Научная статья на тему 'Полиморфизм CAG-повторов гена андрогенного рецептора, болезнь Кеннеди и мужское бесплодие'

Полиморфизм CAG-повторов гена андрогенного рецептора, болезнь Кеннеди и мужское бесплодие Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
910
122
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
АНДРОГЕННЫЙ РЕЦЕПТОР / МУЖСКОЕ БЕСПЛОДИЕ / СПЕРМАТОГЕНЕЗ / АЗООСПЕРМИЯ / ОЛИГОЗООСПЕРМИЯ / СПИНОБУЛЬБАРНАЯ МЫШЕЧНАЯ АТРОФИЯ / БОЛЕЗНЬ КЕННЕДИ / ТРИНУКЛЕОТИДНЫЕ ПОВТОРЫ / ANDROGEN RECEPTOR / MALE INFERTILITY / SPERMATOGENESIS / AZOOSPERMIA / OLIGOZOOSPERMIA / SPINAL MUSCULAR ATROPHY / KENNEDY'S DISEASE / TRINUCLEOTIDE REPEATS

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Меликян Л.П., Черных В.Б.

Генетические нарушения часто становятся причиной развития тяжелых форм патозооспермии и мужского бесплодия. Полиморфизм числа CAG-повторов в экзоне 1 гена андрогенного рецептора (AR) ассоциирован с нарушением сперматогенеза и снижением мужской фертильности. Экспансия тринуклеотидных повторов ДНК вызывает ряд прогрессирующих нейродегенеративных генетических заболеваний, в том числе бульбоспинальную амиотрофию болезнь Кеннеди. Данное нервно-мышечное заболевание вызвано увеличением количества CAG-повторов гена AR и характеризуется эндокринными нарушениями, атрофией тестикул, гипогонадизмом, гинекомастией, олигозооспермией или азооспермией. В статье представлены современные сведения о гене AR, кодируемом им белке и его функции, болезни Кеннеди, а также о влиянии количества CAG-повторов гена на репродуктивную систему и фертильность у мужчин.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Меликян Л.П., Черных В.Б.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

CAG repeats polymorphism of androgen receptor gene, Kennedy’s disease and male infertility

Genetic factors are a common cause of severe pathozoospermia and male infertility. An increase in the length of trinucleotide repeats causes a number of progressive neurodegenerative diseases, including spinal bulbar muscular atrophy Kennedy syndrome. This neuromuscular disease is caused by the CAG repeats expansion in the androgen receptor gene (AR) and is characterized by endocrine disorders, testicular atrophy, hypogonadism, gynecomastia, and infertility due to azoospermia or oligozoospermia. Variation in the number of CAG repeats of the AR gene may be associated with impaired spermatogenesis and male fertility. The article presents current information about the androgen receptor gene, protein encoded by it and its function, Kennedy syndrome and the effect of the number of AR gene CAG repeats on the male reproductive system and fertility.

Текст научной работы на тему «Полиморфизм CAG-повторов гена андрогенного рецептора, болезнь Кеннеди и мужское бесплодие»

Полиморфизм CAG-nовmоров гена андрогенного рецептора, болезнь Кеннеди и мужское бесплодие

Л.П. Меликян1, В.Б. Черных1, 2

ФГБНУ«Медико-генетический научный центр»; Россия, 115522 Москва, ул. Москворечье, 1; 2ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России;

Россия, 117437Москва, ул. Островитянова, 1

Контакты: Вячеслав Борисович Черных chernykh@med-gen.ru

Генетические нарушения часто становятся причиной развития тяжелых форм патозооспермии и мужского бесплодия. Полиморфизм числа CAG-повторов в экзоне 1 гена андрогенного рецептора (ЛR) ассоциирован с нарушением сперматогенеза и снижением мужской фертильности. Экспансия тринуклеотидных повторов ДНК вызывает ряд прогрессирующих нейродегенеративных генетических заболеваний, в том числе бульбоспинальную амиотрофию — болезнь Кеннеди. Данное нервно-мышечное заболевание вызвано увеличением количества CAG-повторов гена AR и характеризуется эндокринными нарушениями, атрофией тестикул, гипогонадизмом, гинекомастией, олигозооспермией или азооспермией. В статье представлены современные сведения о гене ЛЯ, кодируемом им белке и его функции, болезни Кеннеди, а также о влиянии количества CAG-повторов гена на репродуктивную систему и фертильность у мужчин.

