежуточная экспансия» GGGGCC-повторов в гене C9orf72 в 0 2,3% (4) 0 9,7% (3)* 0
«Полная» экспансия GGGGCC-повторов в гене C9orf72 в 3,0% (7) 0 0 0 0
Примечание. * - р < 0,05. Table 2
The frequency of "intermediate" and "full" expansion of GGGGCC repeats in C9orf72 gene in the group of neurodegenerative disorders and controls
Lateras amyotrophic sclerosis (n = 237) Parkinson's disease (n = 175) Atypical parkinsonism (n = 54) Phenocopies of Huntington's disease (n = 31) Control group (n = 224)
"intermediate" expansion of GGGGCC repeat numbers in C9orf72 gene 0 2,3% (4) 0 9,7% (3)* 0
"full" expansion of GGGGCC repeat numbers in C9orf72 gene 3,0% (7) 0 0 0 0
* - р < 0,05.
ИССЛЕДОВАНИЯ И КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ
с контролем), в группе пациентов с болезнью Паркинсона - в 18 (4,04%) случаях (р = 0,046, OR 2,93, 95%, CI 1,01-9,12), и в группе пациентов с болезнью Гентингтона - в 4 (10,5%) случаях (р = 0,011, OR 5,84, 95% CI 1,49-22,80). У всех пациентов - носителей «промежуточных» аллелей ATXN2 (кроме одного случая бокового амиотрофического склероза) при секвенировании гена внутри области повтора определялись 1-3 САА-вставки.
Патологической «полной» экспансии гексану-клеотидных GGGGCC-повторов в гене C9orf72 в контрольной группе выявлено не было, тогда как в группе БАС выявлены 7 пациентов с «полной» экспансией GGGGCC-повторов выше патологического порога (> 50). Таким образом, частота встречаемости мутации C9orf72 среди больных БАС составила 3%. По нашим данным, эта молекулярная форма БАС является второй по частоте (после ^0^7-формы) среди генетически обусловленных случаев заболевания в российской популяции [8]. В группе с болезнью Паркинсона у 4 пациентов была обнаружена «промежуточная» экспансия гексануклеотидных повторов (18-20 повторов), частота ее встречаемости составила 2,3% (р = 0,099, OR 11,78, 95% CI 0,63-220,32). В группе атипичного паркинсонизма экспансий гек-сануклеотидных GGGGCC-повторов выявлено не было. В группе фенокопий болезни Гентингтона выявлены 3 носителя «промежуточного» аллеля (9,7%; р = 0,009, OR 55,14, 95% CI 2,78-1095,15).
Обсуждение
Ген ATXN2 (12q24.1) состоит из 30 экзонов и кодирует белок атаксин-2. Этот белок экспрессирует-ся в коре больших полушарий, мозжечке, хвостатом ядре, мозолистом теле, таламусе, гипоталамусе, суб-таламических ядрах, черной субстанции. Известно участие атаксина-2 в процессах клеточного деления, формирования актиновых филаментов, апоп-тоза, клеточного сигналинга [3]. Первый экзон гена ATXN2 содержит полиглутаминовый тракт (CAG/ CAA; полиQ), подверженный «динамическим» мутациям [9]. В норме число тандемных копий CAG-повторов варьирует от 14 до 28, тогда как «полная» экспансия тринуклеотидных повторов (число копий > 34) является патогенетически значимой мутацией, лежащей в основе развития полиглутаминового заболевания - СЦА2 [3, 10, 11]. «Промежуточный» интервал в 28-33 копий повторов представляет собой «серую зону», которая, как показано в ряде недавних работ, увеличивает риск развития целого ряда ней-родегенеративных заболеваний. В модельных экспериментах in vitro и in vivo была выявлена четкая корреляция между степенью экспансии гена ATXN2 и нейротоксичностью БАС-ассоциированного белка TDP43: в клетках с «промежуточным» числом CAG-повторов отмечался существенных рост концентрации нерастворимых форм TDP43 [12].
