CC BY
35
© Шепель О. А., Блашюв Т. В., Вознесенська Т. Ю., Грушка Н. Г., Янчм P. I. УДК 517. 218:616-008. 64:612. 621
Шепель О. А., Блашюв Т. В., Вознесенська Т. Ю., Грушка Н. Г., Янчш P. I.
ГЕНИ, ПОВ'ЯЗАШ 3 ПЕРЕДЧАСНИМ ВИСНАЖЕННЯМ ЯСЧНИК1В 1нститут фЫологГГ ¡м. О. О. Богомольця НАНУ (м. Кив)
Дана робота е фрагментом НДР «Доотджен-ня молекулярно-генетичних та ¡мунопатолог1чних механ1зм1в функцюнальних порушень жшочо'| ре-продуктивно! системи та можливост ïx корекцп», № держ. реестраци 0112U008233.
Пдходи до з'ясування рол1 окремих геыв, що беруть участь в репродукци людини включають в себе використання пол1меразно! ланцюгово! реакцп (ПЛР), ПЛР в реальному чаЫ, методу флуоресцентно! пбридизацп in situ, визначення однонуклеотид-нихпол1морф1зм1в (ОНП), масив1в ОНП, пор1вняльно! геномно! пбридизацп (ПГГ), масив1в ПГГ, геномний анал1з зчеплення, доогмдження геыв-кандида^в, загальногеномних асо^ацм i трансгены модел1 тва-рин. ПЛР та флуоресцентна in situ пбридиза^я були доступы протягом тривалого часу, але з залученням технолопй мiкрочiпiв ютотно зрiс обсяг iнформацiï з генетики вщтворення. Тому за недавнього стрiмкого розширення наявних знань i розробок у цм галузi, актуальним стае аналiз даних лiтератури стосовно ключових геыв, пов'язаних з передчасним висна-женням яeчникiв у людини (ПВЯ).
Передчасне виснаження яечниюв
Всi жЫки народжуються з фiксованою ктьюс-тю примордiальниx фолiкулiв, i це число неухильно зменшуеться на протязi життя як результат атрезй' фолiкулярного еттелто i участi в овуляцiï [12, 13]. Темпи виснаження фол^лярного пула визначае вiк, в якому настае менопауза i, як вважають, контролю-ються певними генами. Cереднiй вк, в якому настае менопауза, дивно схожий у всьому свт i, здаеться, не змiнюeться з плином часу [30], становить 51 рк, з дiапазоном вiд 40 до 60 роюв [4]. G зв'язок мж вiком менопаузи матерi i дочок [22], а доотдження близнююв показують, що вiк настання природно! менопаузи е генетично визначеним [29]. 1н1±м факто-ри, включаючи куршня, вживання алкоголю й iндекс маси тта, вiдiграють другорядну роль.
Оварiальнi розлади, природнi або iндукованi як наслщок патологiчного процесу, вiдомi як передчасне згасання функци яечниюв обумовлюють змен-шення кiлькостi первинних фолкутв шляхом як порушення дозрiвання фолiкулiв, так i зростанням апоптозу |'х фолiкулярниx клiтин [6]. 1-2 % жЫок пiд-даються передчаснм менопаузi, яка наступае до 40 роюв [14]. Для них характерною е слабка вiдповiдь
на пперстимуляцю яeчникiв, - це за умов астра-цiï менше п'яти ооци^в, i також бiльш низька, ыж у середньому, частота настання вагггнос^ [32]. Без-плiдця i слабку вщповщь на гiперстимуляцiю яечни-юв пов'язують з подальшою ранньою менопаузою [4; 9]. Поряд iз втратою фертильнос^ ПВЯ лежить в основi появи проблем зi здоров'ям у л^ых жiнок, як то пщвищений ризик серцево-судинних захво-рювань та остеопорозу [6], когытивних i невроло-гiчниx розладiв, таких як хвороба Паркшсона [28]. У 70-90 % випадюв причина ПВЯ у людини не вста-новлена. До вщомих вiдносять двосторонне вида-лення яечниюв, xiмiотерапiю, променеву терапiю i синдром Тернера (TS, 45X). 1н1±м причини ПВЯ включають аутоiмуннi захворювання (в тому чи^ аутоi-муны полiендокринопатiï через рiдкiснi мутацiï в геы AIRE, що е аутоiмунним регулятором) [2], вродженi порушення глкозилювання, галактоземiï, iнфекцiï (наприклад, оперiзуючий герпес i цитомегаловiрус), синдром ламкоï X (ген FMR1) [24] i iзольованi дефек-ти гена [31].
