Генетика сахарного диабета (лекция 12) Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

THE EXPERIENCE OF THE USE OF SU-JOCK THERAPY IN STOMATOLOGICAL PRACTICE

E.V. Volkov (Ust-Ilimsk, Dental Hospital №1) It is described the experience using suiok treatmtnt as an additional nonmedical method of sensation symp

tom in stomatological practice. Литература

1. Зилов В.Г., Борисова Н.В., Меримская О.С. Су Джок терапия: использование систем соответствия кистей, стоп и пальцев дня купирования болевых синдромов // Пособие для врачей. Международная Ассоциация Су Джок Акупунктуры, Негосударственное учреждение дополнительного образования и медицины Су Джок Академия. - М., 2000. - 24 с.

2. Стояновский Д.Н. Рефлексотерапия // Справочник. / под ред. д.м.н. проф. С.М. Зольникова. - Кишинёв: Картя Молдовеняскэю. - 1987. - С. 11-26.

3. Пак Чже Ву Энергетическая система Гомовзаимодействия тела человека. -М.: Су Джок Академия, 1996. - 176 с.

Лекции

© СЕМИНСКИИ И.Ж., ЯГЕЛЬСКАЯ М.В. -УДК 18.177-089.888.11+616.697(075.8(075.8)

ГЕНЕТИКА САХАРНОГО ДИАБЕТА (ЛЕКЦИЯ 12)

И.Ж. Семинскт, М.В. Ягелъская.

(Иркутский государственный медицинский университет, ректор - акад. МТА и АН ВШ д.м.н., проф. А. А. Майборода, курс медицинской генетики, зав. - проф. И.Ж. Семинский)

Резюме. Значение генетических факторов в развитии сахарного диабета в настоящее время общепризнанно. Трудность генетического анализа сахарного диабета связана с наличием выраженного клинического полиморфизма, а также отсутствием единого гена, определяющего развитие заболевания. Однако, разработка популяционно-генетического анализа, научнотехнический прогресс в области молекулярной генетики позволили ответить на многие вопросы, касающиеся роли наследственности в развитии сахарного диабета (особенно 1 типа).

Совершенствование статистических методов генетического анализа позволило отвергнуть простые моногенные гипотезы наследования СД. В настоящее время сахарный диабет относят к муль-тифакториальпым (многофакторным) заболева-

ниям. Мультифакториальная модель наследования нред-нолагает, что проявление болезни определяется соотношением средовых и генетических факторов. Под генетическим фактором при этом подразумевают совокупность аллелей многих полиморфных генов, ассоциирующихся с СД 1 тина, которые в клинической практике получили название "предрасполагающих генов" или "генетических маркеров" СД 1 тина.

Соотношение генетических и средовых факторов может иметь свое количественное выражение в виде показателя наследуемости. Его величина находится в прямой зависимости от частоты повторных случаев заболевания в семьях больных и в обратной зависимости от частоты заболевания в популяции.

По данным И.И. Дедова и соавт. коэффициент наследуемости для всего СД 1 тина, возникшего в

возрасте от 0 до 40 лет, в московской популяции составил 0,805, если принять полную зависимость развития заболевания от генетических факторов за 1. Это означает, что на 80%развитие СД 1 типа зависит от наследственной предрасположенности. а на 20% - от факторов внешней среды.

Большие споры вызывает вопрос о соотношении генетических и средовых факторов в развитии двух типов СД. Длительное время на основании большей частоты повторных случаев в семьях больных и более высокой конкордантности но заболеванию монозиготных близнецов СД 2 тина считали в большей степени зависимым от генетических факторов, а СД 1 тина - от внешнесредо-вых факторов. Однако при этом недостаточно учитывался факт значительно большей распространенности в популяции СД 2 тина но сравнению с распространенностью СД 1 тина. При исследовании и статистической обработки данных были получены результаты, которые показывают, что значение генетических факторов в развитии СД 1 типа все же несколько выше, чем при СД 2 типа.