Ранее полученные нами результаты показали, что «полная» экспансия ATXN2 объясняет до 17% случаев аутосомно-доминантных атаксий в российской популяции [3]. В данном исследовании в российской
популяции «неполная» («промежуточная») экспансия ATXN2 оказалась достоверно ассоциированной с развитием другого тяжелого нейродегенеративного заболевания - БАС. Подобные результаты, показывающие ассоциации ATXN2 с этим заболеванием, получены и в зарубежных исследованиях [6, 9, 12-15]. По данным некоторых авторов, носительство «промежуточного» аллеля модифицировало течение ней-родегенеративного процесса и характеризовалось меньшей продолжительностью жизни пациентов с БАС [16, 17].
Известно, что СЦА2 может проявляться признаками паркинсонизма [3]. Кроме того, в нескольких исследованиях была показана значимость «промежуточной» экспансии ATXN2 для развития семейных и спорадических случаев болезни Паркинсона [1820], а также для случаев одной из форм атипичного паркинсонизма - прогрессирующего надъядерного паралича [21]; в то же время в одном из исследований связь ATXN2 с болезнью Паркинсона подтвердить не удалось [22]. В нашей выборке российских пациентов «промежуточная» экспансия ATXN2 оказалась статистически значимо ассоциирована с болезнью Паркинсона.
С учетом «перекрестной» клинической симптоматики, в литературе обсуждается необходимость проводить ДНК-диагностику на СЦА2 среди пациентов с фенокопиями болезни Гентингтона [23]. В последнее время обсуждается биологическая взаимосвязь генов, содержащих протяженные CAG-повторы, и их полиглутаминовых белковых продуктов на уровне общих метаболических каскадов в клетках; в частности, было показано влияние ATXN2 и HTT на особенности течения СЦА3 [24]. В связи с этим мы исследовали встречаемость экспансии ATXN2 среди пациентов с подтвержденным диагнозом болезни Гентингтона и обнаружили ассоциацию заболевания с носительством «промежуточного» ал-леля. Однако из-за небольшого числа выявленных носителей судить о влиянии ATXN2 на клиническую картину представляется преждевременным, и для более определенных заключений требуются дополнительные исследования.
«Промежуточный» вариант аллеля ATXN2 так же, как и аллель нормальной длины, характеризуется наличием САА-вставок на протяжении CAG-тракта: такие вставки были обнаружены при БАС и болезни Паркинсона как в нашем, так и в зарубежных исследованиях [25, 26]. Эти данные позволяют предположить, что прерывание CAG-тракта имеет не только стабилизирующую роль, препятствуя формирования «полной» мутации в последующих мейозах [25], но и собственную модифицирующую функцию, имеющую отношение к клинической реализации мутации.
После открытия гена C9orf72 в 2011 г. многочисленными работами была подтверждена достаточно высокая частота встречаемости гексануклеотидной GGGGCC-экспансии C9orf72 среди случаев БАС и лобно-височной дегенерации: у пациентов с семейными случаями БАС она составляет до 40%, среди спорадических - до 20%, а при сочетании БАС с
лобно-височной деменцией - свыше 80% [27-29]. Верхний порог нормального числа копий повторов до настоящего времени пока точно не установлен, как и границы «промежуточного» числа копий повторов («серой зоны»). По некоторым данным, «промежуточными» могут считаться значения от 20 до 30 копий гексануклеотидных повторов (по другим авторам от 7 до 24), а заведомо патологическими
- свыше 30. Обсуждаются несколько взаимодополняющих молекулярных механизмов, через которые может реализовываться патологическое действие экспансии в гене C9orf72: гаплонедостаточность, образование в нейронах РНК-фокусов с секвестрацией РНК-связывающих белков и др. [30].