Гени, що спричиняють ПВЯ точно визначеы в дуже небагатьох клiнiчниx випадках. Вважають, що причини синдромного ПВЯ мають фiзичнi прояви, яю можуть дати ключ до його етюлоги, наприклад, повiки у па^ен^в з блефароптозом (проявом якого е дисплазiя повiк, маленькi очы щiлини, птоз повiк) [31]; i невеликий зрют при синдромi Тернера - вперше ця хвороба як спадкова описана в 1925 р. Н. А. Шерешевським, який вважав, що вона обу-мовлена недостатым розвитком статевих залоз i передньо'| долi гiпофiза i поеднуеться з вроджени-ми вадами внутрiшнього розвитку. В 1938 р. Тернер видтив характерну для цього синдрому трiаду симптомiв: статевий iнфантилiзм, шюряы крило-виднi складки на бокових поверхнях iirnï i деформа-цю лiктьовиx суставiв. Mоносомiя по X-xромосомi описана Ч. Фордом у 1959 р. [3]. Бтьшють жiнок з синдромом Тернера мають первинну аменорею, проте деяю фертильнi. Фактори з позитивним про-гностичним значенням для плодовитос^ включають мозаïчнiсть, нормальнi рiвнi ФСГ i антимюллерова гормона, спонтаны менструацiï i статеве дозрiвання [3]. ^мейна iсторiя труднощiв у навчаны у xлопчикiв припускае наявнiсть синдрому ламко'| X, а наявнiсть аутоiмунниx розладiв - iмунологiчну етiологiю [24].
Гени, пов'язаш з ПВЯ
Геномним анал1зом зчеплення встановлено, що ген BCL2 (Б-кл1тинно! л1мфоми 2) i ген GnRHI (гона-дотропЫ-ркгмзинг гормону 1) зв'язанi з природым вiком настання менопаузи [22]. Методом аналiзу геномного зчеплення, проведеного у межах одые'| сiм'ï, члени яко'| страждають ПВЯ, визначено перший геномний зв'язок як область на хромосомi 5q14. 1-q15, яка може мютити новий ген сприйнятливостi до ПВЯ [25]. При дослщжены генiв-кандидатiв та ма-сивiв однонуклеотидних полiморфiзмiв виявлено двi геномнi областi 19q13. 42 i 20p12. 3, що мютять два гени-кандидати BRKS1 (BR serine threonine kinase 1 gene) i MCM8 (maintenance complex component 8), пов'язан з природым вiком настання менопаузи [33].
До^дженням загальногеномних асо^ацм визначено ADAMTS19 (5q31) в якост можливого гена-кандидата для ПВЯ [17]. Цей метод використову-вався на великiй групi кавказьких жЫок з ПВЯ i було показано вiсiм варiацiй числа копм у восьми рiзних генiв, пов'язаних з ПВЯ. П'ять з цих геыв DNAH5 (dy-nein axonemal heavy chain), NAIP (neuronal apopto-sis inhibitory protein), DUSP22 (dual specificity phosphatases), AKT1 (akt murine thymoma viral oncogene homolog 1) and NUPR1 (nuclear protein 1) беруть участь у вщтвореннг DNAH5 i NAIP - у репродуктив-них розладах, DUSP22 i NUPR1 - в репродуктивнм ендокринологп i AKT1 - у фолiкулогенезi [1].
