CC BY
317
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ В ЭТИОПАТОГЕНЕЗЕ РАССТРОЙСТВ АУТИСТИЧЕСКОГО СПЕКТРА
Н.В. Филиппова, Ю.Б. Барыльник
ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И.Разумовского Минздрава России
Эпидемиологические исследования конца прошлого столетия показали, что риск развития аутизма у братьев и сестер аутичного ребенка составляет около 3% [5], что примерно в 50 раз выше, чем уровень заболеваемости в общей популяции населения. По данным более поздних исследований [36] у сиблингов, пробанды которых страдают аутизмом, данное расстройство встречается в 50-200 раз чаще, чем в общей популяции.
Кроме того, было отмечено, что у монозиготных близнецов определяется гораздо более высокий процент конкордантности по расстройствам аутистического спектра, чем у дизиготных. Близнецовые исследования, проведенные британскими учеными Б.Е^оМет и М.ЯиИег еще в 1977 году [16], обнаружили 36% конкордантность у монозиготных близнецов при отсутствии таковой в дизиготной группе. Однако, при дальнейшем пересмотре данных с анализом широкого спектра когнитивных и социальных аномалий, уровень конкордантности возрос до 82% в монозиготной и до 10% в дизиготной группах [17]. Исследования последних десятилетий сообщают о конкордантности по расстройствам аутистического спектра у дизиготных близнецов от 0 до 27% и от 36 до 96% - у монозиготных [49].
Эти результаты были также подтверждены рядом проведенных в последние годы исследований [6], показавших при расстройствах аутистического спектра большую распространенность слабо выраженных аутистических симптомов у родственников первой степени родства пробандов с аутизмом, по сравнению с родственниками пациентов с умственной отсталостью (в частности, с синдромом Дауна). Действительно, значительная часть родителей детей, страдающих аутизмом, демонстрирует нарушения исполнительных функций, о чем свидетельствуют слабые навыки планирования и переключаемости внимания [29]. Исследования также сообщают об агрегации различных патологических личностных характеристик, языковых аномалий и психических расстройств в семьях страдающих аутизмом детей. Была выдвинута гипотеза о том, что выявленная семейная концентрация психопатологических сим-
птомов может быть проявлением генетической предрасположенности к аутизму [9, 17]. Она, как и основная часть близнецовых и семейных исследований, указывает на генетическую основу развития расстройств аутистического спектра.
Многочисленные исследования свидетельствуют также о том, что одной из основных причин развития расстройств аутистического спектра являются аномалии мозга, сопровождающие большинство расстройств данной категории. И если это так, то клинические проявления и тяжесть симптомов аутизма должны зависеть от затронутых болезненным процессом мозговых структур [40, 46]. В подтверждение этой гипотезы можно привести результаты исследования, в ходе которого было установлено, что некоторые дети с фетальным алкогольным синдромом (FAS), часто демонстрирующие выраженные нарушения в области межличностных контактов, имеют диагноз аутизма [47]. Интересно, что при моделировании на животных алкогольной фетопатии проявляются мозжечковые аномалии [37], что также может свидетельствовать в пользу возможности неврологических нарушений при расстройствах аутистического спектра.
В отношении случаев развития аутистических расстройств вне связи с каким-либо известным заболеванием исследователями предлагаются различные механизмы для объяснения модели семейной предрасположенности. К ним относятся аутосомно-рецессивный тип наследования, X-сцепленное наследование, а также многофакторная и полиген-ная модели [17]. Некоторые авторы сообщают, что аутизм иногда носит характер так называемого «генетического ожидания» - усиление выраженности симптомов и снижение возраста начала болезни в последующих поколениях [35, 42]. Это означает, что передача аутистических проявлений в некоторых случаях может быть связана с «нестабильной ДНК», то есть генетически детерминированным повторением тринуклеотидных расширений. Интересен также тот факт, что пациенты с аутистическими расстройствами имеют повышенную экспрессию ломкости аутосомных сайтов по сравнению с группой кон-
троля [4]. Сегрегационный анализ семей, мультиплексных по аутистическим расстройствам (по крайней мере, два страдающих расстройствами аутистического спектра члена семьи) продемонстрировал аутосомно-рецессивную схему наследования и дифференциальную пенетрантность у мужчин и женщин как возможное объяснение несбалансированного соотношения полов при аутизме. Как известно, мужчины страдают аутистическими расстройствами почти в 4 раза чаще, чем женщины [44]. Однако по данным большинства авторов, частота повторных случаев аутизма в родословных рецидивов не вписывается в моногенную модель наследования [15, 39].