По нашим данным, в российской популяции среди пациентов с БАС обнаружены случаи носитель-ства «полной» патологической экспансии GGGGCC-повторов в гене C9orf72. При этом «промежуточной» экспансии, которая также рассматривается в качестве фактора риска развития БАС и лобно-ви-сочной дегенерации, в нашей выборке выявлено не было [31-33].
Кроме БАС и лобно-височной дегенерации широко обсуждается связь экспансии гексануклеотидных повторов в гене C9orf72 с другими нозологическими формами - болезнью Альцгеймера, болезнью Пар-кинсона, атипичным паркинсонизмом, фенокопиями болезни Гентингтона [7]. Дискутабельна значимость «промежуточного» аллеля в развитии предрасположенности к болезни Паркинсона: ряд работ подтверждает такую ассоциацию [34-36], другие же ее не находят [37, 38]. В нашем исследовании были выявлены случаи носительства «промежуточного» аллеля среди пациентов с болезнью Паркинсона, с тенденцией к статистической значимости, подтверждение которой требует дальнейшего расширения анализируемой когорты пациентов
По данным литературы, «полная» экспансия гексануклеотидных повторов в гене C9orf72 иногда обнаруживается в случаях атипичного паркинсонизма
- при кортикобазальном синдроме и прогрессирующем надъядерном параличе [39, 40]. Однако в российской популяции среди обследованных нами пациентов с атипичным паркинсонизмом гексануклео-тидной мутации C9orf72 выявлено не было.
Нами была исследована группа пациентов с фе-нокопиями болезни Гентингтона. Данная группа крайне гетерогенна, в ней собраны больные с генерализованным хореическим гиперкинезом предположительно нейродегенеративного генеза, но без типичной «гентингтоновской» мутации в гене HTT. По ряду работ, частота носительства экспансии GGGGCC-повторов в гене С9orf72 среди случаев фенокопий болезни Гентингтона может достигать 5% [41-44]. В нашей выборке таких случаев «полных» экспансий повторов в гене C9orf72 выявлено не было, однако встречаемость «промежуточного» аллеля статистически значимо превышала таковую в контрольной группе. Это может свидетельствовать об определенной универсальности аддитивного эффекта гена C9orf72, который, по-видимому, способен
RESEARCHES AND CASE REPORTS
влиять на механизмы реализации различных мутаций, ассоциированных с нейродегенеративным процессом. Такое модифицирующее влияние C9orf72 может осуществляться как на уровне РНК, так и на уровне взаимодействия соответствующих белковых продуктов в различных популяциях нейронов ЦНС.
В последние годы появились работы, исследующие взаимодействие C9orf72 и ATXN2. Показано, что «промежуточный» аллель ATXN2 при носитель-стве GGGGCC-экспансии C9orf72 предрасполагает к развитию болезни мотонейрона, но не к изолированной лобно-височной дегенерации [45, 46]. Предположительной причиной такого модифицирующего эффекта ATXN2 считается усугубление нарушенных процессов аутофагии, что было показано в модельных экспериментах с недостаточностью C9orf72 [47, 48].
Таким образом, результаты проведенной работы показывают плейотропное влияние генов ней-родегенерации на примере ATXN2 и C9orf72, их каузальный и модифицирующий эффект для различных фенотипических групп заболеваний. Выявление основных и модифицирующих генетических факторов у таких пациентов открывает новые возможности в персонализированной диагностике, адресном медико-генетическом консультировании и в перспективе в разработке мультитаргетного терапевтического подхода.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Работа поддержана грантом РФФИ № 16-04-1662.