Показано, що чотири масиви однонуклеотидних полiморфiзмiв на хромосомах 19, 20, 6 i 5 пов'язан з вком настання менопаузи. Вони визначен двома незалежними доотдженнями загальногеномних асо^ацм i мали значний вплив на ймовiрнiсть на-явност ранньо'|' менопаузи в незалежнiй групi жшок [23].
Ген BMP15 (костного морфогенетичного бтка 15) - першим описаний як ген на X-хромосомi з впливом на оварiальну функцiю [19]. Цей ген разом з GDF9 (диференцмний фактор росту 9) в^грае важ-ливу роль в кумулюсно-ооцитарнм кJliтиннiй сигна-лiзацiï [11]. G припущення, що мутаци GDF9 i BMP15 мають вщношення до ПВЯ [18]. GDF9 i BMP15, вхо-дять до складу ß суперЫмейства трансформуючих факторiв росту, яке е одним з найбiльших сiмейств ростових факторiв у ссавцiв, i як функцiонують у численних фiзiологiчних процесах i процесах розви-тку [26]. Мута^я BMP15 призводить до збтьшення частоти овуляцiï, двох- i триплетних плодiв у гете-розигот й до первинно'| недостатностi яeчникiв у гомозигот [10]. У людей гетерозиготна мута^я в про-пептидм областi гена BMP15 пов'язана з розладом оварiальноï функцiï унаслiдок дисгенези яeчникiв, що, як вважають, пов'язано з пригыченням росту клiтин гранульози [7]. Це пщтверджуе те, що BMP15 е необхiдним для фолкулогенезу у людини. Проте необхiднi подалыхм дослiдження для з'ясування ролi BMP15.
Мутаци гена FMR1 в дистальнм дтянц довго-го-плеча хромосоми X викликають синдром ламко'| X. Це вщбуваеться досить часто i е найбiльш поши-реною причиною розумово'| вiдсталостi, поведЫко-вих особливостей, аутизму i труднощiв у навчаннi в хпопчиюв. Синдром викликае ненормальна юлькють повторiв CGG в 5'-нетрансльованiй област гена. Як правило, кiлькiсть повторiв е меншою, нiж 45, в той час як аномальн гени можуть мати ïх бiльше 200, що призводить до шактиваци гена FMR1. У жЫок (1 на 590 жшок), у яких це число мж 55 i 200 повторiв е порушення функцiï яечниюв i ПВЯ [36]. Дослiдження показали, однак, що не юнуе лЫмно'| кореляцiï мiж числом повторiв CGG i ПНЯ iз найвищим ступенем ризику вщ 80 до 100 повторами [8]. У 28 % носив ламко'| X-предмутацп гена FMR1 (45-200 повторiв) розвиваеться ПВЯ [35]. Таю жшки, мають нормаль-ний менструальний цикл, iз дещо пщвищеним рiв-нем ФСГ [35].
FOXL2 бере участь у розвитку гранулярних кттин i мае вщношення до жшочого безплiдця. Мутацiï в FOXL2 викликають дисплазт i птоз повк [31]. Kрiм того, доотдження показали, що у невеликоï частини хворих з такою патолопею повк генетичний дефект не знаходиться в межах кодуючо'| облас^ гена FOXL2 [5], а також повiдомляють про випадки ПВЯ з FOXL2 мута^ями у пащен^в без птозу повк [5; 16].
Мутаци в геы NR5A1, ключовому транскрип-цiйному регуляторовi генiв, пов'язанi з порушен-нями розвитку яечниюв i ïх функ^ею. Такi мутацiï, пов'язанi також з розладами статевого розвитку у чоловшв [20]. NR5A1 експресоваы в числених типах кттин плода, в яечнику, у корi наднирникiв дорослих i в кттинах Сертолi i Лейдка в тестикулах [21; 34].