Ключевые слова: андрогенный рецептор, мужское бесплодие, сперматогенез, азооспермия, олигозооспермия, спинобульбарная мышечная атрофия, болезнь Кеннеди, тринуклеотидные повторы

Для цитирования: Меликян Л.П., Черных В.Б. Полиморфизм CAG-nовторов гена андрогенного рецептора, болезнь Кеннеди и мужское бесплодие. Андрология и генитальная хирургия 2019;20(2):35—9.

DOI: 10.17650/2070-9781-2019-20-2-35-39

CAG repeats polymorphism of androgen receptor gene, Kennedy's disease and male infertility

L.P. Melikyan1, V.B. Chernykh1 2

1Research Centre for Medical Genetics; 1 Moskvorechie St., Moscow 115522, Russian Federation; 2Pirogov Russian National Research Medical University; 1 Ostrovityanova St., Moscow 117437, Russian Federation

Genetic factors are a common cause of severe pathoz,oospermia and male infertility. An increase in the length of trinucleotide repeats causes a number of progressive neurodegenerative diseases, including spinal bulbar muscular atrophy — Kennedy syndrome. This neuromuscular disease is caused by the CAG repeats expansion in the androgen receptor gene (AR) and is characterized by endocrine disorders, testicular atrophy, hypogonadism, gynecomastia, and infertility due to azoospermia or oligozoospermia. Variation in the number of CAG repeats of the AR gene may be associated with impaired spermatogenesis and male fertility. The article presents current information about the androgen receptor gene, protein encoded by it and its function, Kennedy syndrome and the effect of the number of AR gene CAG repeats on the male reproductive system and fertility.

Key words: androgen receptor, male infertility, spermatogenesis, azoospermia, oligozoospermia, spinal muscular atrophy, Kennedy's disease, trinucleotide repeats

«0

For citation: Melikyan L.P., Chernykh V.B. CAG repeats polymorphism of androgen receptor gene, Kennedy's disease and male infertility. £ Andrologiya igenital'naya khirurgiya = Andrology and Genital Surgery 2019;20(2):35—9. u

Введение

Одной из частых причин тяжелых форм мужского бесплодия считаются генетические дефекты [1]: хромосомные аномалии, вариации числа копий (copy number variation), из которых наиболее часто выявляют

микроделеции в локусе AZF (azoospermia factor) Y-хромосомы, различные генные мутации, в том числе в гене регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), в генах, контролирующих сперматогенез, влияющих на секрецию и действие

рилизинг-гормона, гонадотропных и половых гормонов и др. [2].

Эндокринные факторы регулируют развитие и функционирование органов половой системы. Ведущую роль в гормональной регуляции мужской репродуктивной системы играют андрогены — тестостерон и 5а-дигидротестостерон, взаимодействующие с андро-генными рецепторами. В маскулинизации вольфовых протоков и их производных, придатков яичек, семя-выносящих протоков и семенных пузырьков ключевым является тестостерон, а 5а-дигидротестостерон необходим для развития наружных мужских половых органов и предстательной железы [2]. В период полового созревания, инициируемого регулярной секрецией гонадотропинов, происходит повышение продукции андрогенов, что приводит к активации сперматогенеза и функционирования придаточных половых желез. Эти гормоны также контролируют клеточную пролиферацию в предстательной железе и другие андроген-зависимые процессы [1].

Снижение продукции андрогенов, нарушение их метаболизма или чувствительности рецепторов к ним приводит к нарушениям регулируемых ими процессов, в том числе к аномалиям формирования пола и развития половой системы по мужскому типу, к ги-погонадизму, нарушению сперматогенеза и бесплодию или снижению фертильности у мужчин [1, 2].

Мутации и CAG-полиморфизмы гена андрогенно-го рецептора (AR/HUMARA) обусловливают угнетение

сперматогенеза и «идиопатическое» мужское бесплодие [2, 3]. Экспансия тринуклеотидных повторов ДНК вызывает ряд прогрессирующих нейродегенеративных генетических заболеваний. Увеличение количества CAG-повторов (>40) в гене АЯ приводит к развитию спинобульбарной мышечной атрофии (СБМА), сопровождающейся эндокринными нарушениями, атрофией тестикул, гипогонадизмом, гинекомастией, олиго-зооспермией или азооспермией, нарушением мужской фертильности [3, 4].

