CC BY
31
ОБЗОРНАЯ СТАТЬЯ
УДК 616.132.2:575.1 МРНТИ 76.29.30
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРЕДИКТОРЫ РАЗВИТИЯ РЕСТЕНОЗА КОРОНАРНЫХ
АРТЕРИЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Р. БОДАУБАЙ, Д.Ж. ТАЙЖАНОВА
Медицинский университет Караганды, Караганда, Казахстан
Бодаубай Р. - https://orcid.org/0000-0001-5278-5477 SPIN-код 2417-4313 Тайжанова Д.Ж. - https://orcid.org/0000-0001-6971-8764
Citation/
Библиографияльщ сттеме/ Библиографическая ссылка:
Bodaubay R, Tayzhanova DZh. Genetic predictors of development of restenosis coronary arteries (literature review). West Kazakhstan Medical Journal 2019;61(3):163-171.
Бодаубай Р, Тайжанова ДЖ. Тэж aртериялaрынa рестенoзы дaмуындaFы генети^л^ предиктoрлaр (эдеби шoлу). West Kazakhstan Medical Journal 2019;61(3):163-171.
Бодаубай Р, Тайжанова ДЖ. Генетические предиктoры рaзвития рестенoзa кoрoнaрных aртерий (обзор литературы)West Kazakhstan Medical Journal 2019;61(3):163-171.
Genetic predictors of development of restenosis coronary arteries (literature review)
R. Bodaubay, D.Zh. Tayzhanova
Karaganda Medical university, Karaganda, Kazakhstan
The review presents an analysis of modern randomized studies, modern views on the issues of coronary artery restenosis; highlights the main issues of the optimal stenting technique, prevention of late stent thrombosis, and preventive measures using gene therapy.
Purpose. Analysis of the literature of genetic predictors of coronary artery stenting and modern methods for its assessment; research on genotyping for CYP2C19 and PON1.
Materials and Methods. To achieve the purpose of this review article, a systematic search and analysis of publication results and online resources was carried out for the period from 2000 to 2018. All publications were indexed in the data base PubMed, e-Library, Scholar. We found 250 publications on the topic of genetic polymorphism of genes during coronary stenting, of which 78 fit the main purpose of the research. Results. The analysis of the literature confirms the need for further research on the pathogenesis of restenosis after interventions, as well as on the search for methods of surgical correction and alternative tissue for the reconstruction of the coronary arteries. Conclusion. The relationship of the risk of cardiovascular diseases from genetic predictors was revealed. The selection of the most convenient and informative method for evaluating genetic predictors requires further research. Randomized multicenter studies are needed to assess the clinical and cost-effectiveness of a comprehensive genetic study.
Keywords: ischemic heart disease, stenting, restenosis, PON1, CYP2C19, acute coronary syndrome, gene polymorphism, myocardial infarction.
Тэж aртериялaры pecreHo3biHbiH дaмуывдaFы генетикaлык; предиктoрлaр (эдеби шoлу)
Р. Бодаубай, Д.Ж. Тайжанова
Караганды медицина университета, Караганды, ^аза;стан
Эдеби шoлудa зaмaнaуи рaндoмизирленген зерттеу нэтижелер^ тэж aртериялaрындa рестешз дaму мэселесше зaмaнaуи кeз;aрaстaр, стент жaсaуFa бaFыттaлFaн onraManb^i зерттеу эдютемелергне кзтысты, стенттщ кеш трoмбoзыньщ aлдын aлу, сoндaй-a; гендж терaпия кемепмен omiR aлдын aлу турaлы мэселелерге тaлдaу ЖYргiзiлдi.
Зерттеу Ma^carai. CYP2C19 жэне PON1 гендергнщ пoлимoрфизмiн зерттеу, сoндaй-a; тэж aртериялaрынa стент жaсaFaннaн кейгнп дaмитын рестенoздьщ генетикaльщ предиктoрлaрын зaмaнaуи зерттеу эдiстерiмен бaFaлaу женгнде эдебиеттерге тaлдaу жaсaу.
