CC BY
32
детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии
Фирсова Л.В., Стальмахович В.Н.
ТРОМБОФИЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ СВЕРТЫВАНИЯ, ИХ ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ У ДЕТЕЙ С ХИРУРГИЧЕСКИМИ БОЛЕЗНЯМИ И ГЕМАТОМЕЗЕНХИМАЛЬНОЙ ДИСПЛАЗИЕЙ
Иркутская государственная областная детская клиническая больница; Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования
Firsova L.V., Stalmahovich V.N.
THROMBOPHILIC COAGULATION DISORDERS, THEIR DIAGNOSIS AND TREATMENT IN CHILDREN WITH SURGICAL DISEASES AND GEMATOMEZENHIMAL DYSPLASIA
Irkutsk State Regional Children's Hospital; State Medical Academy of Postgraduate Education, Irkutsk
Резюме
Представлена информация о коррекции параметров свертывания крови у пациентов с хирургическими заболеваниями на фоне тромбофилии.
Ключевые слова: тромбофилия, гематоме-зенхимальная дисплазия, хирургия, дети
Введение
Тромбофилия - предрасположенность организма к тромбозу или внутрисосудистому свертыванию крови вследствие нарушения регуляторных механизмов системы гемостаза или изменения свойств отдельных ее звеньев. Наследственная тромбофилия - заболевание, связанное с полиморфизмом генов свертывающей системы и генетически обусловленное дефицитом ингибиторов свертывания [1, 2]. Гомозиготные мутации или сочетание гетерозиготных полиморфизмов (мультигенная тромбофилия) приводят к развитию тромбозов в молодом возрасте и ассоциированы со склонностью к рецидивам [5]. В ряде аллельных полиморфизмов генов каждый в отдельности способен стать причиной острого территориального тромбоза или блокады терминального сосудистого русла микротромбами и фибрином [3, 4]. Предрасположенность к развитию тромбоза связана с приобретенными нарушениями в механизмах гемостаза [1]. При изучении широкого списка литературных источников сложилось мнение, что нет единого понимания и сужде-
Abstract
Provides information on the correct parameters of blood coagulation in patients with surgical diseases against thrombophilia.
Key words: thrombophilia, gematomezenhi-mal dysplasia, surgery, children
ния о вариантах гемостазиологических нарушений и методах их коррекции у детей с гематомезенхи-мальной дисплазией и хирургическими болезнями. До настоящего времени отсутствуют исследования по оценке клинической эффективности коррекции нарушений гемостаза у детей с хирургической патологией и гематомезенхимальной дисплазией в периодах подготовки и выполнения оперативного вмешательства.
Материал и методы исследования
С 2004 по 2009 г. под наблюдением и лечением находились 109 детей с гематомезенхимальной дисплазией, имеющие как хирургическую патологию, так и нарушения системы гемостаза. В группу лечения (ГЛ) вошли 53 пациента, у которых одновременно с хирургическими болезнями были выявлены дисплазия соединительной ткани, нарушения в системе свертывания, получившие коррекцион-ное лечение по имеющимся гемостазиологическим нарушениям. В группу клинического сравнения (ГКС) вошли 56 больных, имевших в анамнезе
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК 2013 Том III, № 1
детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии
интра- и послеоперационные осложнения в связи с недиагностированными на предоперационном этапе гемостазиологическими проблемами. Степень выявляемости диспластических отклонений в органах и системах составила 100%. Диагноз дифференцированной дисплазии соединительной ткани выставлен 29 детям, недифференцированной дисплазии соединительной ткани - 80. Для решения поставленных задач были использованы анамнестический, клинический, лабораторные и статистические методы исследования. При анамнестическом исследовании анализировали причины наследования дисплазии соединительной ткани, течение беременности и родов матери, случаи нарушения в системе гемостаза в семейном анамнезе, соединительнотканные нарушения у родственников. Из методов лабораторной диагностики геморрагического и тромботического синдромов применяли унифицированные методы исследования коагуляционного и тромбоцитарно-го гемостаза.