Ген АЯ и кодируемый им белок

Ген АЯ локализован на коротком плече Х-хромо-сомы (в локусе Xq12) и содержит 8 экзонов [1]. В эк-зоне 1, который кодирует домен TAD, располагаются 2 полиморфных тринуклеотидных повтора (CAG и GGC). Экзоны 2 и 3 кодируют ДНК-связывающий домен, содержащий петлевой участок из 2 элементов «цинковых пальцев», а экзоны 4—8 кодируют гормон-связывающий домен (см. рисунок) [1].

Тринуклеотидный CAG-повтор кодирует поли-глутаминовый тракт, а GGC-последовательность — полиглициновый тракт в аминокислотной последовательности белка AR [5]. Эти повторы являются полиморфными, поскольку их размер варьирует в популяции; длина CAG-повторов обратно пропорциональна транскрипционной активности андрогенно-го рецептора [5]. Наличие локуса GGС-повторов необходимо для трансактивационной способности

X-хромосома/Xchromosome

Xq12

XXI

Е га Е

и

■т-Интроны/Мот

Размер интрона (кб)//ntron size (kb) ■ Комплементарная

* S 6 7 у 5,6 4,5 0,3 0,7

_...., Экзоны/Exons

ДНК/Complementary DNA

в -—

Размер экзона (п. о.)/Ехоп size (b.p

Белок-рецептор/topfor protein Домены/Domains г г*:,-..

iSi 117

'1 Связывание ДНК/ DNA bindin

Регуляция транскрипции/%и№л of transcription

шарнир/ Связывание

Hinge region со стероидом /Steroid binding

Zrr-

ZlV-

-соон

Схематичное изображение хромосомной локализации (а) и экзон-интронной структуры (б) гена андрогенного рецептора (AR), кодирующей ДНК (в), а также структуры доменов кодируемого геном белка (г). Три основных домена аАР — трансактивирующий домен (TAD), ДНК-связывающий домен (DBD) и лигандсвязывающий домен (LBD). Два локуса тринуклеотидных полиморфизмов — (CAG)n и (GGC)n — кодируют повторы соответственно глутамина и глицина [1] (адаптировано из [5])

Schematic representation of chromosomal localization (а) and exon-intron structure (б) of androgen receptor gene (AR), coding DNA (в), and structure of protein domains coded by the gene (г). The three main AR domains are transactivating domain (TAD), DNA-binding domain (DBD) and ligand-binding domain (LBD). Two loci of trinucleotide polymorphisms — (CAG)n and (GGC)n — respectively code glutamine and glycine repeats [1] (adapted from [5])

а

б

рецептора, так как его активность снижается, когда участок GGC-повторов отсутствует [5]. Показано, что длина повторов CAG и GGC может влиять на уровень половых гормонов и на функцию мужской репродуктивной системы [5, 6].

Как и другие стероидные рецепторы, при связывании с гормонами андрогенный рецептор формирует комплекс, который транслоцируется в ядро, где он взаимодействует со специфическими последовательностями ДНК в регуляторных областях (промоторах и энхансерах) AR-регулируемых генов, активируя или подавляя их экспрессию [2, 5]. Кроме андрогенов, рецептор взаимодействует с различными ядерными белками, образуя комплекс предварительной инициации, состоящий из множества коактиваторов на промоторах, и инициирует транскрипцию генов, регулируя синтез белков [2, 5].

Андрогенный рецептор — основной регулятор проявления признаков полового диморфизма [7]. Мутации гена AR могут обусловливать нарушения формирования пола, вызванные полной или неполной нечувствительностью (резистентностью) к андрогенам, или приводить к нормальному развитию мужской половой системы, сопровождающемуся или не сопровождающемуся бесплодием [2]. Полностью нарушенная функция рецептора у пациентов с нормальным мужским кариотипом (46,XY) становится причиной синдрома тестикулярной феминизации (синдрома Морриса). Кроме того, определенные варианты гена AR связаны с развитием ряда других заболеваний у человека, включая болезнь Кеннеди [8].

Спинобульбарная мышечная атрофия

Спинобульбарная мышечная атрофия представляет собой Х-сцепленное рецессивное прогрессирующее нейродегенеративное заболевание. Оно встречается у пациентов мужского пола и приводит к развитию мышечной гипотонии и очагов атрофии в мышцах конечностей в позднем возрасте [3, 4, 9—12]. СБМА впервые описана в 1897 г. японским неврологом Hiroshi Kawahara, а 1968 г. получила название «болезнь Кеннеди», после того как W.R. Kennedy и соавт. обследовали 11 больных из 2 неродственных семей [9].