Для того щоб виявити i вивчити новi гени-канди-дати використовують трансгены моделi тварин. Так, iнактивацiя проапоптотичного BAX гена у мишей показала продовження функцiï яeчникiв у похилому вМ з мiнiмiзацieю численних проблеми зi здоров'ям пов'язаних з вком i, що важливо, без збтьшення частоти пухлинних захворювань [27]. Необхщы по-дальшi дослiдження, для того, щоб оцшити важли-вiсть гена BAX на функцю яeчникiв у людей.
Висновок. В наш час пари з проблемами фер-тильнос^ вдаються до методiв EK3 або IKCI. Проте, проблеми, пов'язанi з передчасною недостатнiстю/ виснаженням яeчникiв е такими, що можуть обмеж-ити устх допомiжних репродуктивних технологiй. Кттини кумулюсного оточення ооцитiв можуть стати надмною моделлю для розумiння складових якостi ооцитiв та ефективностi протоколу пперстимуляци яeчникiв, а також дослщжуючи ïх можливо оцiнити як розвиток ембрюна, так i результат ваптностг Таким чином, виснаження початковоï юлькос^ фолiкулiв у деяких жiнок займае бiльше часу в порiвняннi з Ы-шими, а дослiдження може надати важливу iнфор-мацiю про гени, що беруть участь в старты яечниюв, i це може допомогти краще передбачати ризики для окремих пащен^в.
^¡TepaTypa
1. Aboura A. Array comparative genomic hybridization profiling analysis reveals deoxyribonucleic acid copy number variations associated with premature ovarian failure / A. Aboura, C. Dupas, G. Tachdjian, M. F. Portnoi [et al] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2009. - Vol. 94(11). - P. 4540-4546.
2. Ahonen P. Clinical variation of autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED) in a series of 68 patients / P. Ahonen, S. Myllarniemi, I. Sipila, J. Perheentupa // N. Engl. J. Med. - 1990. - Vol. 322(26). - P. 1829-1836.
3. Borgstrom B. Fertility preservation in girls with turner syndrome: prognostic signs of the presence of ovarian follicles / B. Borgstrom, J. Hreinsson, C. Rasmussen [et al] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2009. - Vol. 94(1). - P. 74-80.
4. Broekmans F. J. Ovarian ageing: mechanisms and clinical consequences / F. J. Broekmans, M. R. Soules, B. C. Fauser // Endocrinol. Rev. - 2009. - Vol. 30 (5). - P. 465-493.
5. De Baere E. Spectrum of FOXL2 gene mutations in blepharophimosis-ptosis-epicanthus inversus (BPES) families demonstrates a genotype-phenotype correlation / E. de Baere, M. J. Dixon, K. W. Small [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2001. -Vol. 10 (15). - P. 1591-1600.
6. De Vos M. Primary ovarian insufficiency / M. De Vos, P. Devroey, B. C. Fauser // Lancet. -2010. - Vol. 376 (9744). - P. 911-21.
7. Di Pasquale E. Hypergonadotropic ovarian failure associated with an inherited mutation of human bone morphogenetic pro-tein-15 (BMP15) gene / E. Di Pasquale, P. Beck-Peccoz, L. Persani // Am. J. Hum. Genet. - 2004. - Vol. 75 (1). - P. 106-111.
8. Ennis S. Nonlinear association between CGG repeat number and age of menopause in FMR1 premutation carriers / S. Ennis, D. Ward, A. Murray // Eur. J. Hum. Genet. - 2006. - Vol. 14 (2). - P. 253-255.
9. Farhi J. Non-response to ovarian stimulation in normogonadotrophic, normogonadal women: a clinical sign of impending onset of ovarian failure pre-empting the rise in basal follicle stimulating hormone levels / J. Farhi, R. Homburg, A. Ferber [et al.] // Hum. Reprod. - 1997. - Vol. 12 (2). - P. 241-243.