Исходя из данных близнецовых исследований, А.ВаПеу и соавт. [6] предложили многофакторную пороговую модель наследования генетической предрасположенности к аутизму с участием более чем 1 локуса и более высоким порогом у женщин. Этот тип модели предсказывает большую частоту аутистического поведения у родственников наименее подверженного аутизму пола. Большинство эпидемиологических исследований не доказали большую частоту наследования аутистических проявлений в семьях пробандов женского пола [44]. Однако недавнее исследование показало более высокий уровень аномалий вербальной коммуникации у родственников мужского пола страдающих аутизмом девочек [39], что может быть расценено как подтверждение многофакторной модели наследования.
Тип наследования, предложенный А.ВаПеу и соавт. [6], может объяснить семейную сгруппированность аутистических проявлений в некоторых случаях заболевания, однако остается весьма вероятной генетическая гетерогенность расстройств аутистического спектра. Факторы окружающей среды в сочетании с генетической предрасположенностью могут играть важную роль в формировании аутистического фенотипа. Б^оЫет и М.Яийег еще в 1977 году высказали предположение о том, что генотипическая патология при аутизме обычно выражается в нарушении речи, и становится клиническим аутизмом только в комбинации с вторичными факторами, такими как перинатальные повреждения головного мозга [16]. Данное предположение было крайне ценным в определении относительной важности факторов внешней среды в дополнение к генетической предиспозиции.
Причиной рождения значительного количества детей с аутизмом в семьях, в анамнезе которых ранее не были установлены случаи заболевания, могут быть новые мутации, в частности вариации числа копий (спонтанных делеций и дупликаций участков геномов при мейозе) [13]. Вариативность количества копий предопределяет различие индивидуальных геномов по числу копий сегментов ДНК. Геномы диплоидных организмов, в том числе человека, обычно содержат по две копии каждой аутосом-ной области, по одной на каждую хромосому. Деле-ции и дупликации способны влиять на их количе-
ство. Результатом вариации может быть уменьшение или увеличение количества копий определенного гена, и, следовательно, снижение или повышение экспрессии продукта гена (соответствующего белка или некодирующей РНК).
Различия в числе копий генов могут обусловливать склонность человека ко многим заболеваниям [20, 48]. Например, увеличенное число копий гена CCL3L1 ассоциировано со снижением риска заболеваемости СПИДом [20], а гена FCGR3B - с повышением риска развития системной красной волчанки и других воспалительных аутоиммунных заболеваний [48].
Генетические данные, полученные при анализе историй болезней пациентов с аутизмом, указывают на различные хромосомные аномалии, выявляемые при аутистических расстройствах [33, 46]. Наиболее распространенные нарушения возникают из-за дублирования хромосомного материала, особенно в 15 хромосоме или половых хромосомах. Чаще всего при аутистических расстройствах обнаруживаются мутации в 15q регионе хромосомы материнского происхождения. По некоторым данным, этот регион также может быть отнесен к генетическим основам дизлексических проявлений аутистических расстройств. Гены-кандидаты этого сайта кодируют 3 рецептора у-аминомасляной кислоты (GABA) [7, 28, 43].
Наиболее часто (примерно в 1% случаев) хромосомные перестройки затрагивают участок 15q11.2-13 [3]. В большинстве случаев это дупликация материнского происхождения или дополнительная хромосома с инвертированной дупликацией [41]. Дупликации чаще всего образуются de novo в виде добавочной изодицентрической 15q хромосомы, однако в некоторых случаях являются результатом сегрегации материнской транслокации в семье. Вероятно, эти дупликации образуются за счет особого поведения последовательностей ДНК этих хромосомных участков в мейозе [24]. Необходимо подчеркнуть, что интерстициальные дупликации 15q11.2-q13 материнского происхождения представляют собой относительно частую причину аутизма. Фенотип в таких случаях коррелирует с числом копий ДНК в участке 15q. Дупликация 15q11.2-13 материнского происхождения, приводящая к трисомии этого региона, не оказывает влияния на фенотип. Однако у детей с четырьмя копиями 15q11.2-13, включая добавочную дицентрическую хромосому 15, патология более выражена и могут наблюдаться гипотония, судороги, микроцефалия и значительное отставание в развитии [24]. Дупликация отцовского происхождения оказывает незначительное влияние на фенотип, указывая на геномный импринтинг в этом регионе [24].