Эдктерь ^эйм^т Ma^ara^ жету ушгн 2000-нан 2018 жылдар арас^1ндаты ornate ресурстaрFa жэне жaриялaнымдaрдaFы мэлiметтерге ЖYЙелi iздеу ЖYргiзiлдi жэне oлaрFa жaлпылaмa тaлдaу ЖYргiзiлдi. Бaрльщ жaриялaнымдaр PubMed, Medline, e-Library, Scholar мэлiметтер бaзaсындa индекстелген. Тэж артерияларын стенттеу кезшдеп гендердщ полиморфизмi та;ырыбында 250-дей жарияланымдар табылды, оныц iшiнде 78 жарияланым бiздщ зерттеудщ негiзгi ма;сатына сэйкес келдi.
О
Бодаубай Р.
e-mail: bodaubayr@mail.ru
Received/ Келт tyctí/ Поступила: 22.02.2019
Accepted/
Басылымра к,абылданды/ Принята к публикации: 21.09.2019
ISSN 1814-5620 (Print) © 2019 The Authors Published by West Kazakhstan Marat Ospanov Medical University
Зерттеу нэтижесь Эдебиеттерге журпзшген талдама нэтижелер^ тэж артерияларыньщ реконструкциясы ушш aльтернaтивтi емдеу жэне oперaтивтi емдеу ар;ылы тузету эдiстерiн iздестiрудi, сондай-а; операциядан кейш рестеноз даму патогенезш ары ;арай зерттеу кджетттпн дэлелдейдi. Е^орытынды. Журек ;антамыр жуйесшщ аурулары даму кэушнде генетикальщ предикторлармен езара байланысы болатындыгы аньщталган. Генетикальщ предикторларды осындай на;ты жэне а;паратты эдiстермен багалау ушш ары ;арай зерттеулер ЖYргiзудi ;ажет етедi. Клиникальщ жэне экономикальщ тургыдан генетикальщ зерттеулердi кешендi багалау ма;сатында кеп ортальщты рандомизирленген зерттеулер журпзу ;ажет.
Негiзгi свздер: жYрекmiц ишемиялыц ауруы, стент жасау, рестеноз, PON1, CYP2C19, жедел коронарлы синдром, гендер пoлимoрфизмi, миокард инфaрктi.
Генетические предикторы развития рестеноза коронарных артерий (обзор литературы)
Р. Бодаубай, Д.Ж. Тайжанова
Медицинский университет Караганды, Караганда, Казахстан
В обзоре представлен анализ современных рандомизированных исследований, современные взгляды на проблему развития рестеноза коронарных артерий, освещены основные проблемы, касающиеся выбора оптимальной методики стентирования, профилактики поздних тромбозов стентов, а также представлены превентивные меры его профилактики с использованием генной терапии. Цель исследования. Провести анализ литературных данных, посвященных оценке генетических предикторов развития рестеноза после стентирования коронарных артерий, влиянию полиморфизма генов CYP2C19 и PON1 в формировании рестеноза.
Методы. Для достижения поставленной цели проведен систематический поиск и анализ результатов публикаций и онлайн ресурсов за период с 2000 по 2018 годы. Все публикации были индексированы в базе данных PubMed, е-Ь&гагу, Scholar. Были найдены 250 публикаций, посвященные проблеме рестеноза стента, 78 из которых отвечали основной цели нашего исследования.
Результаты. Проведенный анализ литературы подтверждает необходимость проведения дальнейших исследований по изучению патогенеза рестеноза после коронаных вмешательств, а также по поиску методов оперативной коррекции и использованию альтернативных методик для реконструкции коронарных артерии.
Выводы. Выявлена взаимосвязь риска сердечно-сосудистых событий от генетических предикторов. Для оценки клинической и экономической эффективности комплексного генетического исследования необходимо проведение дальнейших рандомизированных многоцентровых исследований. Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, стентирование, рестеноз, PON1, CYP2C19, острый коронарный синдром, полиморфизм генов, инфаркт миокарда.
Введение
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) - остается одной из актуальных и приоритетных проблем мирового и отечественного здравоохранения. Несмотря на большое количество исследований, подтверждающие наличие достаточно эффективных методов профилактики и лечения ИБС, сердечно-сосудистые заболевания продолжают занимать ведущие позиции в структуре заболеваемости и смертности населения развитых стран [1-4].
