CC BY
1158
ОБЗОРЫ
ГЕНЕТИКА АУТИЗМА
(ОБЗОР ЗАРУБЕЖНОЙ ЛИТЕРАТУРЫ)
М.Ю. Бобылова1, НЛ. Печатникова2
GENETICS OF AUTISTIC DISORDER (REVIEW OF FOREIGN LITERATURE)
M.Yu. Bobylova1, H.L. Petchatnikova2
1 — Институт детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки, Москва;
2 — Российская детская клиническая больница; кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики
педиатрического факультета РНИМУ, Москва
Аутизм может встречаться при хромосомных и генетических синдромах, пороках развития головного мозга, болезнях обмена и др. В связи с этим в настоящее время принят термин «атипичный» или «синд-ромальный» аутизм - аутизм, являющийся одним из симптомов другого заболевания. Генетические и хромосомные причины составляют 25-50% случаев аутизма. Авторы представили подробный обзорлитера-туры, посвященный генетическим аспектам аутизма. В статье рассматриваются известные наследственные заболевания, проявляющиеся аутизмом, классификации генов-кандидатов аутизма, теории патогенеза аутизма, подходы к диагностике, а также проблемы, связанные с генетическим консультированием при диагностике аутизма.
Ключевые слова: аутистическое расстройство, этиология, патогенез, наследственные заболевания, генетическое консультирование.
Autism can occur in combination with chromosomal and genetic syndromes, malformations of the brain, metabolic diseases, etc. In this regard, currently adopted the term «atypical» or «syndromic» autism - autism, which is a symptom of another disease. Genetic and chromosomal causes account for 25-50% of cases of autism. The authors presented a detailed review of the literature devoted to the genetic aspects of autism. The article discusses known hereditary diseases, manifested as autistic disorder, classification of genes-candidates of autism, the theory of autism pathogenesis, approaches to the diagnosis, as well as the problems associated with genetic counseling for patients with autism.
Key words: autistic disorder, etiology,pathogenesis, genetic diseases, genetic counseling.
Концепция аутизма сформирована с точки зрения психического дизон-тогенеза, то есть нарушения становления психологических функций - общения, эмоций, восприятия, мышления. В настоящее время выделяют аутизм процессуального и непроцессуального гене-за. При аутизме процессуального генеза ребенок развивается нормально до 6-36 мес. (средний возраст дебюта - 16-18 мес.), когда происходит психотический эпизод, сопровождающийся регрессом навыков общения и речи, после чего развитие происходит на фоне сформировавшегося дефекта. Непроцессуальный аутизм - это врожденное нарушение характера, связанное с недоразвитием перва-зивной сферы.
За прошедшие десятилетия изучения аутизма накопились факты, свидетельствующие о том, что аутизм - это не только психологическое расстройство. У некото-
рых детей кроме аутизма выявляют хромосомные и генетические синдромы, аномалии головного мозга, симптомы соединительно-тканной дисплазии, функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта, болезни обмена. Долгое время сочетанию аутизма с другими клиническими симптомами не придавали особого значения, но высокая частота подобных случаев заставила задуматься об их «неслучайности». В результате возник термин «атипичный» или «синдромаль-ный» аутизм - аутизм, являющийся одним из симптомов другого заболевания.
Этиология, патогенез и распространенность аутизма. Этиологию аутизма удается установить в 40% случаев, причина остальных 60% - неизвестна [79]. По данным многих авторов, риск аутизма у ребенка повышается с увеличением возраста отца на момент зачатия [20, 25, 58,
© Бобылова М.Ю., Печатникова НЛ., 2013. Генетика аутизма (обзор зарубежной литературы) Рус. жур. дет. невр.: т. VIII, вып. 3, 2013.
ТОМ VIII ВЫПУСК 3 2013
64, 78]. Выделяют экзогенные и эндогенные факторы возникновения аутизма. К экзогенным факторам относят тератогенные воздействия (вирусы, радиация, травма, острая асфиксия, интоксикация) на плод во время внутриутробного развития [22]. К эндогенным факторам относятся наследственные причины и влияние ближайшего окружения (например, характер воспитания ребенка, степень его депри-вации).
Генетические и хромосомные причины составляют 25-50% случаев аутизма, причем, чем тяжелее аутизм, тем более вероятна его генетическая природа [51, 79]. Так, аутизмом страдают 25-47% больных синдромом Х-фрагильной хромосомы, 510% больных синдромом Дауна, 16-48% больных туберозным склерозом. Также аутизм характерен для синдромов Ан-гельмана, Жубера, Коэна, эпилептических энцефалопатий, особенно, синдрома Веста [89].
У однояйцовых близнецов аутизм повторяется в 70-95% случаев, а у дизигот-ных - в 10-24%. Черты аутизма присутствуют у родственников больного в 90% [5, 19]. По данным разных исследовательских групп, проводивших крупные попу-ляционные исследования, распространенность аутизма составляет 1 на 100 детей [8, 53]. У мальчиков аутизм развивается в 4 раза чаще (м : ж = 4 : 1) [95].
Фенотипические особенности. При
осмотре множественные стигмы дизэмб-риогенеза, указывающие на нарушение внутриутробного развития и синдромаль-ный характер аутизма, отмечают у 15-20% пациентов [66]. Как правило, оценивается 12 критериев: вес, характер роста волос, форма и размер уха, размер носа и лба, размер и форма лица, носогубный фильтр, рот и губы, зубы, размер руки, пальцев, ногтей и стоп. Показатель окружности головы также часто выходит за границы нормы. Микроцефалия встречается у 5 -15% детей с аутизмом и коррелирует с неблагоприятным прогнозом [6 7]. Макроцефалия встречается у 30% детей с аутизмом [65].
Нейровизуализация и морфологические исследования при аутизме. На мак-
роуровне отмечается увеличение объема мозга [77], увеличение веса мозга [6], гипотрофия мозжечка [9]. Микроскопически выявляют уменьшение дендритического ветвления в структурах лимбичес-кой системы - миндалевидном теле и гиппокампах [80], там же - уменьшение объема нейронов, высокую плотность дендритических шипиков, фокальные кортикальные дисплазии, нарушение кортикальной организации [48], снижение числа клеток Пуркинье в мозжечке [9], нередко в сочетании с глиозом (пролиферация астроцитов).
Исследование большой выборки пациентов с аутизмом с применением МРТ выявило высокую степень аномалий головного мозга (48%), в том числе нарушение серо-белой демаркации, расширение пространств Вирхова-Робина, аномалии височной доли [14], аномалии мозолистого тела, полимикрогирию [87]. Однако до сих пор МРТ не включена в стандарты исследования при аутизме.
Итак, аутизм явно имеет наследственную предрасположенность. На первый взгляд все столь очевидно, что возникает вопрос: почему до сих пор не найден ген аутизма?
Известные мутации, сопровождающиеся развитием аутизма
Синдром фрагильной Х-хромосомы, впервые описан ЬиЪз (1969).
Этиология. Гиперметилирование или увеличение тринуклеотидных повторов (СОО) в локусе БМШ (Хд27.3). В норме число СОО повторов - 5-45, стабильно передающихся следующему поколению. В случае премутации количество повторов увеличивается до 55-200, а для клинического проявления Х-фрагильной хромосомы необходимо более 200 повторов. Продукт гена - белок, участвующий в синап-сообразовании. Мутации в локусе БМШ находят в 7-8% случаев идиопатического аутизма [70].
Патогенез. Нарушение формирования дендритов и синапсов [33, 60].
Распространенность. Встречается у 1 на 4000 новорожденных мальчиков.