Первые клинические признаки СМБА обычно появляются в возрасте 40—50 лет. Заболевание характеризуется медленно прогрессирующей слабостью скелетных мышц, их атрофией, фасцикуляциями, гипо-или арефлексией, повышенным уровнем сывороточной креатинкиназы и часто возникающим тремором [8, 9]. Клинические симптомы СБМА могут варьировать даже у пациентов из одной семьи. Бульбарные расстройства, включая дизартрию и ринофонию, могут возникать на ранней стадии заболевания и прогрессировать до развития дисфагии. У пациентов с СБМА часто наблюдается сниженная чувствительность к андроге-

нам, что проявляется гинекомастиеи, снижением либидо, эректильной дисфункцией, атрофией яичек и патозооспермией [3, 4, 10]. Клинические признаки нарушения функции андрогенного рецептора со стороны половой системы часто предшествуют поражению моторного аппарата [13, 14].

Причина заболевания — выраженная экспансия CAG-повторов (>40) в экзоне 1 гена AR, которую впервые установили А.Я. La Spada и соавт. в 1991 г. [4]. В связи с этим СБМА отнесли к группе болезней экспансии ДНК-повторов, для которых характерно повышение количества тринуклеотидных повторов (CAG, GGC). В пораженных нейронах спинного мозга при СБМА выявляют внутриядерные белковые включения, содержащие полиглутаминовый тракт [11, 15, 16]. Количество CAG-повторов у здоровых индивидуумов — до 39, при СБМА — от 40 до 74, при этом в целом степень экспансии повторов положительно коррелирует с выраженностью симптомов заболевания [10, 13, 14, 17]. Возраст манифестации заболевания обратно пропорционален длине полиглутаминового тракта в белке АR (числу CAG-повторов в гене AR): при значительном увеличении количества повторов заболевание дебютирует в более раннем возрасте, а в редких случаях его начальные признаки отмечены в 15—20 лет [13, 18].

Фенотипические проявления заболевания обусловлены частичным нарушением функции андрогенного рецептора, которое обусловливает снижение чувствительности органов и тканей к андрогенам [10, 19]. Му-тантный белок АR имеет тенденцию к агрегации, образуя внутриклеточные включения в продуцирующих его клетках [10, 20]. Предполагаемым механизмом патогенного действия мутаций в гене ЛR при СБМА является нарушение инициации транскрипции генов-мишеней, которое приводит к вторичным дефектам внутриклеточной передачи сигналов, угнетению ми-тохондриальной активности и аксонального транспорта [11, 21-23].

CAG-nолuморфuзм гена АВ и нарушение фертильности у мужчин

Во многих исследованиях показано, что «длинный» полиглутаминовый тракт белка АЯ ассоциирован с нарушением сперматогенеза, гипогонадизмом, бесплодием или снижением фертильности у мужчин [1, 2427]. Выявлена сильная обратная корреляция между количеством CAG-повторов в гене AR и возрастом, в котором развилась гинекомастия [2, 28]. У большинства пациентов с СБМА наблюдаются клинические признаки частичной нечувствительности к андрогенам, в том числе повышение уровня тестостерона и люте-инизирующего гормона [2, 29]. Обнаружена прямая зависимость между уровнем данных гормонов в сыворотке крови и количеством CAG-повторов, при этом чем длиннее полиглутаминовый тракт в белке АЯ,

Е га Е

и

тем более выражено нарушение чувствительности к ан-дрогенам [2, 29]. У мужчин аминокислотные замены в лигандсвязывающем домене андрогенного рецептора приводят к нарушению сперматогенеза и бесплодию в результате нарушения взаимодействия между рецеп-торными доменами и белками-коактиваторами [2]. Повышенный уровень тестостерона ингибирует действие фолликулостимулирующего гормона, который воздействует на клетки Сертоли и регулирует сперматогенез [30].

С риском нарушения сперматогенеза и мужским бесплодием связано не только большое, но и малое количество CAG-повторов в гене AR [2]. Кроме того, некоторые авторы указывают, что короткие (<16) последовательности CAG-повторов в гене АЯ ассоциированы с развитием новообразований предстательной железы и синдромом поликистозных яичников [1, 31], а также могут быть связаны с нарушением сперматогенеза, бесплодием и ранним старением у мужчин [1, 24, 27, 32-35].