ЛИТЕРАТУРА
(ПП. 2, 4, 6-9, 12-48 СМ. REFERENCES)
1. Иллариошкин С.Н., Абрамычева Н.Ю., Иванова-Смоленская И.А. Молекулярно-генетическая диагностика заболеваний нервной системы. В кн.: Пирадов М.А., Иллариошкин С.Н., Танашян М.М., ред. Неврология XXI века: диагностические, лечебные и исследовательские технологии: Руководство для врачей. В 3-х т. Т. I. Современные технологии диагностики заболеваний нервной системы. М.: АТМО; 2015: 329-62. 3. Иллариошкин С.Н., Руденская Г.Е., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д., Клюшников С.А. Наследственные атаксии и параплегии. М.: МЕДпресс-информ; 2006. 5. Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д. Новый механизм мутации у человека: экспансия тринуклео-тидных повторов. Генетика. 1995; 31 (11): 1478-89.
10. Проскокова Т.Н., Иллариошкин С.Н., Клюшников С.А., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д. Быстропрогрессирую-щий «церебральный» вариант спиноцеребеллярной атаксии типа 2. Неврологический журнал. 2003; 8 (6): 30-3.
11. Клюшников С.А., Иллариошкин С.Н., Сломинский П.А., Маркова Е.Д., Иванова-Смоленская И.А., Проскокова Т.Н. Аутосомно-доминантные спиноцеребеллярные атаксии в России: спектр генетических форм, ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование отягощенных семей. Медицинская генетика. 2005; 4 (5): 203-4.
REFERENCES
1. IUarioshkin S.N., Abramycheva N.Yu., Ivanova-Smolenskaya I.A. Molecular genetic diagnosis of diseases of the nervous
ИССЛЕДОВАНИЯ И КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ
system. In: Piradov M.A., Illarioshkin S.N., Tanashyan M.M., eds. Neurology of XXI Century: Diagnostic, Therapeutic and Research Technologies: a Guide for Physicians. In 3 v. Vol. I. Modern Technologies of Diagnostics of Diseases of the Nervous System [Nevrologiya XXI veka: diagnosticheskie, lechebnye i issledovatel 'skie tekhnologii: Rukovodstvo dlya vrachey. V 3-kh t. T. I. Sovremennye tekhnologii diagnostiki zabolevaniy nervnoy sistemy]. Moscow: АТМО; 2015: 329-62. (in Russian)
2. Davis A.A., Andruska K.M., Benitez B.A., Racette B.A., Perlmutter J.S., Cruchaga C. Variants in GBA, SNCA, and MAPT influence Parkinson disease risk, age at onset, and progression. Neurobiol. Aging. 2016; 37: 209.e1-7.
3. Illarioshkin S.N., Rudenskaya G.E., Ivanova-Smolenskaya I.A., Markova E.D., Klyushnikov S.A. Hereditary Ataxias and Para-plaegias [Nasledstvennye ataksii i paraplegii]. Moscow: MED-press-inform; 2006. (in Russian)
4. Zhang C.C., Xing A., Tan M.S., Tan L., Yu J.T. The role of MAPT in neurodegenerative diseases: genetics, mechanisms and therapy. Mol. Neurobiol. 2016; 53 (7): 4893-904.
5. Illarioshkin S.N., Ivanova-Smolenskaya I.A., Markova E.D.New mechanism of mutation in humans: the expansion of trinucleotide repeats. Genetika. 1995; 31 (11): 1478-89. (in Russian)
6. Wang M.-D., Gomes J., Cashman N.R., Little J., Krewski D. Intermediate CAG repeat expansion in the ATXN2 gene is a unique genetic risk factor for ALS - A systematic review and meta-anal-ysis of observational studies. PLoS One. 2014; 9 (8): e105 534.
7. Cooper-Knock J., Shaw P. J., Kirby J. The widening spectrum of C9orf72-related disease: genotype/phenotype correlations and potential modifiers of clinical phenotype. Acta Neuropathol. 2014; 127 (3): 333-45.
8. Lysogorskaia E.V., Abramycheva N.Y., Zakharova M.N., Stepa-nova M.S., Moroz A.A., Rossokhin A.V. et al. Genetic studies of Russian patients with amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph. Lateral. Scler. Frontotemporal. Degener. 2015; 17 (1-2): 13541.