Частые ассоциации аутизма с фрагильной Х-хро-мосомой, также позволяющие предполагать генетическую связь между аутизмом и определенными генными аномалиями, ответственными за ломкость
Х-хромосомы ^МЯ-1), послужили еще одним поводом для исследования семей, мультиплексных по аутистическим расстройствам [23]. Однако у пациентов, не имеющих цитологически подтвержденной фрагильной Х-хромосомы, не было выявлено генетических дефектов в FMR-1 области. Тем не менее, последние данные подтверждают роль других генетических маркеров Х-хромосомы в патогенезе расстройств аутистического спектра.
При проведении цитогенетического анализа хромосомных аномалий и вариантов, а также клиникогенеалогических данных у матерей детей с аутистическими расстройствами, С.Г.Ворсанова и соавт. [1, 3, 50, 51] обнаружили, что у таких матерей по сравнению с контрольной группой наблюдается повышенная частота хромосомных аномалий (в основном мозаичные формы с участием хромосомы Х) и хромосомного гетероморфизма. При анализе корреляций гено- и фенотипа было выявлено увеличение частоты когнитивных нарушений и спонтанных абортов у матерей детей с аутизмом, имеющих хромосомные аномалии, а также увеличение частоты умственной отсталости, смерти в раннем возрасте и нарушений репродуктивной функции в родословных у этих женщин. Кроме того, была отмечена высокая частота пороков развития в родословных матерей с хромосомными вариантами. Это позволило исследователям сделать вывод о том, что цитогенетические и молекулярно-цитогенетические исследования матерей и детей с аутизмом должны рассматриваться как обязательные для выявления возможных генетических причин аутизма и для генетического консультирования семей, в которых имеются дети с аутистическими расстройствами.
Ряд исследований был посвящен изучению связи аутизма с большим количеством эритроцитарных маркеров и сывороточных ферментов, однако значимых положительных корреляций выявлено не было [45].
Потенциальной проблемой, связанной с анализом генетической сцепленности при аутизме, является то, что такой анализ требует однородности исследуемых популяций, а также четкого разграничения между больными и здоровыми людьми. При расстройствах аутистического спектра это представляет достаточную трудность, учитывая клиническую гетерогенность данной категории психических расстройств, и требует поиска альтернативных подходов к решению данной проблемы. Одним из возможных выходов из ситуации можно считать метод ассоциации, исследующий частоты аллелей отдельных локусов («генов-кандидатов»), выбираемых для отражения каждой из потенциальных особенностей заболевания [14, 32]. Например, аутизм часто ассоциируется с биохимическими нарушениями метаболизма серотонина, и лекарства, которые нацелены на восстановление деятельности 5-НТ-системы, признаются достаточно эффективными в облегчении некоторых
симптомов аутизма [31]. Результаты недавних исследований показывают связь между фенотипическими аутистическими проявлениями и вариациями гена-переносчика серотонина (5-НТ-Т gene) [31]. Аналогично, J.Herault и соавт. [27] выявили наличие связи между аутизмом и рядом генов-кандидатов, в том числе геном 5-НТ-2А-серотониновых рецепторов и генами, кодирующими тирозин-гидроксилазу (TH), дофамин-Р-гидроксилазу и триптофан-гидроксилазу. Однако частота встречаемости этих генов у лиц, страдающих аутизмом, оказалась не выше, чем в популяции психически здоровых детей [26].
Отсутствие связи гена, кодирующего тирозин-гидроксилазу, расположенного на коротком плече 11 хромосомы, с аутистическими проявлениями было позже подтверждено D.E.Comings и соавт.