Развитие СД 2 типа более чем на 50% зависит от генетического фактора, что определяет исключительную роль наследственности в прогнозировании заболевания.

В настоящее время известно более 70 моно-генных синдромов, клиническое проявление которых нарушение толерантности к глюкозе или явный СД входят составной частью. Следовательно, мутации в разных локусах могут приводить к развитию сходного фенотипа. Однако моногенные синдромы составляют не более 1% всех случаев СД, при этом подавляющее большинство остальных случаев относится к. так называемому, идио-иатическому СД.

При изучении генетики мультифакториальных заболеваний наибольшее распространение получил генетико-эпидемиологический подход. Сущность его заключается в сравнении частоты заболевания в популяции и в семьях больных СД, которое дает возможность получить наиболее надежную оценку значимости наследственных факторов в развитии заболевания. Доказательством генетической гетерогенности определенной формы заболевания является повышение у родственников по сравнению с популяционной частотой той же формы заболевания, что и у больного, с которого начато исследование (пробанда), и отсутствие такого повышения (по сравнению с популяционными данными) для других форм. Анализ семейного материала позволяет сделать вывод, что два типа СД наследуются независимо друг от друга и нозологически являются самостоятельными заболеваниями. Отсюда следует, что система генетических факторов, определяющих предрасположенность к двум типам СД. различна.

"Молекулярная генетика открыла принципиально новые перспективы в познании природы сахарного диабета, внесла мощную мажорную ноту в драматическую тональность... диагноза "инсулинзависимый сахарный диабет" (И.И. Дедов). Она сделала возможным предсказание развитие диабета у конкретного человека и разработку тактики борьбы с болезнью.

В отличие от моногенных синдромов сочетающихся с различными нарушениями углеводного обмена, при аутоиммунном СД 1 типа причина заболевания лежит не в мутации отдельных генов. С развитием и совершенствованием методов молекулярной генетики стало возможным изучение последовательности ну клеотидов. входящих в состав генов. Оказалось, что многие генетические системы отличаются выраженным полиморфизмом, различаясь у разных людей своим составом. Эти различные варианты одного и того же гена получили название аллелей. Конкретизация наследственной предрасположенности к СД 1 типа проводится путем изучения ассоциаций различных полиморфных генетических систем с СД. При этом изучается распределение отдельных аллельных вариантов данного гена в популяции и в случайной выборке больных СД 1 типа. В случае по-

ложительной ассоциации наблюдается накопление одного или нескольких генетических маркеров (вариантов генов и их комбинаций) у больных но сравнению с частотой этого маркера в популяции. В настоящее время выделен ряд генетических локусов на различных хромосомах, в которых обнаружена ассоциация полиморфных аллелей с СД 1 типа (табл.1).

Таблица 1. Локусы, определяющие генетическую предрасположенность к развитию СД 1 типа

Локус Ген Хромосомная локализация Семейный риск СД, %

том1 НЬА 6р21 32,0

томг ПМБ 11 р15,5 10,0

юомз 15я26

том4 11Ч13 2,0

том5 6я25 5,0

томб 18я 4,0

том7 2Ч31 5,0

тома 6я27 13,0

том9 Зя21-25 8,0

юомю 10р11.2 14,0

том п 14р24,3-ч31

том 12 2Ч32.1-Ч33

ЮОМ13 2Ч33-я34

том 15 6я21

оск 7р

ОХБ 1068 ХЧ 7,0

Из представленных данных видно, что не все гены имеют одинаковый вклад в предрасположенность к сахарному диабету. Наибольший вклад имеет локус ШБМ I (НЬА области), далее с большим отрывом следуют локусы ШБМ 10, ЮОМ 8, ЮОМ 2 и ЮОМ 9. далее остальные. Локусы генов предрасположенности к сахарному диабету локализуются на различных хромосомах. Наиболее перспективной областью генома человека для поиска таких генетических маркеров является главный комплекс гистосовместимости -локус НЬА, расположенный на коротком плече 6 хромосомы. Он был назван так потому, что гены этого региона определяют скорость, с которой отторгается кожный или другой тканевой трансплантат. Система НЬА. помимо участия в отторжении трансплантата, выполняет в организме ряд других функций, важнейшими из которых является генетический контроль иммунного ответа и поддержание нормального гомеостаза.