9. Lee T., Li Y.R., Ingre C., Weber M., Grehl T., Gredal O. et al. Ataxin-2 intermediate length polyglutamine expansions in European ALS patients. Hum. Mol. Genet. 2011; 20 (9): 1697-700.
10. Proskokova T.N., Illarioshkin S.N., Klyushnikov S.A., Ivanova-Smolenskaya I.A., Markova E.D. Rapidly progressive "cerebral" version of spinocerebellar ataxia type 2. Nevrologicheskiy zhurnal. 2003; 8 (6): 30-3. fin Russian)
11. Klyushnikov S.A., Illarioshkin S.N., Slominskiy P.A., Markova
E.D., Ivanova-Smolenskaya I.A., Proskokova T.N. Autosomal dominant spinocerebellar ataxia in Russia: the spectrum of genetic forms, DNA diagnostics and medical-genetic counseling of families burdened. Meditsinskaya genetika. 2005; 4 (5): 2034. fin Russian)
12. Elden A.C., Kim H.J., Hart M.P., Chen-Plotkin A., Johnson B.S., Fang X. et al. Ataxin-2 intermediate-length polyglutamine expansions are associated with increased risk for ALS. Nature. 2010; 466 (7310): 1069-75.
13. Highley J.R., Lorente Pons A., Cooper-Knock J., Wharton S.B., Ince P.G., Shaw P.J. et al. Motor neuron disease/amyotrophic lateral sclerosis associated with intermediate-length CAG repeat expansions in Ataxin-2 does not have 1C2-positive polyglutamine inclusions. Neuropathol. Appl. Neurobiol. 2016; 42 (4): 377-89.
14. Neuenschwander A.G., Thai K.K., Figueroa K.P., Pulst S.M. Amyotrophic lateral sclerosis risk for spinocerebellar ataxia type2 ATXN2 CAG repeat alleles: A meta-analysis. JAMA Neurol. 2014; 71 (12): 1529-34.
15. Conforti F.L., Spataro R., Sproviero W., Mazzei R., Cavalcanti
F., Condino F. et al. Ataxin-1 and ataxin-2 intermediate-length polyQ expansions in amyotrophic lateral sclerosis. Neurology. 2012; 79 (24): 2315-20.
16. Chio A., Calvo A., Moglia C., Canosa A., Brunetti M., Barberis M. et al. ATXN2 polyQ intermediate repeats are a modifier of ALS survival. Neurology. 2015; 84 (3): 251-8.
17. Borghero G., Pugliatti M., Marrosu F., Marrosu M.G., Murru M.R., Floris G. et al. ATXN2 is a modifier of phenotype in ALS
patients of Sardinian ancestry. Neurobiol. Aging. 2015; 36 (10): el-5.
18. Gispert S., Kurz A., Waibel S., Bauer P., Liepelt I., Geisen C. et al. The modulation of amyotrophic lateral sclerosis risk by ataxin-2 intermediate polygutamine expansions is a specific effect. Neurobiol. Dis. 2012; 45 (1): 356-61.
19. Wang J.L., Xiao B., Cui X.X., Guo J.F., Lei L.F., Song X.W. et al. Analysis of SCA2 and SCA3/MJD repeats in Parkinson's disease in mainland China: genetic, clinical, and positron emission tomography findings. Mov. Disord. 2009; 24 (13): 2007-11.
20. Yamashita C., Tomiyama H., Funayama M., Inamizu S., Ando M., Li Y. et al. 31Evaluation of polyglutamine repeats in autosomal dominant Parkinson's disease. Neurobiol. Aging. 2014; 35 (7): 1779e17-21.
21. Ross O.A., Rutherford N.J., Baker M., Soto-Ortolaza A.I., Carrasquillo M.M., de Jesus-Hernandez M. et al. Ataxin-2 repeat-length variation and neurodegeneration. Hum. Mol. Genet. 2011; 20 (16): 3207-12.