[11] при изучении вариабельности генного полиморфизма. При дальнейшем исследовании генов, расположенных в коротком плече 11 хромосомы, также не было зарегистрировано никакой взаимосвязи между аутизмом и генами инсулина и инсулиноподобного фактора роста-2, однако была отмечена положительная ассоциация между аутистическими проявлениями и Ras-онкогеном саркомы Харви [25], что было подтверждено также и некоторыми другими исследователями [12]. Дальнейшие исследования выявили ассоциацию с аутизмом еще 2 c-H-ras маркеров [26]. Важные функции ras-белков в росте клеток, передаче нейрональных сигналов, клеточной архитектонике и внутриклеточном транспорте предполагают, что мутации с-H-ras могут способствовать развитию аутистических проявлений. Кроме того, некоторые исследования подтверждают взаимосвязь c-H-ras не только с аутизмом, но и с обсессивно-компульсивными и фобиче-скими симптомами у пациентов с синдромом Туретта
[12]. Эти исследования генной ассоциации являются веским доводом в пользу роли 11р15.5-региона в этиологии детского аутизма и ряда других психических расстройств. Следует отметить, что ген, кодирующий D4-дофаминовые рецепторы, также локализован в той же области 11 хромосомы. Однако исследования показали, что этот ген не связан с клиническими проявлениями шизофрении [34], и его ассоциация с расстройствами аутистического спектра также остается недостаточно изученной.
Другим направлением генетических исследований аутистических расстройств является изучение целевых генов, вовлеченных в клеточный рост и развитие. Основываясь на гипотезе о том, что дефицит аденил-сукцилат лиазы (ADSL), которая отвечает за синтез пуриновых нуклеозидов de novo, может быть этиологическим фактором в некоторых случаях аутистических расстройств, исследователи провели предварительный генетический скрининг 119 больных аутизмом для определения точечных мутаций в ADSL-гене [18]. Однако они не обнаружили мутаций в данном гене, и был сделан вывод о том, что ADSL-
98
Н.В. Филиппова, Ю.Б. Барыльник
дефицит может явиться, в лучшем случае, причиной лишь некоторых форм расстройств аутистического спектра. Проводилось также изучение частот аллелей в 2 пробах гомеобоксного EN2-rem, расположенного на хромосоме 2q13-q21 и участвующего в развитии мозжечковых функций [38]. В ходе данного исследования были обнаружены значительные различия между пациентами с аутизмом и группой контроля в одном полиморфном сайте, который может оказаться особенно значимым в свете сформировавшихся в последние годы представлений о роли мозжечковой дисфункции при расстройствах аутистического спектра. В результате исследования, проведенного S.J.James и соавт. [21], были также получены убедительные доказательства, что ген-кандидат Engrailed-2 (EN-2) является эпигенетическим фактором развития мозжечковых аномалий при аутистических расстройствах.
Американские ученые [10] обнаружили генетическую мутацию, более чем в два раза повышающую риск аутизма при изучении семей, в которых расстройства аутистического спектра отмечались в нескольких поколениях. Ученые обнаружили повышенную распространенность среди пациентов единичной мутации гена MET, играющего важную роль в развитии головного мозга, иммунной системы и органов пищеварения. Выявленная мутация MET не изменяет структуру данного гена, однако значительно снижает его активность. По данным исследователей, при наличии в генотипе двух мутантных копий MET риск аутизма увеличивается в 2-2,5 раза. При наличии одной копии риск заболевания возрастает приблизительно в 1,7 раз.
Установлено, что вариации числа копий генов могут быть связаны с аутизмом, трудностями в обу-
чении, шизофренией [8, 22, 30]. У лиц с аутизмом реплицированное количество копий, расположенных на хромосомах 1q21, 2р16.3, 3р25-26, 7q36.2, 15q11-13, 16р11.2 и 22q11.2 встречается чаще, чем в контрольной группе [19]. Следовательно, значительное количество случаев расстройств аутистического спектра может быть объяснено новыми генетическими мутациями, которые вызывают первазив-ные нарушения развития у детей, но отсутствуют у родителей.
Таким образом, в течение двух последних десятилетий были описаны многочисленные варианты генного полиморфизма, в той или иной степени ассоциированные с развитием расстройств аутистического спектра в отдельных локусах 2, 3, 4, 6, 7, 10, 15, 17 и 22-й хромосом [19]. В цитогенетических исследованиях у лиц с аутизмом были выявлены нарушения в локусе 15q11-q13 [36, 44]. Геномные исследования также выявили некоторое влияние на риск манифестации аутизма генного полиморфизма локусов 5р14.1 и 5р15 [52, 53]. Однако с помощью описанных мутаций удается объяснить не более 10% случаев аутистических расстройств.
В заключение следует отметить, что анализ литературных данных по проблеме генетической детерминации расстройств аутистического спектра позволяет обоснованно сделать заключение о генетической гетерогенности этой категории расстройств, а также о необходимости дополнительных высокоразрешающих исследований межиндивидуальных и межклеточных геномных вариаций с учетом их функциональных последствий с целью обеспечения ранней диагностики генетически обусловленных форм аутизма, которые могут составлять, по обобщенным данным, большинство случаев в контингенте больных детей.