Клинические проявления. Для больных мужского пола характерна различная степень задержки развития, нарушения поведения и лицевой дизморфизм (узкое длинное лицо, большие уши). Другие симптомы X-fra включают задержку двигательного развития, тревогу, обсессив-но-компульсивное поведение, гиперактивность, агрессивность. Выявляются нарушения внимания, памяти, функции планирования, снижены математические способности. С большой частотой встречается эпилепсия. Основным симптомом заболевания является аутизм, который проявляется страхом общения, стереоти-пиями, персеверациями, высокой чувствительностью к раздражителям, нестойким зрительным контактом [34, 42]. Степень интеллектуальной недостаточности и тяжесть аутизма зависит от длины повторов. У носительниц полной мутации (>200 повторов) женского пола интеллект не страдает, однако типичны лабильность настроения, тревожные и шизоти-пические расстройства [34]. У мальчиков с премутацией (50-200 повторов) отмечается ассоциированный с X-fra синдром тремора-атаксии (FXTAS). Он характеризуется поздним дебютом и прогрессирующим течением: интенционный тремор, шаткая походка, паркинсонизм, когнитивные нарушения [16, 91].
Нейровизуализация. КТ/МРТ выявляет различные структурные аномалии в области гиппокампа, миндалевидного тела, хвостатого ядра, таламуса; нередкая находка - гипогенезия червя мозжечка [45]. Эти аномалии являются следствием неправильного дендритического ветвления и нарушения нейрональных связей, являющихся основой обучения и памяти.
Синдром Ретта. Заболевание описал A Rett в 1966 году.
Этиология. Мутация в гене строительного белка (MECP2), (Xq28). Наследование, сцепленное с полом. Мутации MECP2 без клиники синдрома Ретта ассоциированы с аутизмом [21].
Патогенез. Ген участвует в нейрональ-ном созревании: экспрессирует гены, кодирующие нейротрофический фактор, который влияет на созревание и пластич-
ОБЗОРЫ
ность мозга, а также на синаптогенез [12, 61].
Распространенность. Встречается преимущественно у лиц женского пола с частотой 1/10.000-1/20.000. При мужском генотипе нарушения летальны, иногда у больных мужского пола вышвляют мозаи-цизм или мутацию, расположенную не на Х-хромосоме. В 80-90% случаев мутация возникает de novo.
Клиническая картина. Раннее развитие в норме до 6-8 мес., в этом возрасте начинают утрачиваться навыки, замедляется прирост головы. Симптомы полиор-ганны, но в основном затрагивают когнитивную и двигательную сферы. Характерны моющие движения руками. Часто развивается эпилепсия.
Туберозный склероз. Заболевание описал Bourneville в 1880 году.
Этиология. Полисистемное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования. Описаны две мутации: в гене TSC1 (9q34.3), кодирующем гамартин, и в гене TSC2 (16p13.3), кодирующем тубе-рин.
Патогенез. Гамартин и туберин модулируют функцию клеток и играют роль в нейрональной миграции, дифференциации и развитии [4]. Мутации приводят к патологическому росту и нарушению дифференциации клеток в различных органах. Формируются кортикальные ту-берсы, субкортикальные гамартомы в мозге, поликистоз почек, ангиофибромы на лице, рабдомиома сердца.
Распространенность. Встречается с частотой 1 на 6.000-10.000 новорожденных.
Клиническая картина. Характерно развитие эпилепсии (различные формы заболевания и типы приступов), когнитивные нарушения и аутизм. Выражена клиническая неоднородность степени нарушений, даже у пациентов из одной семьи. Аутизм встречается у 25-60% больных с туберозным склерозом. Особенности аутизма при туберозном склерозе: дети доступны контакту, неярко выраженные стереотипии, симптомы одинаковы у мальчиков и девочек [100].
ТОМ VIII ВЫПУСК 3 2013
Синдром делеции 22q11, велокардио-фациальный синдром, описан Shprintzen (1978).
Этиология и патогенез. Делеция 22q11 затрагивает несколько генов, в том числе, T-box1 (TBX1). Этот ген кодирует белок, участвующий в формировании мозга, сердца, лица и конечностей [75].
Распространенность делеции 22q11 составляет 1:4.000. Соотношение по полу - М:Ж= 1:1.
Клиническая картина. Врожденный порок сердца, высокое небо, гипопарати-реоз, лицевой дизморфизм. Психические нарушения включают психозы [94], тревоЖность, расстройства настроения, об-сессивно-компульсивные расстройства [86]. У 15-30% пациентов имеются черты аутизма - аутоагрессия, нарушение общения, бедная мимика, персеверации, возбудимость [3, 72, 96]. Отличительной особенностью является непонимание фонем языка и эмоций [86].
Врожденные дефекты метаболизма, сопровождающиеся аутизмом [99]. Первыми из заболеваний этой группы были открыты нарушения обмена аминокислот (фенилкетонурия, синдром Леша-Ни-хана), позже - синдром Смита-Лемли-Опитца (нарушение синтеза холестерина), расстройства цикла мочевины и ми-тохондриальные болезни [59, 101].
Синдром дефицита креатинина - наследственный дефект синтеза и транспорта креатинина. Описано 2 варианта фермен-топатий: дефицит L-аргинин-глицинамин-динотрансферазы (AGAT) и дефицит гуани-диноацетат метилтрансферазы (GAMT). Третий вариант - нарушение транспорта креатинина - Х-сцепленный синдром, который впервые описан в 2001 [84].
Этиология. Мутация гена транспорта креатинина SLC6A8 (Xq28).
Патогенез. Ген SLC6A8 экспрессиро-ван во многих тканях (кости, мышцы, почки, головной мозг, сердце), поэтому заболевание носит полисистемный характер. В наибольшей степени поражается ЦНС: грубая задержка развития в раннем детстве сменяется глубокой умственной отсталостью, эпилепсией, моторной
и сенсорной алалией, аутизмом, аутоаг-рессией [10, 84].
Распространенность. Составляет 2% случаев Х-сцепленной умственной отсталости. У пациентов с дефицитом GAMT или AGAT раннее назначение креатинина может стать эффективным методом лечения неврологических осложнений. У пациентов с мутацией SLC6A8 назначение L-аргинина не эффективно [71].
Хромосомные аномалии вытвляются у 3-7% пациентов с аутизмом и задержкой развития. Наиболее частые варианты -дупликация локуса (15q11-q13) на материнской хромосоме [33, 46]. Мутации локуса I6p11.2 при аутизме составляют 0,76%, причем делеция встречается вдвое чаще, чем дупликации [33], делеция длинного плеча хромосомы 2 (q37) [30], хромосомы 7 (q22 и q31) [1] и хромосомы 22 (q11) [72] и (q13) [54]. Увеличение числа повторов у пациентов с аутизмом выявляется в регионах, связанных с другими делециями или дупликациями: 1q21.1, 22q11.21, 22q13 33, 2p16.3, 3p26.3, 6q26, 7q11.22, 15q13.3. Некоторые из этих «горячих точек» кодируют такие известные в патогенезе аутизма белки, как NRXN1 (2p16.3), PARK2 (6q26), и AUTS2 (7q11.22). Увеличение числа повторов может возникать de novo или наследоваться от матери или отца. Предполагается, что риск аутизма выше при мутациях de novo, что объясняет появление детей с аутизмом в здоровых семьях [85]. A. Bremer et al. (2011) установили, что уровень наследуемых повторов выше при семейных случаях, чем при спорадических [18]. Это значит, что мутации de novo отвечают за развитие спорадических случаев, которые клинически протекают тяжелее, а наследуемые мутации отвечают за семейные случаи, клинически более легкие. Важное значение имеет расположение мутации. Так, аутизм достоверно развивается при дупликации материнского локуса 15q13 3 [64] и делеции 16p11.2 [33]. Мутации в ло-кусах 1q21.1, 2p16.3 и 22q11.21. не всегда ассоциируются с аутизмом.