Одним из важных подходов, позволяющих прогнозировать развитие того или иного заболевания системы кровообращения, является изучение факторов риска (курение, артериальная гипертензия, абдоминальное ожирение и др.), обладающих прогностической ценностью вне зависимости от пола, возраста и этнической принадлежности пациента. При развитии инфаркта миокарда особую роль играют нарушения
липидного обмена, курение, артериальная гипертен-зия, абдоминальное ожирение, потребление овощей, фруктов и алкоголя, физическая активность и психоэмоциональные факторы, что подтверждено крупными научными исследованиями.
Целью нашей работы является проведение анализа литературных данных, посвященных оценке генетических предикторов развития рестеноза после стентирования коронарных артерий, влиянию полиморфизма генов CYP2C19 и PON1 в формировании рестеноза. Для достижения цели нашего исследования необходимо было решить следующие задачи:
1. Проведение анализа литературных данных, посвященных оценке генетических предикторов развития рестеноза после стентирования коронарных артерий стран Содружества Независимых Государств (СНГ) и РК.
2. Проведение также научного анализа международной литературы по исследуемой теме.
Литературные обзоры, анализирующие генетических предикторов развития рестеноза после стентирования коронарных артерий в Республике Казахстан, практически отсутствуют.
Стратегия поиска. В наш обзор включались публикации на государственном, русском и английском языках, поиск которых осуществлялся в базах данных электронной библиотеки Elibrary, Google Scholar, Pubmed, Web of Science. Использовались следующие поисковые запросы с учетом внутреннего синтаксиса Medline/Pubmed: (restenosis [Title] AND ("Genetic polymorpysm" [Title] OR "Genetic polymorpysm" [All Fields])), (restenosis [All Fields] AND ("Genetic polymorpysm" [Title] OR "Genetic polymorpysm" [All Fields])) AND ("stenting" [MeSH Terms] OR "stent-ing"[All Fields]), (restenosis [All Fields] AND ("Genetic polymorpysm" [Title] OR "Genetic polymorpysm" [All Fields])) AND (myocardial infarction [All Fields] AND ("myocardial infarction" [MeSH Terms] OR "myocardial infarction" [All Fields])).
В ресурсе Elibrary заполнены следующие поля в поисковой форме: что искать (ренстеноз коронарных артерий), где искать (все поля), тематика (медицина и здравоохранение, статистика). Глубина поиска 18 лет, с 2000 по 2018 годы. Цели исследования соответствуют 61 статьям. Отбор источников для литературного обзора представлен на рисунке 1.
Согласно статистическим данным, более 50% населения в возрасте от 65 лет болеют сердечнососудистыми заболеваниями. В СШЛ ежегодно у 5-6 млн. человек диагностируют ИБС, при этом ежегодно почти 1,5 млн. американцев переносят инфаркт миокарда, из них умирает около 500 тыс. человек. Показатель смертности трудоспособного населения от заболеваний сердечно-сосудистой системы в расчёте на 100 тыс. населения достиг 246,7 с ростом на 7% по отношению к 2002 г. no данным российских источников, ИБС ежегодно диагностируется у 2,8-5,8
млн. человек, при этом смертность достигает 30% общей смертности [5].
По последним данным ВОЗ, болезни системы кровообращения ежегодно являются причиной более 30% всех смертей в мире. По результатам статистических данных, в 2000 году зарегистрировано 17 миллионов смертей от болезней системы кровообращения, из них 7 миллионов были обусловлены коронарной болезнью сердца и более 5,5 миллионов были связаны с патологией цереброваскулярной системы [6].
Эндоваскулярные методы диагностики открыли новый этап в кардиологии, значительно расширив возможности диагностики и лечения ИБС. При этом, коронарное стентирование опередило все предыдущие методы коронарной ангиопластики.
В Казахстане, как и во всем мире, наблюдается тенденция к росту заболеваемости от патологии сердечно-сосудистой системы, которую можно объяснить с одной стороны повышением качества скрининговых осмотров и улучшением выявляемости, а с другой стороны - снижением доступности и качества медицинского обслуживания [7, 8]. Уровень распространенности заболеваний системы кровообращения за период с 1989 по 2008 гг. вырос почти в 10 раз - с 127,5 до 1204,3 случая на 100 тыс. населения. Особо следует отметить распространенность неинфекционных заболеваний среди сельского населения, где основной процент занимают болезни системы кровообращения.