22. Wang L., Aasly J.O., Annesi G., Bardien S., Bozi M., Brice A. et al. Large-scale assessment of polyglutamine repeat expansions in Parkinson disease. Neurology. 2015; 85 (15): 1283-92.
23. Pedroso J.L., de Freitas M.E., Albuquerque M.V., Saraiva Pereira M.L., Jardim L.B., Barsottini O.G. Should spinocerebellar ataxias be included in the differential diagnosis for Huntington's disease-like syndromes? J. Neurol. Sci. 2014; 347 (1-2): 356-8.
24. Tezenas du Montcel S., Durr A., Bauer P., Firueroa K.P., Ichikawa Y., Brussino A. et al. Modulation of the age at onset in spinocerebellar ataxia by CAG tracts in various genes. Brain. 2014; 137 (Pt. 9): 2444-55.
25. Kim J.M., Hong S., Kim G.P., Choi Y. J., Kim Y.K., Park S.S. et al. Importance of low-range CAG expansion and CAA interruption in SCA2 Parkinsonism. Arch. Neurol. 2007; 64 (10): 1510-8.
26. Yu Z., Zhu Y., Chen-Plotkin A.S., Clay-Falcone D., McCluskey L., Elman L. et al. PolyQ repeat expansions in ATXN2 associated with ALS are CAA interrupted repeats. PLoS One. 2011; 6 (3): e17951.
27. Liu Y., Yu J.T., Zong Y., Zhou J., Tan L. C9orf72 mutations in neurodegenerative diseases. Mol. Neurobiol. 2014; 49 (1): 386-98.
28. Shu L., Sun Q., Zhang Y., Xu Q., Guo J., Yan X. et al. The association between C9orf72 repeats and risk of Alzheimer's disease and amyotrophic lateral sclerosis: A meta-analysis. Parkinsons Dis. 2016; 2016: 5 731 734.
29. Wollacott I.O., Mead S. The C9orf72 expansion mutation: gene structure, phenotypic and diagnostic issues. Acta Neuropathol. 2014; 127 (3): 319-32.
30. Yokoyama J.S., Sirkis D.W., Miller B.L. C9orf72 hexanucleotide repeats in behavioral and motor neuron disease: clinical heterogeneity and pathological diversity. Am. J. Neurodegener. Dis. 2014; 3 (1): 1-18.
31. Byrne S., Heverin M., Elamin M., Walsh C., Hardiman O. Intermediate repeat expansion length in C9orf72 may be pathological in amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph. Lateral. Scler. Frontotemporal. Degener. 2014; 15 (1-2): 148-50.
32. Gijslinck I., van Mossevelde S., van der Zee J., Sieben A., Engel-borghs S., De Bleecker J. et al. The C9orf72 repeat size correlates with onset age of disease, DNA methylation and transcriptional downregulation of the promoter. Mol. Psychiatry. 2016; 21 (8): 1112-4.
33. van der Zee J., Gijselinck I., Dillen L., van Langenhove T., Theuns J., Engelborghs S. et al. A pan-european study of the C9orf72 repeat associated with FTLD: Geographic prevalence, genomic instability, and intermediate repeats. Hum. Mutat. 2013; 34 (2): 363-73.
34. Cannas A., Solla P., Borghero G., Floris G.L., Chio A., Mascia M.M. et al. C9orf72 intermediate repeat expansion in patients affected by atypical parkinsonian syndromes or Parkinson's disease complicated by psychosis of dementia in a Sardinian population. J. Neurol. 2015; 262 (11): 2498-503.
35. Jiao B., Guo J.F, Wang Y.Q., Yan X.X., Zhou L., Liu X.Y. et al. C9orf72 mutations is rare in Alzheimer's disease, Parkinson's
RESEARCHES AND CASE REPORTS
disease, and essential tremor in China. Front. Cell. Neurosci. 2013; 24 (7): 164.