Для идентификации тромбофилий определяли:
- активность антитромбина III, плазминогена, а2-антиплазмина, факторов V, VII, VIII, IX, XII;
- плазменную активность протеинов С и S, содержание D-димера, АПС-резистентность;
- содержание и активность фактора Вилле-бранда;
- в плазме крови волчаночный антикоагулянт;
- генетические полиморфизмы Р-цепи FGB (полиморфизмы ^-467G>A и с.-156 G>T), PTG (F2 - полиморфизм с. 97G>A), тромбоцитар-ного рецептора фибриногена (ITGB3 - полиморфизм с. 176Т>С), коагуляционного фактора V (F5 - полиморфизм с. 1601G>A), интегрина а2 (ITGA2 - полиморфизм с. 750С>Т), тром-боцитарного гликопротеина 1b (GP1BA - полиморфизм VNTRc. 1234_1272del39/ins39), тромбоцитарного гликопротеина 1b (GP1BA -полиморфизм с. 482С>Т), PAI1, метилентетра-гидрофолатредуктазы (MTHFR - полиморфизм с. 665 С>Т), метилентетрагидрофолатредук-тазы (MTHFR - полиморфизм с. 1286А>С), метионинсинтазы (MTR - полиморфизм с. 2756A>G), редуктазы метионинсинтазы (MTRR - полиморфизм с. 66A>G), F7, F13, ассоциируемые с риском развития тромбофилии;
- проводили скрининг нарушений в системе протеина С.
Результаты исследования и их обсуждение
При обследовании детей с дисплазией соединительной ткани (ДСТ) у каждого из них были диагностированы 6 и более клинико-инструмен-тальных признаков данной патологии, имели место полиорганность и полисистемность патологии (поражение не менее 2-3-х систем). Проявления геморрагического диатеза с клиническими эквивалентами геморрагического синдрома в рамках синдрома гематомезенхимальной дисплазии были определены у 109 больных (в 100% случаев). У пациентов с гематомезенхимальной дисплазией преобладала кровоточивость по микроциркуляторному типу, на 2-м месте по частоте встречался смешанный тип кровоточивости, на 3-м - тромботический синдром. У больных обеих групп доминировали со-четанные нарушения в системе гемостаза: в ГКС -у 31 ребенка, в ГЛ - у 27 детей.
Для классификации тромбофилических нарушений у пациентов ГКС и ГЛ исследовали кровь на генетические маркеры риска развития нарушений в регуляции активности свертывающей системы крови (генетические полиморфизмы и нейтральные мутации). Результаты лабораторных тестов представлены в таблице 1.
Манифестация заболевания в виде тромбозов зарегистрирована у 11 детей. Дебют тромбоза приходился в большинстве на возраст до 1 года - у 7 детей, в 12-15 лет зарегистрировано 2 случая тромбоза, в 4-7 лет - 1, 1-3 года - 1 случай.
Проведен комплекс лечебных мероприятий для коррекции выявленных тромбофилических нарушений у детей с гематомезенхимальной диспла-зией в пред-, интра- и послеоперационных периодах. Для оптимизации медикаментозной терапии нарушений свертывания крови у больных с гема-томезенхимальной дисплазией применяли разработанный алгоритм, в котором учитывали анамнез заболевания, характер диагностированных сдвигов в лабораторных показателях, совместимость препаратов для коррекции нарушений гемостаза с лекарственными средствами для базисного и основного наркоза, антибиотикотерапией, необходимой в послеоперационном периоде, препаратами син-дромальной терапии, а также взаимодействие препаратов для коррекции нарушений системы свертывания между собой.