10. Galloway S. M. Mutations in an oocyte-derived growth factor gene (BMP15) cause increased ovulation rate and infertility in a dosage-sensitive manner / S. M. Galloway, K. P. McNatty, L. M. Cambridge [et al.] // Nat. Genet. - 2000. - Vol. 25 (3). -P. 279-283.
11. Gilchrist R. B. Oocyte-secreted factors: regulators of cumulus cell function and oocyte quality / R. B. Gilchrist, M. Lane, J. G. Thompson // Hum. Reprod. Update. - 2008. - Vol. 14 (2). - P. 159-177.
12. Gosden R. G. Biological bases of premature ovarian failure / R. G. Gosden, M. J. Faddy // Reprod. Fertil. Dev. - 1998. -Vol. 10 (1). - P. 73-78.
13. Gosden R. G. Ovarian aging, follicular depletion, and steroidogenesis / R. G. Gosden, M. J. Faddy // Exp. Gerontol. - 1994. -Vol. 29 (3-4). - P. 265-274.
14. Goswami D. Premature ovarian failure / D. Goswami, G. S. Conway // Hum. Reprod. Update. - 2005. - Vol. 11 (4). - P. 391410.
15. Peng J. Growth differentiation factor 9: bone morphogenetic protein 15 heterodimers are potent regulators of ovarian functions / J. Peng, Q. Li, K. Wigglesworth [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2013. - Vol. 110 (8). - P. E776-785.
16. Harris S. E. Identification of novel mutations in FOXL2 associated with premature ovarian failure / S. E. Harris, A. L. Chand, I. M. Winship // Mol. Hum. Reprod. - 2002. - Vol. 8 (8). - P. 729-733.
17. Knauff E. A. Genome-wide association study in premature ovarian failure patients suggests ADAMTS19 as a possible candidate gene / E. A. Knauff, L. Franke, van Es MA [et al.] // Hum. Reprod. - 2009. - Vol. 24 (9). - P. 2372-2378.
18. Laissue P. Mutations and sequence variants in GDF9 and BMP15 in patients with premature ovarian failure / P. Laissue, S. Christin-Maitre, P. Touraine // Eur. J. Endocrinol. - 2006. - Vol. 154 (5). - P. 739-744.
19. Layman L. C. Editorial: BMP15-the first true ovarian determinant gene on the X-chromosome? / L. C. Layman // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. - Vol. 91 (5). - P. 1673-1676.
20. Lourenco D. Mutations in NR5A1 associated with ovarian insufficiency / D. Lourenco, R. Brauner, L. Lin [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 360 (12). - P. 1200-1210.
21. Mendelson C. R. Mechanisms in the regulation of aromatase in developing ovary and placenta / C. R. Mendelson, A. Kamat // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. - 2007. - Vol. 106 (1-5). - P. 62-70.
22. Murabito J. M. Genome-wide linkage analysis to age at natural menopause in a community-based sample: the Framingham Heart Study / J. M. Murabito, Q. Yang, C. S. Fox, L. A. Cupples // Fertil. Steril. - 2005. - Vol. 84 (6). - P. 1674-1679.
23. Murray A. Common genetic variants are significant risk factors for early menopause: results from the Breakthrough Generations Study / A. Murray, C. E. Bennett, J. R. Perry [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2011. - Vol. 20 (1). - P. 186-192.
24. Murray A. Microdeletions in FMR2 may be a significant cause of premature ovarian failure / A. Murray, J. Webb, N. Dennis [et al.] // J. Med. Genet. - 1999. - Vol. 36 (10). - P. 767-770.
25. Oldenburg R. A. A genome-wide linkage scan in a Dutch family identifies a premature ovarian failure susceptibility locus / R. A. Oldenburg, M. F. van Dooren, B. de Graaf [et al.] // Hum. Reprod. - 2008. - Vol. 23(12). - P. 2835-2841.