Генные синдромы. Ген Engrailed 2 (EN2) регулирует морфогенез среднего
мозга и мозжечка. Мутации ЕК2 приводят к аномалиям мозжечка, которые часто выявляются при аутизме [23]. Онкоген МЕТ участвует в образовании синапсов кортикальных нейронов [28]. МКХМ1 и иВЕЗА [39]: при аутизме выявлены мутации четырех основных генов убиквити-новой семьи (иВЕ3А, РАИК2, КЕ1№Б2, БВХ040). Убиквитиновая группа присоединяется к дефектному белку после трансляции, такой белок разрушает мишени, образует связи с протеасомами. Убиквитин-протеасомы функционируют в пре- и постсинаптических мембранах, участки которых отвечают за регуляцию высвобождения нейромедиатров, их обратного захвата, а также модуляцию в дендритических шипиках.
Гены МИШ1, СЫТт, N№N1, АБШ2 отвечают за процессы нейрональной клеточной адгезии, рост аксонов, формирование синапсов и нейроглиальных связей. КИХШ ассоциируется с нестабильностью хромосомы 2р16.3 [76].
Х-сцепленные мутации нейролигинов Жвю, тот и БИШКЗ - редкие генетические синдромы, проявляющиеся задержкой умственного развития и эпилепсией. Однако в сумме они составляют >40% [15] и ~40% [26] криптогенных форм аутизма с эпилепсией [68]. При туберозном склерозе, нейрофиброматозе и убиквитиновой недостаточности также нарушен синтез нейролигинов. Функция гена 8НАЖК3, участвующего в процессах синаптогенеза, нарушена при синдроме делеции 22q133. Данный синдром характеризуется неонаталь-ной гипотонией, умственной отсталостью, грубой задержкой развития речи и аутизмом. При этом физическое развитие детей не отличается от нормы. [27, 69].
Мутации в гене непептидного оксито-цина (ОХТ) [55]. Окситоцин влияет на поведение и общение через социальную память, включая ответ и понимание эмоций [40, 50]. Согласно гипотезе окситоцин эпигенетически регулирует развитие эмоциональной сферы [41].
Выявлено 6 генетических маркеров в локусе 5р14.1. хромосомы 5, где расположено два гена СБН9 и СБН10, кодирующих кадгерины - трансмембранные белки, отвечающие за клеточную адгезию
ОБЗОРЫ
кальций-зависимых клеток [97] и формирование синаптических связей развивающегося мозга [81].
Мутации гена СтТтАР2 коррелируют с расстройствами речи. Продуктом гена СКТКАР2 (7q35) является белок семейства нейрексинов, осуществляющих синап-тогенез [2, 93].
Мутации гена тКХт1 ведут к редким формам аутизма и шизофрении [52, 83], но отмечены и при других болезнях [102], например, АКХ при Х-сцепленной лиссэнцефалии, агенезии мозолистого тела в сочетании с пороками развития гениталий, умственной отсталостью, с эпилепсией или без нее, дистонией; ген ЬМКА, который приводит к нескольким заболеваниям, в частности мышечной дистрофии Эмери-Дрейфуса 2 типа, аксональной невропатии Шарко-Мари-Тута 1В типа, синдрому прогерии Хатчинсона и других.
Исследования большой выборки выявили мутации в локусах 6^27 и20р13 [98], продукт этих генов пока не установлен.
Таким образом, патологические гены найдены в различных локусах, что подтверждает неоднородность аутизма. Ней-роанатомические и физиологические нарушения при мутациях генов зависят от влияния генетических модификаторов, роли этих генов в мозге человека и влияния внешних факторов на их экспрессию. Различия в типах мутаций (например, точечная мутация по сравнению с большими нарушениями), безусловно, также влияют на фенотипическую изменчивость.
Однако нетрудно заметить, что все кан-дидатные гены в какой-либо степени влияют на процессы синаптической передачи.
Генетика аутизма
Кандидатные гены аутизма можно разделить на 4 вида:
1. Редкие: при моногенных формах, когда мутации одного гена вызывают аутизм (например, КИХШ, 8НА№3).
2. Синдромальные: гены при синдромах с аутистическими симптомами (например, БМК1 (фрагильной Х-хромосомы), МЕСР2 (синдром Ретта)).
3. Ассоциированные: гены с полимор-
ТОМ VIII ВЫПУСК 3 2013
физмом и малым риском развития аутизма, «идиопатические» формы аутизма (например, MET, GABRB1).
4. Функциональные: гены аутизма у животных, не встречающиеся при других нарушениях. Примеры: CADSP2 вызывает аутизм у мышей; у людей ре-
зультат мутации не известен.
Из этих категорий, редкие и синдро-мальные кандидатные гены, очевидно, соответствуют аутизму. В научной литературе известно более 200 генов-кандидатов для аутизма (табл. 1).
Таблица 1 [29, 39].
Генетическая классификация генов-кандидатов
Редкие (81) Синдромальные (21) Ассоциированные (84) Функциональные (23)
• ANKRD11, A2BP1, • ADSL, AGTR2, AHI1, • ABAT, ADA, ADORA2A, • ALOX5AP, ASS,
APC, ASTN2, AUTS2, ALDH5A1, ARX, ADRB2, AR, ARNT2, • CACNA1D, CADPS2,
• BZRAP1, • CACNA1C, CACNA1F, ASMT, ATP10A, CBS, CD44, CNR1,
• C3orJ58, CA6, CDKL5, AVPR1A, • DAB1, DAPK1,
CACNA1H, CADM1, • DHCR7, DMD, DMPK, • C4B, CACNA1G, DCUN1D1, DDX11,
CENTG2, CNTN4, • FMR1, CCDC64, CDH10, • EGR2,
• CNTNAP2, CNTNAP5, • MECP2, CDH22, CDH9, • F13A1, FLT1,
CXCR3, • NF1, NTNG1, CTNNA3, CYP11B1, • ITGB7,
• DIAPH3, DLGAP2, • PTEN, • DISC1, DLX1, DLX2, • MAOA, MAP2, OPRM1,
DPP10, DPP6, DPYD, • SLC6A8, SLC9A6, • DRD3, • RAI1, ROBO1,
• EIF4E, • TSC1, TSC2, • EN2, ESR1, ESRRB, • SDC2, SEMA5A,
• FABP5, FABP7, • XPC • FBXO33, FEZF2, • TSN
FBXO40, FHIT, FOXP2, FRK,
• FRMPD4, • GABRA4, GABRB1,
• GALNT13, GLRA2, GABRB3, GLO1,
GRPR, GPX1, GRIK2,
• HNRNPH2, GRIN2A, GRM8,
• IL1RAPL1, IMMP2L, GSTM1,
• JMJD1C, • HLA-A, HLA-DRB1,
• KCNMA1, KIAA1586, HOXA1, HRAS, HS3ST5,
• MBD1, MBD3, MBD4, HSD11B1, HTR1B,
MCPH1, MDGA2, HTR3A, HTR3 C, INPP1,
MEF2C, • ITGA4, ITGB3,
• NBEA, NLGN1, • LAMB1, LRFN5, LRRC1,
NLGN3, NLGN4X, LZTS2,
NOS1AP, NRXN1, • MACROD2, MARK1,
• ODF3L2, OPHN1, MET, MTF1, MYO16,
OR1C1, • NOS2A, NPAS2, NRCAM,
• PARK2, PCDH9, NRP2, NTRK1, NTRK3,
PCDH10, PCDH19, • OXTR,
PDZD4, PLN, PPP1R3F, • PER1, PIK3CG, PITX1,
PSMD10, PTCHD1, PON1, PRKCB1,
• RAB39B, RAPGEF4, PTGS2, RELN,
RB1CC1, REEP3, RHOXF1,
RFWD2, RIMS3, RPL10, • SLC1A1, SLC25A12,