Большинство оперативных вмешательств, проведенных у детей, - это операции на органах
детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии
Таблица 1. Тромбофилические нарушения в тромбоцитарном и коагуляционном звеньях гемостаза
Тромбофилические нарушения ГКС (n=56) ГЛ (n=53)
абс. % абс. %
Гомозиготные мутации PTG (полиморфизм с. 97G>A) 1 1,8 1 1,9
Гетерозиготные мутации PTG (полиморфизм с. 97G>A) 0 0 2 3,8
Гомозиготные мутации PAI-I 3 5,4 3 5,7
Гомозиготные мутации генов фолатного цикла (MTHFR, MTR, MTRR) с нормальным уровнем гомоцистеина 8 14,3 7 13,3
Гомозиготные мутации генов фолатного цикла с гипергомоцистеинемией 1 1,8 1 1,9
Гомозиготные мутации в генах тромбоцитарного гликопротеина 2 3,6 0 0
Гетерозиготные мутации гена тромбоцитарного гликопротеина 3 5,4 4 7,5
Гетерозиготные мутации гена тромбоцитарного рецептора фибриногена 4 7,1 2 3,8
Гетерозиготные мутации гена интегрина а2 2 3.6 3 5,7
Гетерозиготные мутации гена FGB (полиморфизм с. 467G>A) 1 1,8 2 3,8
Гомозиготные мутации гена FGB (полиморфизм с. 156 G>T) 1 1.8 0 0
Гетерозиготные мутации гена FGB (полиморфизм с. 156 G>T) 2 3.6 3 5,7
F5 - полиморфизм с. 1601G>A, мутация Лейдена 1 1.8 0 0
Повышение уровня D-димера более чем в 5 раз 2 3,6 3 5,7
Дефицит протеинов С и S (количественное снижение) 4 7,1 4 7,5
Дефицит AT III (количественный дефект) 2 3,6 4 7,5
Снижение активности плазминогена 2 3,6 5 9,4
Гиперфибриногенемия 2 3,6 4 7,5
Снижение уровня активности фактора XII 8 14,3 5 9,4
Высокая активность факторов VIII и vWF 3 5,4 2 3,8
Гиперагрегация и гиперактивация тромбоцитов 8 14,3 7 13,3
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК 2013 Том III, № 1
детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии
Таблица 2. Результаты сравнительного статистического анализа по возникновению тромботических осложнений в раннем послеоперационном периоде
Тромботические осложнения ОР СОР САР ЧБНЛ
Группа есть нет ЧИЛ/ЧИК |ЧИЛ-ЧИК|/ЧИК |ЧИЛ-ЧИК| 1/САР
95% ДИ 95% ДИ 95% ДИ
ГЛ абс. % 1 1,89 52 98,11 0,21 (от 0,07 до 0,83) 78,9% (от 77,9 до 79,9%) 7,0% 14,2 (от 13,2 до 15,2)
ГКС абс. 5 51
% 8,93 91,07
Таблица 3. Результаты сравнительного статистического анализа по отсроченно диагностированным тромботическим осложнениям в позднем послеоперационном периоде
Группа ОДТО ОР СОР САР ЧБНЛ
есть нет ЧИЛ/ЧИК |ЧИЛ-ЧИК|/ЧИК |ЧИЛ-ЧИК| 1/САР
95% ДИ 95% ДИ 95% ДИ
ГЛ абс. % 0 0 53 100 0 100,0 (от 98,0 до 100,0) 5,4% 18,7 (от 18,0 до 19,3)
ГКС абс. 3 53
% 5,36 94,64
мочеполовой системы (50,9% детей ГЛ и 62,5% ГКС) и ортопедические операции (49,1% детей ГЛ и 37,5% ГКС).
Более одной операции в течение жизни перенесли 22 ребенка ГКС и 20 детей ГЛ, более 2-х оперативных вмешательств - 12 больных ГКС и 14 пациентов ГЛ. Более 3-х операций проведено 6 детям ГКС и 8 пациентам ГЛ.