В Казахстане зарегистрировано около 2 млн. человек, страдающих хроническими сосудистыми заболеваниями сердца, что составляет 12% трудоспособных граждан страны. При этом казахстанские ученые утверждают, что официально представленные статистические данные занижены [9].
В рамках реализации Государственной программы развития здравоохранения Республики Казахстан «Саламатты Казахстан» на 2011-2015 гг. [10] населе-
Рисунок 1. Блок-схема PRISMA проведения литературного обзора
нию оказывается кардиологическая, интервенционная и кардиохирургическая помощь на амбулаторно-по-ликлиническом, стационарном и стационарозамеща-ющем уровне. Несмотря на постоянное развитие и совершенствование кардиохирургической и кардиологической помощи в Республике Казахстан, благодаря чему удалось добиться снижения смертности от этих болезней, показатели заболеваемости и смертности до сих пор остаются неутешительными [11]. Во всем регионе республики Казахстан созданы кардиологическая и кардиохирургическая службы, это позволило улучшить доступность к высокоспециализированной медицинской помощи населению. В 2015 году в республике проведено более 75 тыс. кардиохирургических операций и интервенционных вмешательств (2014 г. - 70 тыс.), что больше на 5 тыс. или на 7,2% [12].
Несмотря на первоначальный успех внедрения коронарного стентирования в клинику, это привело не к столь оптимистичным отдаленным результатам, полученным в первых рандомизированных клинических исследованиях. Значительным ограничением развития коронарного стентирование остается рост частоты рестеноза внутри стента (РВС), который колеблется от 10 до 30% и требует дальнейшего совершенствования в поисках путей его профилактики и лечения. Отдаленные результаты стентирования заставили практикующих кардиологов изменить свое мнение к коронарному стентированию и это способствовало к более дифференцированному подходу к лечению ИБС [13].
Применение лекарственных препаратов, после стентирования, направлено на профилактику осложнений, а также предупреждение риска развития рестеноза КА. По некоторым данным, назначение статинов предупреждает риск развития данного осложнения, другие авторы доказывают, что это не оказывает значительного влияния. Учитывая отсутствие единого мнения к данной проблеме на сегодняшний день, дальнейшее изучение ассоциации между полиморфизмом генов, участвующих в метаболизме статинов, и возникновением рестеноза после стентирования остается актуальным [14].
Внедрение в клиническую практику стентов с лекарственным покрытием (ЛП) значительно снизило частоту рестенозов стента [15].
В мета-анализе с участием 150000 пациентов Nagaraja V. и соавт. установили, что более половины пациентов с многососудистым поражением коронарных артерией после ЧКВ имели неполную реваскуляризацию, это ассоцировано со смертностю, повторными инфарктами миокарда и иными неблагоприятными сердечно-сосудистыми осложнениями [16].
В настоящее время активно изучается гипотеза о генетических факторах развития рестеноза и их патогенез при развитии рестеноза. Из них наиболее активно изучается роль полиморфизмов генов
системы воспаления [17, 18], системы гемостаза [1921], ренин-ангиотензиновой системы, а также генов эндотелиальной синтазы оксида азота [22-24].
Другим направлением на сегодняшний день является изучение роли генетических маркеров. Многие исследования были посвящены их выявлению в развитии, как ИБС, так и осложнений этого заболевания. Исследования отечественных ученых по данному направлению немногочисленны. Проводилось исследование [25, 26], направленное на изучение взаимосвязи полиморфизма гена-рецептора ангиотензина II типа 1 с развитием ИБС у лиц казахской национальности. В сравнении с контрольной группой здоровых лиц достоверно доказана частота аллеля С гена AT2R1, который авторы предлагают в дальнейшем использовать в качестве генетического маркера развития ИБС у казахов.
В последнее время во всем мире во многих научных медицинских центрах разрабатываются панели для генетического тестирования, которые позволят выявлять пациентов с высоким риском развития рестеноза. Введение в практическую медицину таких профилактических мер будет способствовать снижению частоты рестеноза после стентирования коронарных артерий.
В настоящее время известен ряд масштабных программ: GENDER (Genetic Determinants of Restemsis), CAPARES (Согопагу AngtiPtesty Ambdipine REStemsis Study), RESEARCH, ISAR-STEREO-2 (Strut thickness effect оп restemsis outcome), направленных на выявление генов - предикторов развития рестенозирования коронарных артерий после ЧКВ.