В сущности, каждый человек, у которого развился СД 1 типа, имеет те или иные аллели НЬА-области, ассоциирующиеся с этим заболеванием, независимо от наличия наследственной отягощенное™ ("семейная" или "несемейная" форма заболевания). Это показывает, что сходные гены вносят свой вклад в развитие диабета независимо от наличия или отсутствия семейной концентрации заболевания. Эти классические гены гисто-

совместимости чрезвычайно полиморфны, то есть различаются у разных людей своими последовательностями. В регионе главного комплекса гистосовместимости выделены 3 области, кодирующие молекулы 1, 2 и 3 классов. Антигены 1 класса (А, В, С и позже открытые Е, Р, О) представлены во всех ядросодержащих клетках организма и играют роль в противовирусном и противоопухолевом иммунитете. К антигенам класса 3 относятся факторы С2 и С4 комплемента, фактор ироиерди-на ВР, ген стероид 21-гидроксилаз, ген фактора некроза опухолей. Последний находится в неравновесном сцеплении с антигенами 2 класса и является одним из главных медиаторов процесса аутоиммунной деструкции в-клеток. Антигены класса 2 (Б11, БР и БО) представлены в норме на поверхности некоторых клеток иммунной системы (макрофагов, дендритических клетках, В-лим-фоцитах, активированных Т-лимфоцитах и некоторых других) и играют основную роль в регуляции иммунного ответа.

Ассоциация СД 1 типа с антигенами системы НЬА изучается уже на протяжении более 20 лет. Установлено, что БЮ и Б114 антигены положительно коррелируют с СД 1. Более 90% больных СД 1 типа европейской популяции имеют антигены БЮ или Б114 против 54% в иойуляции. Таким образом, НЬА-БЮ/4 - гетерозиготность повышает риск гораздо больше, чем носительство гомозигот БЮ или БЯ4. По данным американских авторов БЮ более высоко ассоциируется с СД 1 типа. В отношении северных европейских популяций обнаружено, что БЯ4 ассоциируется с СД 1 типа в большей степени, чем БЮ. Этнические различия в частоте отдельных антигенов НЬА свидетельствуют против утверждения, что эти антигены сами но себе определяют подверженность к СД 1 типа. Обнаруженное ранее повышение частоты некоторых антигенов 1 класса (В8, В15, В18, В35 и др.) слабо выражено и связано, вероятно, с неравновесным сцеплением обоих локусов.

С совершенствованием молекулярно-генетических методов в последние годы стало возможным проводить идентификацию аллельных вариантов различных генов (генотииирование). Оказалось, что БЯ и Б0-гены у разных людей отличаются выраженным полиморфизмом, т.е. разнообразием аллельных вариантов, различающихся составом. Все они организованны но одному и тому же принципу, в каждом иодлокусе имеют не менее одного А и одного В полиморфных гена. В настоящее время известно 198 аллелей гена БОВ 1,19 аллелей гена Б0А1, и 35 аллелей генаБ0В1.

При изучении ассоциации СД 1 типа с полиморфными аллелями НЬА-Б0А1 и НЬА-Б0В1 гена установлено, что у больных диабетом наиболее часто встречается группа аллелей, для которых характерно отсутствие аспарагина в 57 позиции в-цеии (Авр 57-). Частота гомозигот Б0В1 А8р-578/А8р57 - у больных СД 1 типа составляет, но данным разных авторов, 76,3-96%.

