CC BY
17
Генетический полиморфизм системы гемостаза у больных с венозной дисфункцией при мезенхимальной дисплазии
Котовщикова Е.Ф., Буевич Е.И., Куликов В.П., Чудимов В.Ф., Пенькова Е.
Genetic polymorphism of haemostatic system in patients with venous disfunction at mesenchimal dysplasia
Kotovschikova Ye.F., Buyevich Ye.I., Kulikov V.P., Chudimov V.F., Pen'kova Ye.
Алтайский государственный медицинский университет, г. Барнаул Федеральный академический центр по нарушению гемостаза, г. Барнаул
© Котовщикова Е.Ф., Буевич Е.И., Куликов В.П. и др.
Наиболее изучены при мезенхимальной дисплазии (МД) нарушения в системе гемостаза в виде геморрагического синдрома. Доказано, что кровоточивость обусловлена не только нарушением функции сосудистой стенки и дисфункцией тромбоцитов, но и некоторыми коагуляционными сдвигами. Установлена тром-боцитопатия при синдроме Элерса—Данлоса, синдроме Марфана, Луи-Бар, болезни Вискотта —Олдрича, ТАР-синдроме, несовершенном остеогенезе, диспластическом сколиозе, врожденных пороках сердца и ряде других диспла-зиях кожи и скелета. Отмечена связь телеанги-эктазии и других синдромов дисплазии с дефицитом фактора Виллебранда.
Однако этим не исчерпывается все многообразие нарушений гемостаза при мезенхи-мальных дисплазиях. Важно, что сочетание ме-зенхимальных дисплазий с нарушениями гемостаза выступает частым и закономерным явлением. Большая группа соединительно-тканных аномалий была детально изучена в исследованиях под руководством члена-корреспондента РАМН З.С. Баркагана. Выявлены сочетания диспла-стических синдромов с рецидивирующими тромбозами кровеносных сосудов и ишемиями органов, связанные как с дефектами сосудистой стенки и снижением ее тромборезистентности,
так и с гематогенными тромбофилиями, чаще — с резистентностью фактора vа к активированному протеину С, гипергомоцистеинемией и гипе-рагрегационным синдромом.
В литературе имеются отдельные данные о возникновении артериальных тромбозов при аневризмах внутриорганных артерий, нередко сочетающихся с синдромами Элерса—Данлоса или Марфана, описаны случаи тромбозов церебральных синусов и тромбоэмболии легочной артерии у больных с этой патологией.
Наиболее расшифрован патогенез тромбозов при наследственной гипергомоцистеинемии. Многие авторы указывают на связь гомоцисти-нурии с развитием артериальных и венозных тромбозов.
Вместе с тем более углубленное обследование больных с МД и тромбоэмболическим синдромом позволило выявить в отдельных случаях наряду с тромбоэмболическим анамнезом наличие кровоточивости. У этих больных обнаружены сложные нарушения гемостаза — комбинация геморрагического диатеза и гематогенной тромбофилии. В литературе описаны единичные случаи подобных комбинированных нарушений гемостаза при гомоцистинурии. Интересен случай сочетания комбинированного дефекта — гомоцистинурии, дефицита плазменного
Котовщикова Е.Ф., Буевич Е.И., Куликов В.П. и др.
антитромбина Iii и фактора vii у больного с тромбозом сагиттального синуса. На сочетание гомоцистинурии и дефицита фактора vii у больных с тромбозами указывают и другие авторы. Это особенно интересно, так как в последние годы установлена генетическая связь синтеза двух видов коллагена и витамин К-зависимых факторов свертывания крови (факторы vii и Х), расположенных в близких друг к другу локусах 13д34 хромосомы. Описан случай сочетания гомоцистинурии с дефицитом фактора Вилле-бранда и явлениями кровоточивости.
Выявлена связь гомоцистинурии с мутацией Лейден, аномалией протромбина 20210G/A, гипе-рагрегационным синдромом и дефицитом антитромбина iii.
В настоящее время появилась возможность более детального исследования нарушений гемостаза на генетическом уровне по молекуляр-но-генетическому тестированию ДНК методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) и полиморфизма пяти генов: фактора V ^rg50Gl n, или мутация FV Leiden), протромбина — FII (20210 G/A), метилентетрагидрофалатредуктазы — mthfr (Ala 222Val), прокорвентина — FVII (Arg353Gln), ингибитора активатора плазминогена — pai-i ( 675 4G/5G).