Широкую известность получил проект GENDER, запущенный профессором кардиологии из Голландии Jukema J.W. в 1998 г. в качестве масштабного исследования для оценки различных клинически значимых полиморфизмов генов, ассоциированных с рестенозом. Исследование объединило результаты клинических и ангиографических данных об исследованиях рестенозов при поддержке различных институтов кардиологии Нидерландов (Медицинского центра Лейденского университета в г. Лейден, Академического медицинского центра в г. Амстердам, Университетской больницы Мастрихта и Медицинского центра Университета Гронингена). Исследование включало 3104 пациента, которым была проведена процедура стентирования. В ходе 9 месячного наблюдения у 346 пациентов был диагностирован рестеноз коронарных артерий. В финальное исследование было включено 295 случаев с рестенозами, группу контроля составил 571 пациентов, у которых было исследовано 556,099 Single nucl^de polymorphism (SNP) [27].
^strati A. с соавторами изучали ассоциацию аллеля PIA 2 полиморфизма PIA 1/PlA 2 гена GP Ша с тромбозом в стенте (р=0,002) и полиморфизма VNTR интрон 2 гена IL-LRA с риском развития рестеноза после стентирования коронарных артерий, при этом
носители 2 аллеля имели меньший риск развития ре-стеноза в стенте (Отношение Шансов (ОШ)=0,78; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,63-0,97) [28].
Также, в своих исследованиях Wijpkema J.S. с соавторами продемонстрировали гены ренин-ангио-тензиновой системы и оценили достоверную ассоциацию полиморфизма A1166C гена рецептора к ангио-тензину II тип-1 с риском развития рестеноза после стентирования коронарных артерий [29].
С точки зрения патогенеза развития рестеноза в стенте, отмечается что местная воспалительная реакция, вызванная имплантацией стента способствует развитию системного воспалительного ответа, первоначально опосредованного такими воспалительными лейкинами, как интерлейкин (ИЛ)-1, ИЛ-6 и фактор некроза опухоли (ФНО-а). Эти молекулы способствуют выработке в печени С-реактивного протеина (СРБ). Вероятно, что выраженность и длительность местной воспалительной реакции частично контролируется генетическими факторами. На сегодняшний день известны, полиморфизмы гена eNOS (Glu298Asp), ИЛ-8 (Т (251) T (781)), которые ассоциируются с риском развития рестеноза после стентирования коронарных артерий [30].
По данным некоторых исследований, после стентирования повышение уровней ИЛ-6 и СРБ отмечается как через 30 мин, так и через 6 часов и при ренальном и при коронарном стентировании [31]. Sardella с соавторами [32] в своей исследовательской работе оценил уровень маркеров воспаления у 59 пациентов со стабильной стенокардией после коронарного стентирования. По результатам этого исследования выявлено, местное высвобождение провоспалительных цитокинов ИЛ-1 в и ИЛ-6 происходит через 20 мин после коронарного стентирования, это возможно связано с разрывом атеросклеротической бляшки (АСБ) и/или травмой эндотелия в связи с установкой стента. При этом у пациентов со стабильной стенокардией, однососуди-стым поражением и нормальным исходным уровнем СРБ, успешная имплантация стента сопровождено быстрым ростом СРБ с пиковым значением через 48 часов после стентирования [32].
Также установлена межэтническая изменчивость активности фермента и накоплены сведения о встречаемости генотипов и аллелей гена PON1 в различных популяциях. Активность PON1 в плазме крови генетически детерминирована, при этом генетический полиморфизм в гене PON1 является главной детерминантой межиндивидуальной изменчивости активности этого фермента [33]. Ген PON1 (Gene Database ID: 5444) [34] локализован на длинном плече хромосомы 7 (7q21.3-q 22.1), он состоит из 27 тысяч пар нуклеотидов и содержит девять экзонов.
На сегодняшний день известно 198 однону-клеотидных замен PON1, из них 7 в промоторной и 5 в кодирующей областях. Также, изучены од-
нонуклеотидные замены в кодирующей области PON1, приводящие к аминокислотным заменам в самом ферменте: Q192R (SNP Database: rs662) и L55M (SNP Database: rs854560). В настоящее время многочисленные исследования выявили ассоциацию между L55M полиморфизмом, риском развития ИБС. Согласно некоторым исследованиям, носители M-ал-леля обладали повышенным риском развития ИБС [35].