RPS6KA2, SLC6A4, STK39, SYT17,
• SCN1A, SCN2A, • TDO2, TPH2,
SEZ6L2, SH3KBP1, • UBE2H,
SHANK2, SHANK3, • VASH1,
SLC4A10, SLC9A9, • WNT2
ST7, SUCLG2,
• TMEM195, TSPAN7,
• UBE3A,
• WNK3
РУССКИЙ ЖУРНАЛ ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ
ОБЗОРЫ
Кяндидятные гены аутизма
2р16.3 КИХК1 - формирование синапсов 2q12.3-q14.2 БРР10 рецептор дофамина 3р24-26 ОХТг рецептор окситоцина 3р26-р25 СОТ^ формирование синапсов 4р14^21.1 ОАВИО/ОАВИА рецептор ГАМК 6q26 РАИК2 7q11.22 АиТЯ2
7q31. 1 8Т7 подавление роста опухолевых клеток 7q35-q36 СОТКАР2 формирование синапсов 8р23 БЬОАР2 рецептор КМБА-глутамата 15q11-q13 иВЕ3А, ОЛBRB3,ОABRA5, ОАВИО3 15q11-q14 ОЛBRA/ОAБRB/ОЛBRО рецептор ГАМК ^13.3 CHRNЛ7 15q13 АРВА2 нейромедиация 16р11.2 Б0С2А нейромедиация 22q11 PR0DH нейромодуляция 22q13 ЯНА^К3 формирование синапсов Хр22.3 NLОN4 формирование синапсов Хр11.4 ТЯРА^7 рост и созревание нейронов Хр22.1-р21.3 IL1RЛPL1 рецептор интерлейкина
Молекулярная функция генов-кандидатов аутизма:
1. Клеточная адгезия: молекулы клеточной адгезии, направленного роста аксона, внеклеточного матрикса, секреция внеклеточных белков;
2. Образование аксональных связей: направление роста аксона, миграция клеток, гликопротеин клеточной поверхности, ремоделирование цитоскелета, морфология ветвления дендритов;
3. Нейромедиация: адаптер белка, О-белок-спаренные рецепторы, лиганды ионных каналов, рецепторы нейромодуляторов, нейромодуляторный рецептор-ассоциированный белок, синтез нейромодуляторов, рецептор нейромедиатора, синтез медиатора, пресинаптическое высвобождение, строительные белки, сенсорные рецепторы, переносчик, вольтаж-зависимые ионные каналы, модулятор вольтаж-зависимых ионных каналов;
4. Сигнальные белки: гликозилирование, киназы, субстраты киназы, фосфатаза, протеогликаны, О-белок или модулятор, тирозиновый рецептор киназы, другие сигнальные молекулы;
5. Деградация: протеасом-связанный белок, убиквитин-лигаза;
6. Транскрипция: циркадные белки, кофакторы, связывание ДНК, белки ответа на повреждение ДНК, метилирование ДНК, рецептор эстрогена, белки деметилирования гистонов, гомеодоменовые белки, пуриновый обмен, фактор транскрипции;
7. Трансляция: рибосомные белки, связывание РНК, метаболизм РНК, структура РНК;
8. Другие: антиоксиданты, регулятор ядрышка, АТФ, ферменты жирных кислот, белки иммунной системы, биосинтез мембраны, белок-переносчик митохондрий, белок мишень митохондрий, окисление, простагландины, неизвестная функция.
Таким образом, большинство мутаций при аутизме касается генов нейрексинов и нейролигинов, которые кодируют
структуры синапсов, нейромедиаторы, регуляторы миграции и дифференциации клеток [35, 62].
ТОМ VIII ВЫПУСК 3 2013
Гипотезы патогенеза аутизма
До 2006 года, когда было открыто большинство генов, считали, что аутизм - расстройство нейромедиатор-ного обмена, в частности, нарушения обмена серотонина. Сейчас для объяснения аутизма предложено две основные гипотезы:
(1) повышение возбудимости головного мозга из-за нарушения процессов возбуждения/торможения в синапсе [82],
(2) вторая гипотеза на первое место ставит аномальное развитие нейрона и особенно - аномальное формирование синапса [17].
Обе гипотезы объединяет господствующая в настоящее время кортикалъ-но-дисконнективная моделъ аутизма [37], в соответствии с которой аутизм возникает из-за снижения или повышения активности функциональных связей и нейрональной синхронизации нервных путей. Эта активность коррелирует с социальными, коммуникативными, когнитивными и сенсомоторны-ми нарушениями.
Генетическая основа кортикалъно-дисконнективной модели аутизма. В периоде пролиферации активно функционирует комплекс генов mTOR, который регулирует рост клетки при митозе и синаптогенез [17], что позволяет избежать избыточного роста нейронов и новообразований. Активность mTOR повышена при нейрофиброматозе и тубе-розном склерозе (делеции в NF1, TSC1 и TSC2). Мутации в гене PTEN, который является инактиватором mTOR, приводят к синдрому гамартом-опухоли. Указанные мутации также обнаруживают у здоровых пробандов с аутизмом. Следовательно, ген PTEN обладает разной пенет-рантностью [63].
Гены SHANK (SHANK2, SHANK3) кодируют белки, представленные на пост-синаптической мембране и дендритах. Они формируют ионные каналы, рецепторы нейромедиаторов и другие элементы мембраны [44]. На постси-
наптической мембране также расположены продукты генов, мутации которых обнаруживаются при аутизме: SYN-GAP1, SHANK2, SHANK3, NLGN4, NLGN3, NRXN1, и IL1RAPL1.
С аутизмом и умственной отсталостью связаны мутации в генах рецептора ГАМК - главного тормозного ней-ромедиатора в мозге человека. Так, локус 15q11.2-q13 содержит гены GABRa5, GABRß3, GABRy3; локус 4p14 -гены GABRa 2, GABRß1, GABRy1, GABRa4.
Глутаматергические синапсы содержат NMDA, AMPA и каинатные рецепторы.
SYNGAP1 - ген, мутации которого нередки при доминантной умственной отсталости [43] и ненаследственном аутизме [76]. Продукт SYNGAP1 - белок, активирующий ГТФ-азу, которая является частью рецептора NMDA. NMDA осуществляет глутамат-опосредован-ное возбуждение постсинаптиченских нейронов, формирует память и пластичность синапсов. SynGAP - негативный регулятор NMDA. Повышенная экспрессия SynGAP уменьшает активность GLuR1, субъединицы AMPA-рецептора (AMPAR), возбуждающего ионотропно-го рецептора глутамата.
На функцию NMDA-рецептора также влияет ген IL1RAPL1. Мутации в этом гене приводят к нарушению локализации MAGUK-белков, производных гена PSD-95 (DLG4), составляющих рецептор NMDA, ионных каналов и других сигнальных белков в постсинаптической мембране [36, 74]. Белок IL1RAPL1 блокирует PSD-95, снижая активность постсинаптической мембраны в возбуждающих синапсах. PSD-95 взаимодействует с несколькими известными белками: CASK, SynGAP, GLuR6 и нейро-лигины.