26. Peng J. Growth differentiation factor 9:bone morphogenetic protein 15 heterodimers are potent regulators of ovarian functions / J. Peng, Q. Li, K. Wigglesworth [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2013. - Vol. 110 (8). - P. E776-785.
27. Perez G. I. Absence of the proapoptotic Bax protein extends fertility and alleviates age-related health complications in female mice / G. I. Perez, A. Jurisicova, L. Wise [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2007. - Vol. 104 (12). - P. 229-234.
28. Rocca W. A. Increased risk of parkinsonism in women who underwent oophorectomy before menopause / W. A. Rocca, J. H. Bower, D. M. Maraganore [et al.] // Neurology. - 2008. - Vol. 70 (3). - P. 200-209.
29. Snieder H. Genes control the cessation of a woman's reproductive life: a twin study of hysterectomy and age at menopause. / H. Snieder, A. J. MacGregor, T. D. Spector // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1998. - Vol. 83 (6). - P. 1875-1880.
30. Torgerson D. J. Mothers and daughters menopausal ages: is there a link? / D. J. Torgerson, R. E. Thomas, D. M. Reid // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 1997. - Vol. 74 (1). - P. 63-66.
31. Uda M. Foxl2 disruption causes mouse ovarian failure by pervasive blockage of follicle development / M. Uda, C. Ottolenghi, L. Crisponi [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2004. - Vol. 13 (11). - P. 1171-1181.
32. Verberg MF. Mild ovarian stimulation for IVF / M. F. Verberg, N. S. Macklon, G. Nargund [et al.] // Hum. Reprod. Update. -2009. - Vol. 15 (1). - P. 13-29.
33. Voorhuis M. Human studies on genetics of the age at natural menopause: a systematic review / M. Voorhuis, N. C. Onland-Moret, Y T. van der Schouw [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2010. - Vol. 16 (4). - P. 364-377.
34. Weck J. Switching of NR5A proteins associated with the inhibin alpha-subunit gene promoter after activation of the gene in granulosa cells / J. Weck, K. E. Mayo // Mol. Endocrinol. - 2006. - Vol. 20 (5). - P. 1090-1103.
35. Welt C. K. Evidence of early ovarian aging in fragile X premutation carriers / C. K. Welt, P. C. Smith, A. E. Taylor // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol. 89 (9). - P. 4569-4574.
36. Wittenberger M. D. The FMR1 premutation and reproduction / M. D. Wittenberger, R. J. Hagerman, S. L. Sherman [et al.] // Fertil Steril. - 2007. - Vol. 87 (3). - P. 456-465.
УДК 517. 218:616-008. 64:612. 621
ГЕНИ, ПОВ'ЯЗАШ 3 ПЕРЕДЧАСНИМ ВИСНАЖЕННЯМ Я6ЧНИК1В
Шепель О. А., Блашюв Т. В., Вознесенська Т. Ю., Грушка Н. Г., Янчш Р. I.
Резюме. Проблеми, пов'язан з передчасною недостатнютю яечниюв можуть обмежити ycnix екстра-корпорального заплщнення, до якого вдаються пари, що страждають на безпл^я. Дослщження експреси геыв у кумулюсних клггинах могло б стати надмною моделлю для визначення потен^алу розвитку ооци^в та ефективносп протоколу пперстимуляцп яечниюв, а також передбачити анеуплощт ооци^в, оцЫити роз-виток ембрюна i результат вагггностг Тому актуальним е аналiз даних лггератури стосовно ключових геыв, пов'язаних з передчасним виснаженням яечниюв у людини.
Ключов1 слова: ген, передчасне виснаження яечниюв.
УДК 517. 218:616-008. 64:612. 621
ГЕНЫ, СВЯЗАННЫЕ С ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫМ ИСТОЩЕНИЕМ ЯИЧНИКОВ
Шепель Е. А., Блашкив Т. В., Вознесенская Т. Ю., Грушка Н. Г., Янчий Р. И.