В настоящее время имеются данные по результатам многочисленных исследований о связи уровня активности фермента параоксоназы 1 с риском развития ИБС. Выявлено, что генетический полиморфизм это главная детерминанта индивидуальной изменчивости активности PON1. Связи с этим, в последнее время активно проводятся исследования генетического полиморфизма PON1 в качестве потенциального прогностического фактора, связанного с измененной активностью PON1 и риском развития ИБС. По данным многих научно-исследовательских работ выявлено, что имеется ассоциация между аллелем Q192R полиморфизма PON1 с риском развития ИБС. К такому выводу пришли Srinivasan с соавторами (2004), исследовав параметр толщины комплекса интим-медии сонной артерии у здоровых людей различного пола, выявили, у женщин носителей ал-леля 192R были меньшие значения параметра по сравнению с носителями генотипа 192QQ, а у мужчин такой связи не было выявлено [36].
По данным Christiansen с соавторами (2004), исследовав выборку из европейской популяции (около 2000 человек), выявили, что женщины носители генотипа 192RR во второй половине своей жизни имели более высокий риск развития ИБС по сравнению с носителями генотипа 192QQ [37]. Имеются данные исследовании, что полиморфизм L55M ассоциирован с уровнем экспрессии гена. В связи с этим существует противоречивые данные о роли L55M полиморфизма PON1 в риске развития ИБС.
Установлено, что полиморфизм L55M ассоциирован с уровнем экспрессии гена. Существуют противоречивые данные о роли L55M полиморфизма в развитии ИБС. Так, согласно исследованиям M. Roest и соавт. (популяция Голландии) и S.A. Oliveira и соавт. (популяция Бразилии), носители Met-аллеля имеют повышенный риск развития этой патологии [38].
По данным авторов I.M. Rea, N. Martinelli и соавт., проведенное исследование в популяциях Италии и Ирландии выявили, что, наоборот, у носителей Leu-ал-леля снижена защита от перекисного окисления, и они имеют высокое значение при риске развития ИБС [39, 40]. Также выявлены ассоциаций Gln192Arg полиморфизма PON1 с риском развития сердечнососудистых заболеваний на выборках разных этнических группах. Это тоже доказано другими исследователями, они обнаружили ассоциацию риска развития ИБС с аллелью Arg192 у немцев, хорватов,
жителей Южной Америки, японцев, китайцев, индусов, русских [41-43]. Параллельно с аллелем Arg192, установлены маркеры повышенного риска развития ИБС у пациентов инсулиннезависимым сахарным диабетом в популяциях немцев, швейцарцев, японцев [44, 45].
При риске развития рестеноза коронарных артерий особое внимание уделено на изучении аллелей полиморфизмов гена CYP2C19. По структуре ген CYP2C19 имеет девять экзонов и является высокополиморфным, установлено более 25 вариантов аллелей (они отмечаются звездочками*), зарегистрирован в Комитете по Номенклатуре аллелей цитохрома Р450.
Описано большое количество аллельных вариантов гена CYP2C19 [46], часть которых влияет на активность цитохрома CYP2C19 (таблица 1).
Наиболее часто встречаются варианты дикого (обычного) аллеля CYP2C19 *1, при котором у пациентов наблюдается нормальный метаболизм клопидогрела; медленные варианты аллеля CYP2C19*2, CYP2C19*3, при которых наблюдается сниженный уровень метаболизма клопидогрела; быстрый вариант аллеля CYP2C19*17, при котором наблюдается усиленный метаболизм клопидогрела.
Проведено большое количество научных исследований по изучению влияния
полиморфизма CYP2C19 на фармакогенетику клопидогрела [47]. Безусловно, наибольшую доказательную ценность имеют мета-анализы, вобравшие в себя результаты большого количества исследований [48]. Подобные мета-анализы неоднократно проводились за рубежом [49, 50]. В большинстве мета-анализов подтверждена достоверная связь между полиморфизмом CYP2C19 и фармакологическим ответом на клопидогрел. В остальных мета-анализах связь была недостоверна за счёт малого охвата научных исследований или же небольшого количества респондентов в них.