Мутации GRIK2 выявляют при умственной отсталости и аутизме. Ген GRIK2 кодирует белок GLuR6 - субъединицу каинатного рецептора (KAR). KAR - ио-нотропный рецептор глутамата, возбуждающего нейромедиатора, сходный с рецепторами NMDA и AMPA. Он расположен в мшистых волокнах гиппокампа
ОБЗОРЫ
и участвует в механизмах памяти и обучения [32].
Белок FMRP, кодируемый геном FMR1, который поврежден при синдроме X-фрагильной хромосомы и участвует в трансляции белка [42]. Он строит, а затем транспортирует мРНК из ядра к мишеням в цитоплазме. Эти мишени являются белками, повреждение которых типично для аутизма и умственной отсталости - PSD-95, DLG1, SHANK 1, DLGAP1-4, Grinl, Grin2b, GluRl, и GluR2 [7]. Этот белок также участвует в синтезе других белков, функция которых нарушена при аутизме - SEMA3F, CamKII, GABRD, ARC, MAP1B, APP.
Субъединица ГАМК кодируется локу-сами 4p и 15q, которые часто повреждены при аутизме. Дупликация длинного плеча 15 хромосомы (15q11-q13) встречается у 0,5-3,0% больных аутизмом [46]. Делеция и дупликация одного из локусов в этом регионе отвечает за развитие синдромов Ангельмана и Прадера-Вилли -оба синдрома клинически проявляются аутизмом и умственной отсталостью. Этот участок содержит гены трех ГАМК-рецепторов: GABRa5, GABRß3, GABRy3. Также при аутизме найдены мутации в рецепторах GABRa2, GABRß 1, GABRy1, GABRa4 в локусе 4p14. В целом, по данным S.H. Fatemi и соавт., концентрация мРНК ГАМК-рецепторов (GABRa4, GABRa5 and GABRß 1) в головном мозге больных аутизмом была значительно ниже, чем в контрольной группе [31].
Нейролигин NLGN4 и нейрексин NRXN1 - белки постсинаптической мембраны, которые осуществляют си-наптогенез и клеточную адгезию [38]. Генами клеточной адгезии являются NLGN3 и CNTNAP2 [2], кадгерины и про-токадгерины CDH9 и CDH10 [97]. Мутация последних выявлялась при синдроме умственной отсталости и эпилепсии у женщин (EFMR) [49]. Ген CDH15 кодирует белок кадгерин, расположенный в головном мозге и скелетных мышцах. У пациентов с мутацией этого гена клинически отмечается умственная отсталость, при этом адгезия в головном мозге нарушена более чем на 80% [13].
Нарушение контроля транскрипции
происходит, например, при синдроме Ретта. Ген МЕСР2 кодирует белок, который является модулятором транскрипции, подавляя или активируя гены ДНК. Аналогичной функцией обладают белок ДАМБ 1С, ген которого расположен на Х-хромосоме, и АИТБ2, ген которого расположен на 7 хромосоме. Выделение генов транскрипции - еще одно научное направление изучения патогенеза аутизма. Особое значение такие гены приобретают в период созревания коры большого мозга и мозжечка [11]. В случаях мутаций данных генов аутизм сочетается с эпилепсией и умственной отсталостью.
Мутация гена РТСНБ1 является причиной заболевания у 1% пациентов с аутизмом. Этот ген кодирует рецептор для сигнальных молекул [73].
Согласно кортикально-дисконнек-тивной гипотезе, при аутизме нарушена интеграция и распространение электрических сигналов из-за неправильной функции следующих структур:
1. пресинаптические нервные окончания - специализированные в отношении нейромедиатора;
2. пресинаптическая мембрана - содержит быстрые вольтаж-зависимые ионные каналы и нейромедиаторные рецепторы, транспортеры и С-белковые рецепторы, модулирующие нейроме-диацию;
3. синаптическая щель - образуется глиальными клетками и содержит адгезивные молекулы;
4. адгезивные молекулы - поддерживают специализацию пресинаптичес-ких окончаний в соответствии со специализацией постсинаптических окончаний;
5. синапсы - формируются у эмбриона в результате генетически детермиро-ванных механизмов; в постнаталь-ном периоде происходит закрепление синаптических связей, их уточнение и стабилизация;
6. постсинаптическая мембрана - состоит из структурных белков и сигнальных молекул (тирозинкиназы и фосфатазы).
ТОМ VIII ВЫПУСК 3 2013
Дальнейшее изучение этих белков очень важно с точки зрения фармакологии: взаимодействуя с наружной мембраной клетки, они могут стать отличными мишенями для действия лекарственных препаратов.
Следствием нарушения интеграции нейронов и распространения импульсов является высокая возбудимость нейронов. В результате нарушается обработка сложной информации, страдает поведение (развивается тревога, нарушено социальное взаимодействие).
Аутизм и эпилепсия
Повышение возбудимости нейронов головного мозга является своеобразным патогенетическим перекрестком между аутизмом и эпилепсией. Частота эпилепсии у больных аутизмом в среднем достигает 30% [24, 88]. При этом по мере взросления больных риск эпилепсии достигает 46% [47]. Существует и обратная взаимосвязь -психологическое состояние у 32% больных с эпилепсией соответствует диагностическим критериям аутизма [24]. Эпилепсия чаще встречается у пациентов со средней или тяжелой формой аутизма и двигательными нарушениями [90]. Сочетание аутизма и эпилепсии очень неблагоприятно влияет на интеллектуальное развитие и эмоциональное состояние.
Рекомендации по генетической диагностике
При аутизме целесообразно проводить скрининг на наследственные болезни обмена (НБО), причем, проводить это исследование рекомендуется несколько раз по мере взросления пациента, потому что отрицательный результат не всегда исключает заболевание [92].
Генетический анализ показан пациентам с аутизмом, особенно в случае его сочетания с эпилепсией [56].
Линкирование позволяет обнаружить измененные участки хромосомы у
больных членов семьи по сравнению со здоровыми родственниками, у которых таких изменений нет.
Метод FISH (флюоресцентная гибридизация in situ) используется для поиска определенных микроделеций. Из-за трудоемкости методики можно исследовать только одну хромосому или ее часть. Поэтому большую популярность сейчас приобретает техника анализа всего генома, при которой можно диагностировать микроделеции и дупликации с высоким разрешением и выявить изменения числа копий [57]. Сек-венирование целого генома по-прежнему остается довольно дорогой процедурой, поэтому многие группы секве-нируют «ExoME» (т. е. различные белок-кодирующие области генома) человека, составляющие менее 3% от всего генома. Применяют методы гибридизации олигонуклеотидов, которые позволяют выделить и усилить практически все человеческие экзоны сразу («ExoME»).
Кариотипирование - исследование хромосом под микроскопом - постепенно уступает место более точным методикам, т.к. выявляет лишь небольшое число заболеваний. Даже при высоком разрешении мутации менее 5 Mb нельзя обнаружить при кариотипи-ровании.
Результаты кариотипирования и FISH не исключают другие типы генетических изменений.
Проблемы диагностики аутизма
Генетически диагностировать аутизм на практике сложно, несмотря на то, что уже известны гены, которые его вызывают, и широко доступны методы генетической диагностики. Существует несколько причин:
1. Множество генетических синдромов,
2. Полигенный тип наследования,
3. Взаимодействие генов и влияния окружающей среды на развитие мозга.
Иными словами, развитие аутисти-ческого фенотипа зависит от многих
генов, экспрессированных в центральной нервной системе. Следовательно, чтобы подтвердить генетическую природу аутизма у пациента необходимо два условия: 1) врач должен быть знаком с вариантами генетических мутаций при аутизме, 2) генетическая диагностика для выявления этих генов должна быть материально доступной для семьи пациента.