Comings D.E., Gade R., Muhleman D., Sverd J. No association of a tyrosine hydroxylase gene tetranucleotide repeat polymorphism in autism, Tourette syndrome, or ADHD // Biol. Psychiatry. 1995. Vol. 7. P. 484-486.
Comings D.E., Wu S., Chiu C. et al. Studies of the c-Harvey-Ras gene in psychiatric disorders // Psychiatry Res. 1996. Vol. 63, N 1. P. 25-32. Christian S.L., Brune C.W., Sudi J. et al. Novel submicroscopic chromosomal abnormalities detected in autism spectrum disorder // Biol. Psychiatry. 2008. Vol. 63. P. 1111-1117.
Crowe R.R. Genetics // Psychopharmacology: the fourth generation of progress / F.E.Bloom, DJ.K^fer (Eds.). New York: Raven Press,
1995. P. 1821-1833.
Debraekeleer M., Tremblay M., Thivierge J. Genetic analysis of genealogies in mentally retarded autistic probands from Saguenay Lac-Saint-Jean (Quebec, Canada) // Ann. Genet. 1996. Vol. 39, N 1. P. 47-50. Folstein S., Rutter M. Infantile autism: a genetic study of 21 twin pairs // J. Child. Psychol. Psychiatry. 1977. Vol. 18. P. 291-321.
Folstein S.E., Piven J. Etiology of autism: genetic influences // Pediatrics. 1991. Vol. 87, N 5 (Pt 2). P. 767-773.
Fon E.A., Sarrazin J., Meunier C. et al. Adenylsuccinate lyase (ADSL) and infantile autism: absence of previously reported point mutation // Am. J. Med. Genet. 1995. Vol. 60, N 6. P. 554-557.
Freitag C.M., Staal W., Klauck S.M. et al. Genetics of autistic disorders: review and clinical implications // Eur. Child. Adolesc. Psychiatry. 2010. Vol. 19, N 3. P. 169-178.
Gonzalez E., Kulkarni H., Bolivar H. et al. The influence of CCL3L1 gene-containing segmental d^^ations on HIV-1/AIDS susceptibility // Science. 2005. Vol. 307, N 5714. P. 1434-1440.
James S.J., Sl^y^a S., Melnyk S. et al. Complex epigenetic regulation of Engrailed-2 (EN-2) homeobox gene in the autism cerebellum //
ЛИТЕРАТУРА
1. Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б., Чернышов В.Н. Медицинская цито- 11. генетика. М., 2006. 300 с.
2. Ворсанова С.Г., Воинова В.Ю., Юров И.Ю. и соавт. Цитогенетиче-
ские, молекулярно-цитогенетические и клинико-генеалогические исследования матерей детей с аутизмом: поиск семейных генети- 12.
ческих маркеров аутистических расстройств // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2009. Т. 109, № 6. С. 54-64. 13.
3. Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б., Сильванович А.П. и соавт. Современ-
ные представления о молекулярной генетике и геномике аутизма // Фундаментальные исследования. 2013. № 4 (часть 2). С. 356-367. 14.
4. Arrieta I., Nunez T., Gil A., Flores P. et al. Autosomal folate sensitive fragile sites in an autistic Basque sample // Ann. Genet. 1996. Vol. 39,
N 2. P. 69-74. 15.
5. Bailey A. The biology of autism // Psychol. Med. 1993. Vol. 23, N 1.
P. 7-11.
6. Bailey A., Le Couteur A., Gottesman I. et al. Autism as a strongly 16.
genetic disorder: evidence from a British twin study // Psychol. Med.
1995. Vol. 25, N 1. P. 63-77. 17.
7. Baker P., Piven J., Schwartz S., Patil S. Brief report: d^^ation of
chromosome 15q11-13 in two individuals with autism // J. Autism Dev. 18.
Disord. 1994. Vol. 24, N 4. P. 529-535.
8. Beaudet A.L. Autism: highly heritable but not inherited // Nat. Med.
2007. Vol. 13. P. 534-536. 19.
9. Bolton P., Macdonald H., Pickles A. et al. A case control family history study of autism // J. Child. Psychol. Psychiatry. 1994. Vol. 35, N 5. P.
877-900. 20.