36. Nuytemans K., Bademci G., Kohli M.M., Beechan G.W., Wang L., Young J.I. et al. C9orf72 intermediate repeat copies are a significant risk factor for Parkinson disease. Ann. Hum. Genet. 2013; 77 (5): 351-63.
37. Nuytemans K., Inchausti V., Beecham G.W., Wang L., Dickson D.W., Trojanowski J.Q. et al. Absence of C9orf72 expanded or intermediate repeats in autopsy confirmed Parkinson disease. Mov. Disord. 2014; 29 (6): 827-30.
38. Xi Z., Zinman L., Grinber Y., Moreno D., Sato C., Bilbao J.M. et al. Investigation of C9orf72 in 4 neurodegenerative disorders. Arch. Neurol. 2012; 69 (12): 1583-90.
39. Lindquist S.G., Duno M., Batbayli M., Puschmann A., Braend-gaard H., Mardosiene S. et al. Corticobasal and ataxia syndromes widen the spectrum of C9orf72 hexanucleotide expansion disease. Clin. Genet. 2013; 83 (3): 279-83.
40. Schottlaender L.V., Polke J.M., Ling H., MacDonald N.D., Tucci A., Nanji T. et al. The analysis of C9orf72 repeat expansions in a large series of clinically and pathologically diagnosed cases with atypical parkinsonism. Neurobiol. Aging. 2015; 36 (2): 1221. e1-6.
41. Beck J., Poulter M., Hensman D., Rohrer J.D., Mahoney C.J., Adamson G. et al. Large C9orf72 hexanucleotide repeat expansions are seen in multiple neurodegenerative syndromes and are more frequent than expected in the UK population. Am. J. Hum. Genet. 2013; 92 (3): 345-53.
42. Kostic V.S., Dobricic V., Stankovic I., Ralic V., Stefanova E.
C9orf72 expansion as a possible genetic cause of Huntington disease phenocopy syndrome. J. Neurol. 2014; 261 (10): 1917-21.
43. Koutsis G., Karadima G., Kartanou C., Kladi A., Panas M. C9orf72 hexanucleotide repeat expansions are a frequent cause of Huntington disease phenocopies in the Greek population. Neurobiol. Aging. 2015; 26 (1): 547.e.13-6.
44. Hensman Moss D.J., Poulter M., Beck J., Hehir J., Polke J.M., Campbell T. et al. C9orf72 expansions are the most common genetic cause of Huntington disease phenocopies. Neurology. 2014; 82 (4): 292-9.
45. Lattante S., Millecamps S., Stevanin G., Rivaud-Pechoux S., Moigneu C., Camuzat A. et al. Contribution of ATXN2 intermediary polyQ expansions in a spectrum of neurodegenerative disorders. Neurology. 2014; 83: 990-5.
46. van Blitterswijk M., Mullen B., Heckman M.G., Baker M.C., DeJesus-Hernandez M., Brown P.H. et al. Ataxin-2 as a potential disease modifier in C9orf72 expansion carriers. Neurobiol. Aging. 2014; 35 (10): 2421e13-7.
47. Ciura S., Sellier C., Campanary M.L., Charlet-Berguerand N., Kabashi E. The most prevalent genetic cause of ALS-FTD, C9orf72 synergizes the toxicity of ATXN2 intermediate poly-glutamine repeats through the autophagy pathway. Autophagy. 2016; 12 (8): 1406-8.
48. Sellier C., Campanari M.L., Julie-Corbier C., Gaucherot A., Kolb-Cheynel I., Oulad-Abdelghani M. et al. Loss of C9orf72 impairs autophagy and synergizes with polyQ Ataxin-2 to induce motor neuron dysfunction and cell death. EMBO J. 2016; 35 (12): 1276-97.