Резюме. Проблемы, связанные с преждевременной недостаточностью яичников могут ограничить успех экстракорпорального оплодотворения, к которому прибегают пары, страдающие бесплодием. Исследование экспрессии генов в кумулюсных клетках могло бы стать надежной моделью для определения потенциала развития ооцитов и эффективности протокола гиперстимуляции яичников, а также оценить развитие эмбриона и исход беременности. Поэтому актуальным является анализ данных литературы относительно ключевых генов, связанных с преждевременным истощением яичников у человека.
Ключевые слова: ген, преждевременное истощение яичников.
UDC 517. 218:616-008. 64:612. 621
Genes Associated with Premature Ovarian Failure
Shepel Е. A., Blashkiv T. V., Voznesenskaya T. Yu., Grushka N. G., Yanchiy R. I.
Abstract. Timing of natural menopause has great implications for fertility and women's health. Age at natural menopause is largely influenced by genetic factors. Several genetic studies have been conducted to identify genes in age at natural menopause, which can help us unravel the biological pathways underlying this trait and the associated infertility and health risks. To determine the role of specific genes involved in human reproduction, it a variety of modern techniques such as polymerase chain reaction, fluorescence hybridization in situ, the definition of single-nucleotide polymorphisms and others are used. These approaches have significantly expanded the amount of information and deepen existing knowledge about the genetics of reproduction. Therefore, the analysis of literature data regarding key genes associated with premature ovarian failure in humans is actual.
Genome-wide linkage analysis has revealed that B-cell lymphoma 2 (BCL2) and gonadotropin-releasing hormone 1(GnRH1) genes are involved in determining the variation in timing of natural menopause. Recent genome-wide association studies have identified two genomic regions (19q13.42 and 20p12.3), containing two promising candidate genes (BRKS1 and MCM). Two independent studies, investigating age at menopause, identified four loci associated with normal age of menopause variation, on chromosomes 19, 20, 6 and 5.
FOXL2 has been identified to participate in granulosa cell development and involved in female infertility.
Growth differentiation factor 9 (GDF9) and bone morphogenetic protein 15 (BMP15), are two important oocyte-se-creted factors, which activate signaling pathways in cumulus cells (CCs) to regulate key genes and cellular processes required for CC differentiation and for CCs to maintain their distinctive phenotype. Mutations in bone morphogenic protein 15 and growth differentiation factor 9 lead to altered fertility in animal models. The action of BMP15 is required for the progression of human folliculogenesis. Mutant BMP15 appears is associated with reduced granulosa cell growth, and antagonizes the stimulatory activity of wild-type protein on granulosa cell proliferation. In the human, a heterozygous point mutation of BMP15 has been associated with premature ovarian failure.
The problems associated with premature ovarian failure may limit the success of IVF in couples with infertility. Oocytes tightly control their neighboring somatic cells, directing them to perform functions required for appropriate development of the oocyte. The oocyte-CC communication is bidirectional with the oocyte secreting potent growth factors that act locally to direct the differentiation and function of CCs. This oocyte-CC regulatory loop and the capacity of oocytes to regulate their own microenvironment by oocyte-secreted factors may constitute important components of oocyte quality. Therefore cumulus cells could become a reliable model to determine effectiveness of the ovarian hyperstimulation protocol, to evaluate oocyte developmental potential as well as pre- and post-implantation embryo development and the outcome of pregnancy during the in vitro fertilization process. They may also deepen our understanding of the basic biology of cumulus-oocyte cell complexes and human early embryos, for example by studying the function of individual genes in experimental animal models, that may improve our knowledge of the processes regulating oocyte quality, which have a number of applications, including improving the efficiency of clinical IVM and thereby providing new options for the treatment of infertility. Analysis of literature data confirms promising genes associated with premature ovarian failure in humans, which may help to better predict the risks for individual patients.
Keywords: gene, premature ovarian failure.
Рецензент - проф. Б1паш С. М.
Стаття надшшла 24. 12. 2014 р.