Для того, чтобы врач ориентировался в генетике аутизма, необходимо создать диагностический алгоритм, при котором определенные особенности фенотипа коррелировали бы со специфическими генами. Такого алгоритма пока не существует.
В связи с этим интересно направление в современных исследованиях - соотнесение генотипа и фенотипа аутизма, создание фенотипических групп за-
РУССКИЙ ЖУРНАЛ ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ
ОБЗОРЫ
болевания. Очень сложно определить эндофенотипы аутизма, потому что для этого нужна четкая классификация поведения и мышления, а также учет внешних факторов, например, модель воспитания. Пока не разработаны качественные биологические маркеры, которые могут надежно классифицировать генетически однородные типы аутизма.
Также, в настоящее время не существует генетического анализа, который достоверно мог бы диагностировать аутизм.
Таким образом, генетическая природа аутизма является доказанным фактом. Однако необходимы дальнейшие исследования, которые позволят соединить наши богатые теоретические знания по генетике аутизма с клинической практикой и оптимизируют диагностику.
Библиография
1. Alarcon M., Cantor R.M., Liu C. et al. The Autism Genetic Resource Exchange Consortium & Geschwind, D.H. Evidence for a language quantitative trait locus on chromosome 7q in multiplex autism families // American Journal of Human Genetics. - 2002. - V. 70. - P. 60-71.
2. Alarcon M., Abrahams B., Stone S. et al. Linkage, association, and gene-expression analyses identify CNTNAP2 as an autism-susceptibility gene // Am J Hum Genet. - 2008. - V. 82(1). - P. 150-159.
3. Antshel M., Aneja A., Strunge L. et al. Autistic spectrum disorders in velo-cardio facial syndrome (22q11.2 deletion) // Journal of Autism and Developmental Disorders. - 2007. - V. 37. - P. 1776-1786.
4. Asato M.R., Hardan A.Y. Neuropsychiatric problems in tuberous sclerosis complex // Journal of Child Neurology. - 2004. - V. 19. - P. 241-249.
5. Bailey A., Le Couteur A., Gottesman I. et al. Autism as a strongly genetic disorder: evidence from a British twin study // Psychol Med. - 1995. - V. 25(1). - P. 63-77.
6. Bailey A., Luthert P., Dean A. et al. A clinicopathological study of autism // Brain. - 1998. - V. 121 (5). - P. 889-905.
7. Bassell G.J. and Warren S.T. Fragile X Syndrome: Loss of Local mRNA Regulation Alters Synaptic Development and Function // Neuron. - 2008. - V. 60. - P. 201-214.
8. Baron-Cohen S., Scott F.J., Allison C. Prevalence of Autism-Spectrum Conditions: UK School-Based Population Study // Br J Psychiatry. - 2009. - V. 194. - P. 500-509.
9. Bauman, M. Kemper T. L. Histoanatomic observations of the brain in early infantile autism // Neurology. -1985. - V. 35(6). - P. 866-74.
10. Beard E. & Braissant O. Synthesis and transport of creatine in the CNS: importance for cerebral functions // Journal of Neurochemistry. - 2010. - V. 115. - P. 297-313.
11. Bedogni F., Hodge R.D., Nelson B.R. Autism susceptibility candidate 2 (Auts2) encodes a nuclear protein expressed in developing brain regions implicated in autism neuropathology // Gene Expr Patterns. - 2010. -V. 10. - P. 9-15.
12. Ben Zeev B., Bebbington A., Ho G. et al. The common BDNF polymorphism may be a modifier of disease severity in Rett syndrome // American Academy of Neurology. - 2009. - V. 72. - P. 1242-1247.
ТОМ VIII ВЫПУСК 3 2013
13- Bhalla K., Luo Y., Buchan T. et al. Alterations in CDH15 and KIRREL3 in Patients with Mild to Severe Intellectual Disability // Am J Hum Genet. - 2008. - V. 83. - P. 703-713.
14. Boddaert N., Zilbovicius M., Philipe A., et al. MRI findings in 77 children with non-syndromic autistic disorder // PLoS One. - 2009. - V. 4. - e4415.
15. Bolte S., Dziobek I., & Poustka F. Brief report: The level and nature of autistic intelligence revisited // J Autism Dev Disord. - 2009. - V. 39(4). - P. 678-682.
16. Bourgeois J.A., Coffey S.M., Rivera S.M. et al. A review of fragile X premutation disorders: expanding the psychiatric perspective // Journal of Clinical Psychiatry. - 2009. - 70. - P. 852-862.
17. Bourgeron T. A synaptic trek to autism // Curr Opin Neurobiol. - 2009. - V. 19. - P. 231-234.
18. Bremer A. Copy number variation characteristics in subpopulations of patients with autism spectrum disorders // American Journal of Human Genetics Part B Neuropsychiatric Genetics. - 2011. - V. 156 (2). - P. 115-124.
19. Brkanac Z., Raskind W.H., Kin B.H. Pharmacology and genetics of autism: implications for diagnosis and treatment // NIH Public Access. - 2008. - V. 5. - P. 599-607.
20. Cantor R.M., Yoon J.L., Furr J., Lajonchere C.M. Paternal age and autism are associated in a family-based sample // Mol Psychiatry. - 2007. - V. 12(5). - P. 419-21.
21. Carney R.M., Wolpert C.M., Ravan S.A et al. Identification of MeCP2 mutations in a series of females with autistic disorder // Pediatr Neurol. - 2003. - V. 28(3). - P. 205-211.
22. Chelly J., Khelfaoui M., Francis F. et al. Genetics and Pathophysiology of Mental Retardation // Eur J Hum Genet. - 2006. - V. 14. - V. 701-713.
23. Cheng Y., Sudarov A., Szulc et al. The Engrailed homeobox genes determine the different foliation patterns in the vermis and hemispheres of the mammalian cerebellum // Development. - 2010. - V. 137(3). - P. 519-529.
24. Clarke D.F., Roberts W., Daraksan M. The Prevalence of Autistic Spectrum Disorder in Children Surveyed in a Tertiary Care Epilepsy Clinic // Epilepsia. - 2005. - V. 46. - P. 1970-1977.
25. Croen L.A., Najjar D.V., Fireman B., Grether J.K. Maternal and paternal age and risk of autism spectrum disorders // Arch Pediatr Adolesc Med. - 2007. - V. 161(4). - P. 334-40.
26. Danielsson S., Gillberg I.C., Billstedt E. et al. Epilepsy in young adults with autism: a prospective population-based follow-up study of 120 individuals diagnosed in childhood // Epilepsia. - 2005. - V. 46(6). - P. 918-923.
27. Durand C.M., Betancur C., Boeckers T.M., Bockmann J. Mutations in the gene encoding the synaptic scaffolding protein SHANK3 are associated with autism spectrum disorders // Nat Genet. - 2007. - V. 39(1). -P. 25-27.
28. Eagleson K.L., Campbell D.B., Thompson B.L. et al. The autism risk genes MET and PLAUR differentially impact cortical development // Autism Res. - 2011. - V. 4(1). - P. 68-83.
29. El-Fishawy P., State M.W. The genetics of autism: key issues, recent findings and clinical implications // The Psychiatric Clinics of North America. - 2010. - V. 33. - P. 83-105.
30. Falk R.E., Casas K.A. Chromosome 2q37 deletion: clinical and molecular aspects // American Journal of Medical Genetics. - 2007. - V. 145. - P. 357-371.
31. Fatemi S.H., Reutiman T.J., Folsom T.D. MRNA and Protein Levels for GABA Aalpha4, alpha5, beta1 and GABABR1 Receptors are Altered in Brains from Subjects with Autism // J Autism Dev Disord. - 2010. - V. 40. -P. 743-750.