Показано, что у пациентов различных этнических групп (из Америки, Австралии, Японии, Франции и др.), имеющих более 28 CAG-повторов, в 4 и более раза увеличен риск нарушения сперматогенеза [2], однако данной корреляции не обнаружено в исследованиях с участием мужчин из Швеции, Германии, Нидерландов и Дании: у них не выявлено статистически значимой зависимости между количеством CAG-по-второв и наличием патозооспермии [2, 29, 36]. Данные исследований с участием мужчин из разных европейских популяций свидетельствуют об отсутствии

значимых различий между фертильными мужчинами и мужчинами с бесплодием в распределении аллелей по числу CAG-повторов гена AR [2, 29].

У мужчин с идиопатической азооспермией или олигозооспермией среднее количество CAG-повторов больше, чем у фертильных мужчин. Аллели гена АЯ с более длинными CAG-последовательностями также ассоциированы с умеренным или тяжелым нарушением маскулинизации у новорожденных мужского пола [2]. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что более длинный полиглутаминовый тракт снижает активность андрогенных рецепторов, приводя к нарушению сперматогенеза и мужскому бесплодию.

Заключение

Андрогенный рецептор - важнейший участник гормональной регуляции экспрессии генов в тканях-мишенях. Дефекты его функции, которые могут быть вызваны мутациями или полиморфизмами гена AR, связаны с различными андрогензависимыми заболеваниями и нарушениями: аномалиями формирования пола, бесплодием, снижением фертильности у мужчин, СБМА. Пациенты не только с длинным, но и с коротким полиглутаминовым трактом имеют повышенный риск нарушения сперматогенеза и репродуктивной функции. Однако влияние CAG-повторов гена АЯ на сперматогенез и бесплодие требует более полного исследования. Необходимо и дальнейшее изучение патогенетических механизмов нарушения функции андрогенных рецепторов, что позволит разработать подходы к лечению пациентов с СБМА.

ЛИТЕР

1. Черных В.Б., Руднева СА., Сорокина Т.М. и др. Влияние СAG-полиморфизма гена андрогенового рецептора (АР) на сперматогенез у мужчин с бесплодием. Анд-рология и генитальная хирургия 2015;16(4):55—61. [Chernykh V.B., Rud-neva S.A., Sorokina T.M. et al. An influence of androgen receptor (AR) gene СAG-polymorphism on spermatogenesis in infertile men. Andrologiya i genital'naya khirur-

E giya = Andrology and Genital Surgery

n 2015;16(4):55-61. (In Russ.)].

E DOI: 10.17650/2070-9781-2015-16-

„ 4-55-61.

2. Yong E.L., Loy C.J., Sim K.S. Androgen к receptor gene and male infertility. Hum Re-я prod Update 2003;9(1):1-7. DOI: 10.1093/ s humupd/dmg003.

a 3. Davis-Dao C.A., Tuazon E.D., Sokol R.Z.,

о Cortessis V.K. Male infertility and variation

м in CAG repeat length in the androgen re-

e ceptor gene: a meta-analysis. J Clin Endo-

e crinol Metab 2007;92(11):4319-26.

DOI: 10.1210/jc.2007-1110.

Т У Р А / R E F E R

4. La Spada A.R., Wilson E.M., Lubahn D.B. et al. Androgen receptor gene mutations in X-linked spinal and bulbar muscular atrophy. Nature 1991;352(6330):77-9.

DOI: 10.1038/352077a0.

5. Wang Q., Ge X., Wang H.X. et al. Association of androgen receptor gene CAG and GGN repeat polymorphism with cryptorchidism: a meta-analysis. Andro-logia 2018;50(3):1-6. DOI: 10.1111/ and.12909.

6. Grigorova M., Punab M., Kahre T. et al. The number of CAG and GGN triplet repeats in the androgen receptor gene exert combinatorial effect on hormonal and sperm parameters in young men. Andrology 2017;5(3):495-504. DOI: 10.1111/ andr.12344.

7. Thomas M., Dadgar N., Aphal A. et al. Androgen receptor acetylation site mutations cause trafficking defects, misfolding, and aggregation similar to expanded glutamine tracts. J Biol Chem 2004;279(9):8389-95. DOI: 10.1074/jbc.M311761200.