10. Campbel D.B., Sutcliffe J.S., Ebert P.J. et al. A genetic variant that
disr^ts MET transcription is associated with autism // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2006. Vol. 103, N 45. P. 16834- 21.
16839.
Translational Psychiatry. 2013. Vol. 3. E232.
22. Jaillard S., Drunat S., Bendavid C. et al. Identification of gene copy number variations in patients with mental retardation using array-CGH: Novel syndromes in a large French series // Eur. J. Med. Genet. 2010. Vol. 53, N 2. P. 66-75.
23. Hallmayer J., Pintado E., Lotspeich L. et al. Molecular analysis and test of linkage between the FMR-1 gene and infantile autism in multiplex families // Am. J. Hum. Genet. 1994. Vol. 55, N 5. P. 951-959.
24. Hogart A., Wu D., LaSalle J.M., Schanen N.C. The comorbidity of autism with the genomic disorders of chromosome 15q11.2-q13 // Neurobiol. Dis. 2010. Vol. 38. P. 181-191.
25. Herault J., Martineau J., Petit E. et al. Genetic markers in autism: association study on short arm of chromosome 11 // J. Autism Dev. Disord. 1994. Vol. 24, N 2. P. 233-236.
26. Herault J., Petit E., Martineau J. et al. Autism and genetics - Clinical approach and association study with two markers of the HRAS gene // Am. J. Med. Genet. 1995. Vol. 60, N 4. P. 276-281.
27. Herault J., Petit E., Martineau J. et al. Serotonin and autism: biochemical and molecular biology features // Psychiatry Res. 1996. Vol. 65, N 1. P. 33-43.
28. Hotopf M., Bolton P. A case of autism associated with partial tetrasomy 15 // J. Autism Dev. Disord. 1995. Vol. 25, N 1. P. 41-49.
29. Hughes C., Leboyer M., Bouvard M. Executive function in parents of children with autism // Psychol. Med. 1997. Vol. 27, N 1. P. 209-220.
30. Kakinuma H., Ozaki M., Sato H., Takahashi H. Variation in GABA-A subunit gene copy number in an autistic patient with mosaic 4 p duplication (p12p16) // Am. J. Med. Gen. Part B: Neuropsy. Genetics.
2008. Vol. 147B, Issue 6. P. 973-975.
31. Klauck S.M., Poutska F., Benner A. et al. Serotonin transporter (5-HTT) gene variants associated with autism // Hum. Mol. Genet. 1997. Vol. 6, N 13. P. 2233-2238.
32. Lombroso P.J., Pauls D.L., Leckman J.F. Genetic mechanisms in childhood psychiatric disorders (review) // J. Am. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry. 1994. Vol. 33, N 7. P. 921-938.
33. Lotspeich L.J., Ciaranello R.D. The neurobiology and genetics of infantile autism (review) // Int. Rev. Neurobiol. 1993. Vol. 35. P. 87-129.
34. Maier W., Schwab S., Hallmayer J. et al. Absence of linkage between schizophrenia and the dopamine D4 receptor gene // Psychiatry Res. 1994. Vol. 53, N 1. P. 77-86.
35. Margolis R.L., Stine O.C., Mclnnis M.G. et al. cDNA cloning of a human homologue of the Caenorhabditis elegans cell fate-determining gene mab-21: expression, chromosomal localization, and analysis of a highly polymorphic (CAG)n trinucleotide repeat // Hum. Mol. Genet.
1996. Vol. 5, N 5. P. 607-616.
36. Muhle R., Trentacoste S.V., Rapin I. The genetics of autism // Pediatrics. 2004. Vol. 113. P.e472-e486.
37. Nanson J.L. Autism in fetal alcohol syndrome: a report of six cases //
Alcohol. Clin. Exp. Res. 1992. Vol. 16, N 3. P. 558-565.
38. Petit E., Herault J., Martineau J. et al. Association study with two markers of a human homeogene in autism // J. Med. Genet. 1995. Vol.
32, N 4. P. 269-274.
39. Plumet M.H., Goldblum M.C., Leboyer M. Verbal skills in relatives of autistic females // Cortex. 1995. Vol. 31, N 4. P. 723-733.
40. Rapin I. Autistic children: diagnosis and clinical features // Pediatrics. 1991. Vol. 87, N 5 (Pt 2). P. 751-760.
41. Rapin I., Tuchman R.F. Autism: definition, neurobiology, screening, diagnosis // Pediat. Clin. North Am. 2008. Vol. 55, N 5. P. 1129-1146.