При оценке эффективности разработанных комплексных лечебных мероприятий для коррекции гемостазиологических изменений с целью обеспечения сопоставимости и сравнимости результатов лечения статистический анализ в ГКС и ГЛ проводили по длительности оперативного вмешательства и объему интраоперационной кровопотери. В качестве осложнений послеоперационного пери-
ода рассматривались геморрагические, связанные с нарушениями в системе гемостаза, и тромботиче-ские осложнения, как в раннем, так и в позднем послеоперационных периодах; тяжесть анемического синдрома вследствие интра- и послеоперационной кровопотери; степень и наличие гипопротеинемии на фоне анемического синдрома; инфекционные осложнения. Проведен сравнительный статистический анализ по возникновению тромботических осложнений в раннем послеоперационном периоде и отсроченно дианостированным тромботическим осложнениям в позднем послеоперационном периоде в группах ГКС и ГЛ. Результаты статистического анализа представлены в табл. 2 и 3.
Доказана клиническая эффективность медикаментозной коррекции нарушений свертываемо-
детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии
сти у детей с гематомезенхимальной дисплазией в пред-, интра- и послеоперационный периоды, которая проявляется в практическом отсутствии тромботических осложнений на фоне коррекцион-ной терапии.
Выводы
1. Системная мезенхимальная дисплазия как фоновая патология при рецидивирующих нарушениях свертывания крови часто регистрируется у детей с хирургическими заболеваниями и проявляется дифференцированными и недифференцированными формами.
2. На этапе первичной диагностики, т. е. при использовании стандартного набора коагуло-логических тестов, гемостазиологические нарушения, такие как дисфункция тромбоцитов совместно с патологией конечного этапа свертывания, а также тромбофилические нарушения, зачастую не обнаруживаются и не верифицируются.
3. При исследовании крови на наличие генетических маркеров риска развития нарушений в ре-
гуляции активности свертывающей системы крови (генетических полиморфизмов и нейтральных мутаций) у детей, имевших тромбофилические нарушения в гемостазиограмме, выявляются гомо- и гетерозиготные мутации генетических полиморфизмов.
4. Пациенты с гомо- и гетерозиготными формами тромбофилических мутаций нуждаются в профилактической антитромботической терапии, если предполагается воздействие на них тех или иных заранее известных факторов риска, таких как продолжительность оперативного вмешательства более 45 минут, хирургические операции высокого риска, планируемая катетеризация центральных вен и длительное стояние центрального венозного катетера, необходимость длительной иммобилизации, лечение гормональными препаратами, а также дооперационная острая или локальная инфекция.
5. При мультигенных тромбофилических нарушениях риск развития тромбоэмболий возрастает в геометрической прогрессии, что всегда должно учитываться при диагностике и выборе метода лечения.
Авторы
Контактное лицо: СТАЛЬМАХОВИЧ Виктор Николаевич Доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой детской хирургии Иркутской государственной медицинской академии последипломного образования, заместитель главного врача по хирургии Иркутской государственной областной детской клинической больницы. Адрес для переписки: 664003, Иркутск, б-р Гагарина, 4, ГБУЗ ИГОДКБ, Стальмаховичу В.Н. Контактный тел.: (3952) 24-24-40. E-mail: [email protected].
ФИРСОВА Лариса Викторовна Врач-гематолог отделения онкогематологии Иркутской государственной областной детской клинической больницы.
Список литературы
1. Вашукова Е. С. Современные подходы к диагностике современных тромбофилий // Российский педиатрический журнал. 2008. № 5. С. 48-53.
2. Горбунова В.Н. Коллагены и коллагеновые ген // Медицинская генетика. 2006. № 6. С. 3-13.
3. Котовщикова Е. Ф. Генетический полиморфизм системы гемостаза у больных с венозной дисфункцией при мезенхимальной дисплазии // Бюллетень сибирской медицины. 2008. Т. 7, № 2 (Приложение). С. 64-65.
4. Кузник Б. И. Клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы гемостаза в норме и патологии. - Чита: Экспресс-изд-во, 2010. - 832 с.
5. Lane D.A., Grant P.J. Role of hemostatic gene polymorphysms in venous and arterial thrombotic disease // Blood. 2000. Vol. 95, N 5. P. 1517-1532.