Несколько позже было установлено, что наличие остатка аргинина в положении 52 а-цеии (А^52+) тоже положительно коррелирует с СД 1 типа. В таком случае комбинация БОА-Ащ52+/БОВ-А8р57 - должна представлять максимальный риск развития СД 1 типа. Самыми высокими показателями риска обладают лица гомозиготные но БОА-А1^52+/БОВ-А8р57-.

В русской популяции у больных СД 1 типа достоверно чаще встречаются аллели БОА 1*0301 и 0401, БОВ10201 и 0302. В тоже время достоверно реже у больных СД но сравнению с контрольной группой встречались аллели БОА1*0101 и 0201, БОВ1*0503, *0602, *0603, *0301. Полученные данные близки к результатам исследований европейских популяций.

Таблица 2.

Распределение аллелей НЬА-БО А1 и ВО В1 генов на предрасполагающие (Б) и предохраняющие (Р)

№ Шифр аллеля 8 или Р № Шифр аллеля 8 или Р Р

1 БОА1*0101 Р 12 *0303

2 •0102 Р 13 *0401 Р

3 *0103 Р 14 *0402 Р

4 *0201 Р 15 *0501 8

5 *0301 8 16 *0502 8

6 •0401 8 17 •0503 Р

7 *0501 Р 18 •0601 Р

8 •0601 Р 19 *0602 Р

9 БОВ 1*0201 8 20 •0603 Р

10 *0301 Р 21 *0604 8

11 •0302 8 21 *0605 8

Анализ полученного материала позволяет предположить, что с СД 1 типа ассоциирует гены БОА1, кодирующие остаток аргинина в 52 положении (А^52+), и гены БОВ1, не кодирующие остаток аспарагина в 57 положении (Авр57-). Эти аллели условно обозначили как предрасполагающие (Б) к развитию СД 1 типа, а аллели, кодирующие Ащ52- и Авр57+, как предохраняющие (Р) (табл.2). Предрасполагающие аллели гена НЬА-БОА1 обнаружены у 83% больных, а ген БОВ 1 - у 87%. Для здоровых эти величины равны соответственно 45% и 47%. Наибольший риск развития диабета имеют носители аллелей Б0А1 *0301 и БОВ 1 *0302.

Еще более высокие оценки риска могут быть получены, если в качестве маркеров рассматриваются не отдельные аллели генов НЬА-БОА1 и БОВ1, а их комбинации.

Частота гаилотииа с 4 предрасполагающими аллелями (88/88) у больных СД составляет 52% против 4% в контрольной группе (Ш1=23,1 р<0,001). Генотипы, состоящие из трех предрасполагающих и одного иротективного аллелей, можно разделить на две подгруппы. Когда гаило-тии 8-8 представлен у гена БОВ1, а 8-Р - у БОА1, то соответствующие генотипы встречаются у

больных достоверно чаще (ЯЯ=3,21, р<0,0()5), чем в случае ситуации от Б0А1 и Б-Р от Б0В1. Последние генотипы также представлены чаще среди больных, однако, не достигают статистически значимых уровней. Таким образом, имеющиеся данные позволяют предполагать, что большую роль в развитии заболевания имеют аллели НЬА-БС>В1, кодирующие Авр57.

Таблица 3.

Распределение комбинаций предрасполагающих (Б) и протективных (Р) аллелей НЬА-БО генов среди больных СД 1 типа и в контрольной группе

HLADO Больные СД 1 типа, %, и= 113 Контроль, % N=121 RR Р

А/В

SS/SS 52,0 4,0 23,112 0,001

SP/SS 23,0 8,0 3,21 0,005

SS/SP 16,0 12,0 0,1 ОД

SP/SP 7,0 20,0 0,02 0,01

PP/SS 1,0 7,0

SS/PP 1,0 8,0

PP/SP 0,0 17,0 0,02 0,001

SP/PP 0,0 16,0 0,02 0,001

рр/рр 0,0 8,0 0,04 0,001

Из таблицы 3 видно, что среди больных резко снижена частота комбинаций из одного предрасполагающего и трех протективных аллелей (всего 2 чел.) и не обнаружено индивидов с четырьмя иротективными аллелями, в то время как в контрольной группе частота таких комбинаций составляет 56% (Ш1=0,02-0.04, р<0,001).