42. Ross C.A., McInnis M.G., Margolis R.L., Li S.H. Genes with triplet repeats: candidate mediators of neuropsychiatric disorders // Trends Neurosci. 1993. Vol. 16, N 7. P. 254-260.
43. Schroer R.J., Phelan M.C., Michaelis R.C. et al. Autism and maternally derived aberrations of chromosome 15q // Am. J. Med. Genet. 1998. Vol. 76, N 4. P. 327-336.
44. Smalley S.L. Genetic influences in autism // Psychiatr. Clin. North. Am. 1991. Vol. 14, N 1. P. 125-139.
45. Spence M.A., Ritvo E.R., Marazita M.L. et al. Gene mapping studies with the syndrome of autism // Behav. Genet. 1985. Vol. 15. P. 1-13.
46. Steffenburg S. Neuropsychiatric assessment of children with autism: a population-based study // Dev. Med. Child. Neurol. 1991. Vol. 33, N 6. P. 495-511.
47. Thomas S.E., Kelly S.J., Mattson S.N., Riley E.P. Comparison of social abilities of children with fetal alcohol syndrome to those of children with similar IQ scores and normal controls // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1998. Vol. 22, N 2. P. 528-533.
48. Timothy B.N. Interferon Alpha-Induced Lupus Proof of Principle // J. Clin. Rheumatol. 2008. Vol. 14, N 3. P. 131-132.
49. Volkmar F.R. et al. Pervasive developmental disorders // Kaplan and Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry, 9th ed. / B.J.Sadock, V.A.Sadock (Eds.). Vol. 2. P. 3540-3559.
50. Vorsanova S.G., Yurov I.Y., Demidova I.A. et al. Variability in the heterochromatin regions of the chromosomes and chromosomal anomalies in children with autism: identification of genetic markers of autistic spectrum disorders // Neurosci. Behav. Physiol. 2007. Vol.
37, N 6. P. 553-558.
51. Vorsanova S.G., Yurov Y.B., Soloviev I.V., Iourov I.Y. Molecular cytogenetic diagnosis and somatic genome variations // Curr. Genomics. 2010. Vol. 11, N 6. P. 440-446.
52. Wang K., Zhang H., Ma D. et al. Common genetic variants on 5p14.1 associate with autism spectrum disorders // Nature. 2009. Vol. 459, N 7246. P. 528-533.
53. Weiss L.A., Arking D.E. Gene Discovery Project of Johns Hopkins & the Autism Consortium. Daly M.J., Chakravarti A. A genome-wide linkage and association scan reveals novel loci for autism // Nature.
2009. Vol. 461, N 7265. P. 802-808.
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ В ЭТИОПАТОГЕНЕЗЕ РАССТРОЙСТВ АУТИСТИЧЕСКОГО СПЕКТРА
Н.В. Филиппова, Ю.Б. Барыльник
Роль генетических факторов в этиопатогенезе аутизма является определяющей и по некоторым данным достигает 90%. Генетические факторы чрезвычайно гетерогенны, сложны и по большей части недостаточно изучены. Свидетельства о важности генетических факторов в
генезе аутистических расстройств были получены из многих источников, в том числе по результатам близнецовых и семейных исследований.
Ключевые слова: расстройства аутистического спектра, генетические факторы, мутации, близнецовые и семейные исследования.
GENETIC FACTORS IN ETIOPATHOGENESIS OF AUTISTIC SPECTRUM DISORDERS
N.V. Filippova, Yu.B. Barylnik
Genetic factors play a decisive role in etiopathogenesis of autism; origin of autistic disorders comes from many sources including the results
according to some authors they are responsible for 90% of cases. Genetic of twin and family studies.
factors happen to be very heterogeneous, complicated and to a great extent Key words: autistic spectrum disorders, genetic factors, mutations, twin underinvestigated. The evidence concerning the role of genetic factors in the and family studies.
Филиппова Наталья Валерьевна - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры психиатрии, наркологии, психотерапии и клинической психологии ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им.В.И.Разумовского» Минздрава России; e-mail [email protected]
Барыльник Юлия Борисовна - доктор медицинских наук, заведующая кафедрой психиатрии, наркологии, психотерапии и клинической психологии ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им.В.И.Разумовского» Минздрава России.