32. Fedulov V., Rex C.S., Simmons D.A. et al. Evidence that Long-Term Potentiation Occurs within Individual Hippocampal Synapses during Learning // J Neurosci. - 2007. - V. 27. - P. 8031-8039.
33. Fernandez B.A., Roberts W., Chung B. et al. Phenotypic spectrum associated with de novo and inherited deletions and duplications at 16p11.2 in individuals ascertained for diagnosis of autism spectrum disorder // Journal of Medical Genetics. - 2010. - V. 47. - P. 195-203.
34. Franke P., Leboyer M., Gansicke M. et al. Genotype-phenotype relationship in female carriers of the permutation and full mutation of FMR-1 // Psychiatry Research. - 1998. - V. 80. - P. 113-127.
35. Freitag C.M., Staal W., Klauck S.M. et al. Genetics of autistic disorders: review and clinical implications // European Child & Adolescent Psychiatry. - 2010. - V. 19. - P. 169-178.
36. Gardoni F. MAGUK Proteins: New Targets for Pharmacological Intervention in the Glutamatergic Synapse // Eur J Pharmacol. - 2008. - V. 585. - P. 147-152.
37. Gepner B., Feron F. Autism: a world changing too fast for a mis-wired brain? // Neurosci Biobehav Rev. - 2009. -V. 33(8). - P. 1227-1242.
38. Graf E.R., Daniels R.W., Burgess R.W. Rab3 Dynamically Controls Protein Composition at Active Zones // Neuron. - 2009. - V. 64. - P. 663-677.
39. Guilmatre A., Dubourg C., Mosca et al. Recurrent rearrangements in synaptic and neurodevelopment genes and shared biologic pathways in schizophrenia, autism, and mental retardation // Archives of General Psychiatry. - 2009. - V. 66. - P. 947-956.
ОБЗОРЫ
40. Green, J.J., Hollander E. Autism and ocytocin: new developments in translational approaches to therapeutics // Neurotherapeutics. - 2010. - V. 7. - P. 250-257.
41. Gregory S.G., Connelly J.J., Towers A.J. et al. Genomic and epigenetic evidence for oxytocin receptor deficiency in autism // BMC Med. - 2009. - V. 22. - P. 62.
42. Hagerman R.J. Fragile X syndrome. In S.B. Cassidy & J.E. Allanson (eds.) Management of Genetic Syndromes, 2005. - pp. 251-263.
43. Hamdan F.F., Gauthier J., Araki Y., et al Excess of De Novo Deleterious Mutations in Genes Associated with Glutamatergic Systems in Nonsyndromic Intellectual Disability // Am J Hum Genet. - 2011. - V. 88. - P. 306-316.
44. Hayashi M.K., Tang C., Verpelli C., Narayanan R., The Postsynaptic Density Proteins Homer and Shank Form a Polymeric Network Structure // Cell. - 2009. - V. 137. - P. 159-171.
45. Hessl D., Rivera S.M., Reiss, A.L. The neuroanatomy and neuroendocrinology of fragile X syndrome // Mental Retardation and Developmental Disabilities Research Reviews. - 2004. - V. 10. - P. 17-24.
46. Hogart A., Wu D., LaSalle J.M., Schanen M.C. The comorbidity of autism with the genomic disorders of chromosome 15q11.2-q13 // Neurobiology of Disease. - 2010. - V. 38. - P. 181-191.
47. Hughes J.R., Melyn M. EEG and Seizures in Autistic Children and Adolescents: Further Findings with Therapeutic Implications // Clin EEG Neurosci. - 2005. - V. 36. - P. 15-20.
48. Hutsler, J.J., Zhang H. Increased dendritic spine densities on cortical projection neurons in autism spectrum disorders // Brain Res. - 2009. - V. 1309. - P. 83-94.
49. Hynes K., Tarpey P., Dibbens L.M., et al. Epilepsy and Mental Retardation Limited to Females with PCDH19 Mutations can Present De Novo Or in Single Generation Families // J Med Genet. - 2010. - V. 47(3). -P. 211-6.
50. Insel T.R. The challenge of translation in social neuroscience: a review of oxytocin, vasopressin and affiliative behavior // Neuron. - 2010. - V. 65. - P. 768-779.
51. Kaufman L., Ayub M., Vincent J.B. The Genetic Basis of Non-Syndromic Intellectual Disability: A Review // J Neurodev Disord. - 2010. - V. 2. - P. 182-209.
52. Kim H.G., S. Kishikawa A.W. Higgins et al. Disruption of neurexin 1 associated with autism spectrum disorder // Am J Hum Genet. - 2008. - V. 82(1). - P. 199-207.
53. Kogan M.D., Blumberg S.J., Schieve L.A. Prevalence of Parent-Reported Diagnosis of Autism Spectrum Disorder among Children in the US, 2007 // Pediatrics. - 2009. - V. 124. - P. 1395-1403.
54. Kumar R.A., Christian S.L. Genetics of autism spectrum disorders // Current Neurology and Neuroscience Reports. - 2009. - V. 9. - P. 188-197.
55. Lee H.J., Macbeth A.H., Pagani J.H. et al. Oxytocin: The great facilitator of life // Progress in Neurobiology. -2009. - V. 88. - P. 127-151.
56. Lichtenstein P., Carlstrom E., Rastam M. et al. The gentics of autism spectrum disorders and related neuropsychiatry disorders in childhood // American Journal of Psychiatry. - 2010. - V. 167. - P. 1357-1363.
57. Lintas C., Persico A.M. Autistic phenotypes and genetic testing: state-of-the-art for the clinical geneticist // Journal of Medical Genetics. - 2009. - V. 46. - P. 1-8.
58. Malaspina D., Reichenberg A., Weiser M., et al. Paternal age and intelligence: implications for age-related genomic changes in male germ cells // Psychiatr Genet. - 2005. - V. 15(2). - P. 117-125.
59. Manzi B., Loizzo A.L., Giana G., Curatolo, P. Autism and metabolic diseases // Journal of Child Neurology. - 2008. -V. 23. - P. 307-314.
60. Marco E.L., Skuse D.H. Autism-lessons from the X chromosome // Scan. - 2006. - V. 1. - P. 183-193.
61. Matijevic T., Knezevic J., Slavica M., Pavelic J. Rett Syndrome: from the gene to the disease // European Neurology. - 2009. - V. 61. - P. 3-10.
62. Matuszek G., Talebizadeh Z. Autism genetic database (AGD): a comprehensive database including autism susceptibility gene-CNV's integrated with known noncoding RNAs and fragile sites // BMC Medical Genetics. -2009. - V. 10. - P. 102.
63. McBride K.L., Varga E.A., Pastore M.T., Confirmation Study of PTEN Mutations among Individuals with Autism Or Developmental delays/mental Retardation and Macrocephaly // Autism Res. - 2010. - V. 3. - P. 137-141.
64. Miller D.T. Microdeletion/duplication at 15q13.2q13.3 among individuals with features of autism and other neuropsychiatric disorders // Journal of Medical Genetics. - 2009. - V. 46. - N. 4. - P. 242-248.
65. Miles J.H., Hadden L.L., Takahashi T.N., Hillman R.E. Head Circumference is an Independent Clinical Finding Associated with Autism // Am J Med Genet. - 2000. - V. 95. - P. 339-350.
66. Miles J.H., Hillman R.E. Value of a Clinical Morphology Examination in Autism // Am J Med Genet. - 2000. -V. 91. - P. 245-253.
67. Miles J.H., Takahashi T.N., Bagby S., Essential Versus Complex Autism: Definition of Fundamental Prognostic Subtypes // Am J Med Genet. - 2005. - V. 135. - P. 171-180.