Для характеристики "силы" генетического маркера используются два показателя - абсолютного и относительного риска развития заболевания у носителей того или иного гена или их комбинаций, рассчитываемых ио специальным формулам.

Показатели абсолютного риска характеризует вероятность развития заболевания у носителей данного маркера. "Относительный риск" (обозначается обычно ЯЯ) показывает, во сколько раз риск развития заболевания выше у лиц, имеющих этот маркер, по сравнению с лицами, не имеющими данного генетического маркера. Показатель относительного риска используется обычно для сравнительной характеристики изучаемых маркеров. Абсолютный риск является наиболее объективным показателем значения генетического маркера в прогнозировании заболевания.

В русской популяции абсолютный риск развития СД 1 типа у носителей четырех предрасполагающих аллелей составил 2,54, что в 13 раз выше популяционного, рассчитанного для Москвы. Для носителей трех предрасполагающих аллелей риск составил 0,4, а для всех остальных людей - 0,05% и ниже.

Для различных популяций характерны свои особенности, касающиеся разной степени ассоциаций, а в отдельных популяциях наблюдаются ассоциации с "нестандартными" генотипами. Вариабельность этих ассоциаций диктует необходимость их изучения в каждой конкретной популяции. Данные литературы о частоте HLA-антигенов и полиморфных аллелей генов среди здоровых и больных в различных популяционных группах неоднозначны и применимы лишь для каждой отдельной изученной популяции.

Сравнительный анализ ассоциации используемых маркеров с заболеваемостью СД 1 типа в различных популяциях имеет значение для изучения механизма действия. Другими словами, ассоциация СД 1 типа с одними и теми же генетическими маркерами в разных популяциях свидетельствует в пользу патогенетической сопричастности исследуемых генов или их комбинаций к заболеванию. Частоты встречаемости генотипов Asp57 - коррелируют с заболеваемостью СД 1 типа. Точный механизм возникновения и развития СД 1 типа до настоящего времени не установлен. По мере накопления данных о молекулярных механизмах развития СД 1 типа появляется много гипотез, в том числе и в отношении той роли, которую могут играть остатки Arg52 и Asp57. Пока не ясно, на каком уровне действуют антигены системы HLA. Возможно, что действие этих молекул проявляется при установлении активной супрессии иммунного ответа против собственных антигенов во время созревания Т-лимфоцитов в тимусе. Дефекты этого механизма могут привести к появлению на периферии потенциально опасных Т-лимфо-цитных клонов. С другой стороны, если предположить, что некоторые гетеродимеры DQ способны связывать и представлять собственные антигены Т-хелиерам, то иммунный ответ, регулируемый этими клетками, может быть направлен против собственных белков, имеющих сходную антигенную структуру.

Тгиссо и Dorman [15] разработали теорию деструкции в-клеток на основе цепей DQ-антигенов. Основным моментом является структурное изменение участка макрофага, представляющего антиген лимфоциту (молекула DQ). При наличии аспарагиновой кислоты в 57 положении в-цеии между а и в-цеиями возникает "мостик", препятствующий внедрению антигена и его презентации. При наличии другой аминокислоты в 57 положении в в-цеии и аргинина в 52 положении в а-цеии место прикрепления антигена остается открытым, становится возможным его внедрение и запуск аутоиммунного процесса.

Таким образом, риск развития СД 1 типа у каждого конкретного человека может быть оценен ио наличию тех или иных предрасполагающих или предохраняющих генетических маркеров заболевания.

GENETICS OF DIABETES

I.J. Semmsky, M.V. Yagelskaya (Irkutsk State Medical University)

Value of genetic factors in development of diabetes now is conventional. Difficulty of the genetic analysis of diabetes is connected to presence of the expressed clinical polymorphism, and also absence of the uniform gene determining development of disease. However, development of the genetic analysis, scientific and technical progress in the field of molecular genetics allowed to answer many questions concerning a role of a he-

redity in development of a diabetes (especially 1 type).