E N C E S

8. Amato A.A., Prior T.W., Barohn R.J. et al. Kennedy's disease: a clinicopathologic correlation with mutations in the androgen receptor gene. Neurology 1993;43(4):791-4.

9. Kennedy W.R., Alter M., Sung J.H. Progressive proximal spinal and bulbar muscular atrophy of late onset. A sex-linked recessive trait. Neurology 1968;18(7):671-80.

10. Grunseich C., Kats I.R., Bott L.C. et al. Early onset and novel features in a spinal and bulbar muscular atrophy patient with a 68 CAG repeat. Neuromuscul Disord 2014;24(11):978-81. DOI: 10.1016/j.nmd.2014.06.441.

11. Исайкин А.И., Черненко О.А., Самхае-ва Н.Д. и др. Бульбоспинальная ами-отрофия Кеннеди с синдромом патологической мышечной утомляемости. Неврологический журнал 2015;20(2): 32-7. [Isaykin A.I., Chernenko O.A., Sa-mkhaeva N.D. et al. Bulbospinal muscular atrophy Kennedy with the syndrome

of pathological muscle fatigue. Nevro-logicheskiy zhurnal = Neurological Journal 2015;20(2):32-7. (In Russ.)].

12. Tanaka F., Katsuno M., Banno H. et al. Current status of treatment of spinal and bulbar muscular atrophy. Neural Plast 2012;2012:369284. DOI: 10.1155/2012/369284.

13. Grunseich C., Fischbeck K.H. Spinal and bulbar muscular atrophy. Neurol Clin 2015;33(4):847-54. DOI: 10.1016/j. ncl.2015.07.002.

14. Atsuta N., Watanabe H., Ito M. et al. Natural history of spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA): a study of 223 Japanese patients. Brain 2006;129(Pt 6):1446-55. DOI: 10.1093/brain/awl096.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

15. Igarashi S., Tanno Y., Onodera O. et al. Strong correlation between the number of CAG repeats in androgen receptor genes and the clinical onset of features of spinal and bulbar muscular atrophy. Neurology 1992;42(12):2300-2.

16. Наследственные болезни нервной системы. Руководство для врачей. Под ред. Ю.Е. Вельтищева, ПА. Темина. М.: Медицина, 1998. 495 c. [Genetic diseases of the nervous system. Guide for practitioners. Ed. by Yu.E. Veltishchev, P.A. Temin. Moscow: Meditsina, 1998. 495 c.

(In Russ.)].

17. Rhodes L.E., Freeman B.K., Auh S. et al. Clinical features of spinal and bulbar muscular atrophy. Brain 2009;132(Pt 12): 3242-51. DOI: 10.1093/brain/awp258.

18. Statland J.M., Barohn R.J., McVey A.L. et al. Patterns of weakness, classification of motor neuron disease, and clinical diagnosis of sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Neurol Clin 2015;33(4):735-48.

DOI: 10.1016/j.ncl.2015.07.006.

19. Grunseich C., Rinaldi C., Fischbeck K.H. Spinal and bulbar muscular atrophy: pathogenesis and clinical management. Oral Dis 2014;20(1):6-9. DOI: 10.1111/odi.12121.

20. Walcott J.L., Merry D.E. Ligand promotes intranuclear inclusions in a novel cell model of spinal and bulbar muscular atrophy.

J Biol Chem 2002;277(52):50855-9. DOI: 10.1074/jbc.M209466200.

21. Ranganathan S., Harmison G.G., Meyert-holen K. et al. Mitochondrial abnormalities in spinal and bulbar muscular atrophy. Hum Mol Genet 2009;18(1):27-42. DOI: 10.1093/hmg/ddn310.

22. Lieberman A.P., Harmison G., Strand A.D. et al. Altered transcriptional regulation

in cells expressing the expanded polygluta-mine androgen receptor. Hum Mol Genet 2002;11(17):1967-76.

23. Katsuno M., Adachi H., Minamiyama M. et al. Reversible disruption of dynactin 1-mediated retrograde axonal transport in polyglutamine-induced motor neuron degeneration. J Neurosci 2006;26(47):12106-17. DOI: 10.1523/ JNEUROSCI.3032-06.2006.

24. Gottlieb B., Lombroso R., Beitel L.K., Tri-firo M.A. et al. Molecular pathology of the androgen receptor in male (in)fertility. Re-prod Biomed Online 2005;10(1):42-8.