Цель настоящей работы — изучить частоту встречаемости генетических дефектов — мутаций и полиморфизма в генах системы свертывания крови у пациентов с мезенхимальной дисплазией и преимущественным поражением органа-мишени — головного мозга.
Проведено комплексное обследование 3 тыс. больных с неврологической симптоматикой при мезенхимальной дисплазии. У боо (20%) больных выявлена венозная дисфункция. Нарушения ангио- и флебогемодинамики в системе позвоночных вен подтверждены дуплексным исследованием мозговых и позвоночных сосудов. Данный метод был использован как экспресс-диагностика исходного состояния ангио- и фле-богемодинамики. В группу обследованных вошли лица в возрасте от 4 до 25 лет. Средний возраст пациентов составлял (14,5 ± 5,6) года.
Обследование пациентов проводилось по единой схеме, которая включала классическое исследование системы гемостаза, наличие ги-
Генетический полиморфизм системы гемостаза...
пергомоцистеинемии и состояние сосудистой стенки (по эндотелину-i, итерлейкину-6, С-реак-тивному белку количественным методом) и мо-лекулярно-генетическое тестирование ДНК методом ПЦР.
В результате исследования в группе больных мезенхимальной дисплазией в сочетании с клинической венозной церебральной ангиоди-стонией выявлено наличие генетической мутации метилентетра с гипергомоцистеинемией у 545 (90,8%) пациентов, что выше данных выборки наличия этой мутации в популяции (от 52 до 72%) (Патрушев Л.И., 2002; Капустин С.И., 2007; и др.). Наряду с этим у 18 (3%) пациентов нарушения в гемостазе представлены в виде дефицита или аномалии структуры фактора Вилле-бранда, у 160 ( 26,7%) — дисфункции тромбоцитов. У 422 больных выраженных нарушений со стороны коагуляционного и тромбоцитарного звена гемостаза не выявлено. Кроме того, установлены мутации, нарушающие функционирование факторов свертывания, антикоагулянтных факторов и системы фибринолиза: FV Leiden
(Arg506Gln) — 3,8% (23 человека), FII (20210G/A) — 3,3% (20 человек), МТНFR (Ala222Val) 677CT — 75,5%
(453 человека), 677tt — 3,2% (19 человек), fvii —
5,7% (34 человека), РАы ( 675 4G/5G) 675 4G/5G —
62% (372 человека), РАы (675 4G/5G) 675 4G/4G — 44% ( 264 человека). Хотелось бы отметить, что для данной патологии характерно большое число сочетанных форм полиморфизмов исследуемых генов. Сочетание двух и более мутаций обнаружено у группы обследованных с мезен-химальной дисплазией и венозной церебральной ангиодистонией — 92,8%.
Следует отметить сцепленность комбинированных нарушений, передающихся по наследству, а не случайных перекрестов изолированных наследственных дефектов, имеющихся у родителей.
Таким образом, в патогенезе клинического течения венозной церебральной ангиодистонии у пациентов с мезенхимальной дисплазией играют роль нарушения в разных звеньях системы гемостаза, сочетающиеся с генетическими дефектами метилтетрагидрофалатредуктазы (МТН-FR) и ингибитора активатора плазминогена
1 кор.
Актуальные вопросы педиатрии и гемостазиологии, г. Новосибирск, 1—2 октября 2008 г.
(РАы), генетической мутацией Fи и генетическим полиморфизмом FVII.
При исследовании маркеров эндотелиоза статистически достоверным является только повышение эндотелина-1 — (1,53 ± 0,14) фмоль/мл, что значительно превышает показатели контрольной группы — (0,26 ± 0,06) фмоль/мл.
Впервые эти полученные данные обосновывают необходимость коррекции гемостаза в комплексном лечении больных мезенхимальной
дисплазией с клиникой венозной церебральной ангиодистонии и требуют дальнейшего уточнения и осмысления.
Наличие генных мутаций в данной группе пациентов могут свидетельствовать о тяжести патологии и необходимости учета генетической предрасположенности для обоснования длительного и постоянного наблюдения и лечения, а также поиска путей коррекции генетических нарушений.