Литература

1. Алексеев Л.П., Дедов И.И., Зилов А.В. Межиоиу-ляциоиный подход в установлении ассоциированной с HLA-генетической предрасположенности к инсулинзависимому сахарному диабету. Сахарный диабет. - 1998. -№1. -С, 19-21.

2. Балоболкин М.И. Диабетология. - М.: Медицина. - 2000. - 672 с.

3. Бочков Н.П., Гинтер Е.К., Сергеев А.С. Генетика сахарного диабета: итоги и перспективы исследо-ваний//Вест. АМН СССР. - 1989. - №5. - С. 17-22.

4. Давиденкова Е.Ф., Либерман И .С. Генетика сахарною диабета// Ленигарад, Медицина. - 1988. - 159 с.

5. Дедов И.И. Сахарный диабет в Российской Федерации: проблемы и пути решения // Сахарный диабет. - 1998. -№ 1. - С,7-8.

6. Зилов А.В., Алексеев Л.П. Болдырева М.Н. Генотипы HLA класса в русской популяции при инсулинзависимом сахарном диабете // Сахарный диабет. - 1989. -№ 1. - С.31-33.

7. Bodmer J., March S. HLA class nucleotide sequences 1991 // Tissue Antieens/ - 1991. - Vol.31. - P. 181189.

8. Chem M.M., Anderson V.E., Bardosa J. Empirical Risk for insulin - dependent Diabetes in Sibs // Diabetics. - 1982. - Vol.31. -P.l 115-1118.

9. Dorman J„ La Porte R„ Stone R. Worldwide differen-cies in the incedence if type I diabetes are associated with amino acid variation at position 57 ofHLA-DQ b chain // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 1990. -Vol.87. - P.235-247.

Педагогика

© КО РЖУ ЕВ А.В., ШЕВЧЕНКО Е.В. -УДК 614:378

МЕДИЦИНСКАЯ ПЕДАГОГИКА - МИФ ИЛИ РЕАЛЬНОСТЬ?!

Л, В, Коржу ее, Е.В. Шевченко.

(Иркутский государственный медицинский университет, ректор - акад. МТА и АН ВШ д.м.н., проф. А.А. Майборода, кафедра медицинской и биологической физики, зав. каф. - проф. Е.В. Шевченко)

Резюме. В статье обсуждаются актуальные проблемы медицинской педагогики как одной из отраслей педагогики высшей школы. Обсуждаются такие важные задачи данного учебного курса как формирование у будущих врачей критического стиля мышления и толерантности.

Всем известно, что в последнее время в рамках педагогики высшей школы формируются различные ее "отрасли": военная педагогика, инженерная педагогика, музейная, театральная педагогика и ряд других. За это педагогическая наука интенсивно критикуется, и мы сразу хотим ответить критикам примером из науки "сильнейшей гносеологической версии" - физики, в которой давным-давно сложились и общеприняты термины: физика плазмы, физика твердого тела, физика звезд, ядерная физика и огромное множество других, обозначающих отраслевое деление физического научного знания. И это ни у кого никаких претензий не вызывает.

Отраслевое деление педагогики высшей школы также обусловлено объективными обстоятель-

ствами и наиболее значимыми являются следующие два: во-первых, педагогика все более "широко" проникает во все области человеческой жизни (хотя реально этот вроде бы очевидный факт стал осознаваться научно-образовательным сообществом относительно недавно), а во-вторых, в различных сферах существует специфика педагогической деятельности - потому, видимо, стали обособляться различные отрасли педагогического знания, "впитывая" общедидактические и методологические принципы, законы и категории, и преломляя их по принципу "общее в конкретном" в тех или иных условиях и обстоятельствах.

Всем сегодня хорошо известно, насколько зависит эффективность лечения от того, в какой степени больной доверяет своему лечащему вра-