25. Mengual L., Oriola J., Ascaso C. et al. An increased CAG repeat length in the androgen receptor gene in azoospermic ICSI candidates. J Androl 2003;24(2):279-84.

26. Lazaros L., Xita N., Takenaka A. et al. Semen quality is influenced by androgen receptor and aromatase gene synergism. Hum Reprod 2012;27(12):3385-92. DOI: 10.1093/humrep/des334.

27. Giagulli VA., Carbone M.D., De Pergola G. et al. Could androgen receptor gene CAG tract polymorphism affect spermatogenesis in men with idiopathic infertility? J Assist Reprod Genet 2014;31(6):689-97.

DOI: 10.1007/s10815-014-0221-4.

28. Dejager S., Bry-Gauillard H., Bruckert E. et al. A comprehensive endocrine description of Kennedy's disease revealing androgen in-sensitivity linked to CAG repeat length. J Clin Endocrinol Metab 2002;87(8):3893-901. DOI: 10.1210/jcem.87.8.8780.

29. Rajpert-De Meyts E., Leffers H., Petersen J.H. et al. CAG repeat length in androgen-re-ceptor gene and reproductive variables

in fertile and infertile men. Lancet 2002;359(9300):44-6.

30. Фесай ОА., Кравченко СА, Тыркус М.Я. и др. CAG-полиморфизм гена андроге-нового рецептора у мужчин с азооспермией и олигозооспермией из Украины. Цитология и генетика 2009;(6):45—51. [Fesai O.A., Kravchenko S.A., Tyrkus M.Ya. et al. Androgen receptor CAG gene polymorphism among azoospermic and oligo-zoospermic men from Ukraine. Tsytologiya i genetika = Cytology and genetics 2009;(6):45—51. (In Russ.)].

31. Черных В.Б., Руднева СА., Сорокина Т.М. и др. Характеристика состояния сперматогенеза у мужчин с различными типами AZFc-делеций. Андрология

и генитальная хирургия 2014;(2):48—57. [Chernykh V.B., Rudneva S.A., Sorokina T.M. et al. Characteristics of spermatogenesis in infertile men with the AZFc region deletions. Andrologiya i genital'naya khirurgiya = Andrology and Genital Surgery 2014;15(2):48—57. (In Russ.)]. DOI: 10.17650/2070-9781-2014-2-48-57.

32. Meehan K.L., Sadar M.D. Androgens and androgen receptor in prostate and ovarian malignancies. Front Biosci 2003;8:d780—800.

33. Buchanan G., Yang M., Cheong A. et al. Structural and functional consequences

of glutamine tract length variation in the androgen receptor. Hum Mol Genet 2004; 13(16):1677-92. DOI: 10.1093/hmg/ddh181.

34. Mimeault M., Batra S.K. Recent advances on multiple tumorigenic cascades involved in prostatic cancer progression and targeting therapies. Carcinogenesis 2006;27(1):1-22. DOI: 10.1093/carcin/bgi229.

35. Nenonen H.A., Giwercman A., Hallengren E. et al. Non-linear association between androgen receptor CAG repeat length and risk of male subfertility — a meta-analysis. Int J Androl 2011;34(4):327—32.

DOI: 10.1111/j.1365-2605.2010.01084.x.

36. Van Golde R., Van Houwelingen K., Kiemeney L. et al. Is increased CAG repeat length in the androgen receptor gene a risk factor for male subfertility? J Urol 2002;167(2 Pt 1):621—3.

Вклад авторов

Л.П. Меликян: обзор публикаций по теме статьи, анализ полученных данных, написание текста статьи; В.Б. Черных: обзор публикаций по теме статьи, научное редактирование текста статьи.

Authors' contributions я

L.P. Melikyan: reviewing of publications of the article's theme, analysis of the obtained data, article writing;

V.B. Chernykh: reviewing of publications of the article's theme, scientific editing of the article. E

W

ORCID авторов/ORCID of authors g

Л.П. Меликян/L.P. Melikyan: https://orcid.org/0000-0003-2029-9890 u

В.Б. Черных/V.B. Chernykh: https://orcid.org/0000-0002-7615-8512

к

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. я

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. s

Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. в

Financing. The study was performed without external funding. «

ю

Статья поступила: 17.12.2018. Принята к публикации: 28.03.2019. в

Article received: 17.12.2018. Accepted for publication: 28.03.2019.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.