ТОМ VIII ВЫПУСК 3 2013
68. Morrow E.M., Yoo S.Y., Flavell S.W. et al. Identifying autism loci and genes by tracing recent shared ancestry // Science. - 2008. - V. 321(5886). - P. 218-223.
69. Moessner R., Marshall C.R., Sutcliffe J.S. et al. Contribution of SHANK3 mutations to autism spectrum disorder // Am J Hum Genet. - 2007. - V. 81(6). - P. 1289-97.
70. Muhle R., Trentacoste S.V., Rapin I. The genetics of autism // Pediatrics. - 2004. - V. 113(5). - P. 472-486.
71. Nasrallah F., Feki M., Kaabachi N. Creatine and creatine deficiency syndromes: biochemical and clinical aspects // Pediatric Neurology. - 2010. - V. 42. - P. 163-171.
72. Niklasson L., Rasmussen P., Oskarsdottir S. Gillberg C. Autism, ADHD, mental retardation and behavior problems in 100 individuals with 22q11 deletion syndrome // Research in Developmental Disabilities. - 2009. -V. 30. - P. 763-773.
73. Noor A., Whibley A., Marshall C.R. et al. Disruption at the PTCHD1 Locus on Xp22.11 in Autism Spectrum Disorder and Intellectual Disability // Sci Transl Med. - 2010. - V. 2(49). - P. 49-68.
74. Pavlowsky A., Gianfelice A., Pallotto M., et al A Postsynaptic Signaling Pathway that may Account for the Cognitive Defect due to IL1RAPL1 Mutation // Curr Biol. - 2010. - V. 20. - P. 103-115.
75. Paylor R., Glaser B., Mupo A. et al. Tbx1 haploinsufficiency is linked to behavioral disorders in mice and humans: implications for 22q11 deletion syndrome // Proceedings of the National Academy of Sciences. -2006. - V. 103. - P. 7729-7734.
76. Pinto D., Pagnamenta A.T., Klei L., et al Functional Impact of Global Rare Copy Number Variation in Autism Spectrum Disorders // Nature. - 2010. - V. 466(7304). - P. 368-72.
77. Piven J., Arndt S., Bailey J., Andreasen N. Regional brain enlargement in autism: a magnetic resonance imaging study // J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. - 1996. - V. 35(4). - P. 530-6.
78. Puleo C.M., Reichenberg A., Smith C.J. et al. Do autism related personality traits explain higher paternal age in autism? // Mol Psychiatry. - 2008. - V. 13(3). - P. 243-4.
79. Rauch A., Hoyer J., Guth S. et al. Diagnostic Yield of various Genetic Approaches in Patients with Unexplained Developmental Delay Or Mental Retardation // Am J Med Genet A. - 2006. - V. 140. - P. 2063-2074.
80. Raymond G.V., Bauman M.L., Kemper T.L. Hippocampus in autism: a Golgi analysis // Acta Neuropathol. - 1996. -V. 91(1). - P. 117-9.
81. Redies C. Cadherins in the central nervous system // Prog Neurobiol. - 2000. - V. 61(6). - P. 611-648.
82. Rubenstein J.L., Merzenich M.M. Model of autism: increased ratio of excitation/inhibition in key neural systems // Genes, Brain & Behavior. - 2003. - V. 2(5). - P. 255-267.
83. Rujescu D., Ingason A., Cichon S. et al. Disruption of the neurexin 1 gene is associated with schizophrenia // Hum Mol Genet. - 2009. - V. 18(5). - P. 988-96.
84. Salomons G.S., van Dooren S.J.M., Verhoeven N.M., et al. X-linked creatine transporter defect: an overview // Journal of Inherited Metabolic Disorders. - 2003. - V. 26. - P. 309-318.
85. Sebat J. Strong association of de novo copy number mutations with autism // Science. - 2007. - V. 316(5823). -P. 445-449.
86. Shprintzen R.J. Velo-cardio-facial syndrome: a distinctive behavioural phenotype // Mental Retardation and Developmental Disabilities. - 2000. - V. 6. - P. 142-147.
87. Steiner C.E., Guerreiro M.M., Marques-de-Faria A.P. Brief Report: Acrocallosal Syndrome and Autism // J Autism Dev Disord. - 2004. - V. 34. - P. 723-726.
88. Spence S.J., Schneider M.T. The Role of Epilepsy and Epileptiform EEGs in Autism Spectrum Disorders // Pediatr Res. - 2009. - V. 65. - P. 599-606.
89. Stromme P., Mangelsdorf M.E., Scheffer I.E., Gecz J. Infantile Spasms, Dystonia, and other X-Linked Phenotypes Caused by Mutations in Aristaless Related Homeobox Gene, ARX // Brain Dev. - 2002. - V. 24. -P. 266-268.
90. Tuchman R. and Rapin I. Epilepsy in Autism // Lancet Neurol. - 2002. - V. 1. - P. 352-358.
91. Verhoeven W.M.A., Tuinier S., van der Burgt I. Top-down or bottom-up: contrasting perspectives on psychiatric diagnoses // Biologics: Targets & Therapy. - 2008. - V. 2. - P. 409-417.
92. Verhoeven W.M.A., Csepan R., Marcelis C. et al. Sanfilippo B in an elderly female psychiatric patient: a rare but relevant diagnosis in presenile dementia // Acta Psychiatrica Scandinavica. - 2010. - V. 122. -P. 162-165.
93. Vernes S.C., Newbury D.F., Abrahams B.S. et al. A functional genetic link between distinct developmental language disorders // N Engl J Med. - 2008. - V. 359(22). - P. 2337-2345.
94. Vogels A., Verhoeven W.M.A., Tuinier S. et al. The psychopathological phenotype of velo-cardio-facial syndrome // Annales de Genetique. - 2002. - V. 45. - P. 89-95.
95. Volkmar F.R., Szatmari P., Sparrow S.S. Sex Differences in Pervasive Developmental Disorders // J Autism Dev Disord. - 1993. - V. 23. - P. 579-591.
ОБЗОРЫ
96. Vorstman J.A.S., Morcus M.E.J., Duijff S.N et al. The 22q11.2 deletion in children: high rate of autistic disorders and early onset of psychotic symptoms // Journal of American Academy of Child and Adolescent Psychiatry. -2006. - V. 45. - P. 1104-1113.
97. Wang K., Zhang H., Ma D. et al. Common genetic variants on 5p14.1 associate with autism spectrum disorders // Nature. - 2009. - V. 459(7246). - P. 528-533.
98. Weiss L.A., Arking D.E., The Gene discovery Project of Johns Hopkins & The Autism Consortium. A genome-wide linkage and association scan reveals novel loci for autism // Nature. - 2009. - V. 461. - P. 802-808.
99. Weissman J.R., Kelley R.I., Bauman M.L. et al. Mitochoncrial disease in autism spectrum disorder patients: a cohort analysis // Plos One. - 2008. - V 3. - e3815.
100. Wiznitzer M. Autism and tuberous sclerosis // Journal of Child Neurology. - 2004. - V. 19. - P. 675-679.
101. Zecavati N., Spence S.J. Neurometabolic disorders and dysfunction in autism spectrum disorders // Current Neurology and Neuroscience Reports. - 2009. - V. 9. - P. 129-136.
102. Zoghbi H.Y., Warren S.T. Neurogenetics: advancing the "next-generation" of brain research // Neuron. - 2010. -V. 68(2). - P. 165-73.
Базы данных по аутизму:
www.mindspec.org/autdb.html
http://projects.tcag.ca/ASD/
http://wren.bcf.ku.edu/