Таблица №1. Частоты фенoтипa и генoтипa CYP2C19
На таблице 2 показаны по этническим характеристикам наиболее распространенный аллель со снижением функций является СТР2С19*2, частота встречаемости этого аллеля у разных рас составляет около 12% у европейцов, 12% у афроамериканцев и 29-35% у азиатов.
В тоже время в других исследованиях [51] распространенность аллеля с генотипом СТР2С19 *2 встречается около 25-30% у европейцев и 50-60% у азиатов.
Выявлены и другие аллели со сниженной или отсутствующей ферментативной активностью (например, *3-*8) полиморфизма гена СТР2С19. Частота встречаемости этого аллеля СТР2С19*3 в большинстве популяций ниже 1%; однако этот аллель наиболее распространен среди азиатов (2-9%). Редко встречающиеся аллели СТР2С19, связанных с отсутствием или пониженной активностью фермента, являются СТР2С19*4 (ге28399504), *5 (ге56337013), *6 (ге72552267), *7 (ге72558186), и *8. Частота встречаемости этих вариантов, среди популяции составляет менее 1% [52] и не имеет клинической значимости.
Следует отметить, что некоторые исследователи используют другую номенклатуру, включающую «гомозиготные экстенсивные метаболизаторы» (например, *1/*1), иногда их называют лицами с «быстрым метаболизмом», а также «гетерозиготные экстенсивные метаболизаторы» (например, *1/*2) и «медленные метаболизаторы» (например, *2/*2). Независимо от используемой номенклатурной системы частота встречаемости медленных метаболизаторов СТР2С19 составляет приблизительно 2-5% у кавказцев и афро-американцев и примерно 15% у азиатов [53].
Проведенные обзоры литературы по клинической фармакогенетике способствовали уточнению созданного руководства по дозированию клопидогрела и других СТР2С19 - метаболизируемых
Генотип кавказская (n=1356) aфpoaмеpикaнcкaя (n=966) азиатская (n=573)
Нормальные метаболизаторы*1/1 72% 67% 36%
Промежуточные метаболизаторы *1/2 *1/3 26% 29% 50%
Медленные метаболизаторы *2/2, *2/3, *3/3 2% 4% 14%
Быстрые метаболизаторы *1/17, *17/17 дo 40% населения
Adapted from Xie et al. Rev Pharmacol Toxical. 2017
Таблица №2. Частоты CYP2C19 * 2, CYP2C19 * 3 и CYP2C19 * 17 в пoпyляцияx
Аллельный вариант Пoпyляция, %
евpoпеoиднaя азиатская африканская лaтинoaмеpикaнcкaя
CYP2C19*2 15,1 34,5 12,6 12,6
CYP2C19*3 0,0 9,0 1,0 0,0
CYP2C19 *17 25,7 0,5 17,2 14,0
лекарств [54]. Многие клинические исследования, позволили оценить высокие дозы клопидогрела у пациентов с ОКС/ЧКВ с высокой реактивностью тромбоцитов во время терапии, так же сделан вывод о том, что коррекция дозы клопидогрела только на основании мониторинга функции тромбоцитов не снижает смертность от сосудистых причин, частоту нефатальнного ИМ или тромбоза стента [55]. В основе вариабельности фармакологического ответа, наиболее важными факторами являются генетические факторы, в частности носительство полиморфизмов гена CYP2C19, ассоциированных с резистентностью к антиагреганту [56].
Последнее время назначение клопидогреля (нагрузочная доза 300-600 мг, поддерживающая доза 75 мг/сут.) является самым распространенным препаратом из группы тиенопиридинов и остается наиболее часто применяемым блокатором P2Y12-рецепторов в мире [57]. По данным многочисленных исследований по резистентности к клопидогрелу, пациентам с гомозиготной мутацией по аллели СУР2С19*2 ^681А) вместо клопидогрела следует назначать тикагрелор [58].
По данным исследования, проведенного среди восточноазиатских пациентов после ЧКВ, получавшие тикагрелор имели высокий уровень кровотечений по сравнению с клопидогрелом [59]. Многочисленными исследованиями установлено, что наличие полиморфизмов CYP2C19*2 у пациентов с ОКС связано с высокой лабораторной резистентностью к клопидогрелу [60]. По данным Мансуровой Д.А. (2018 г.) отмечено, что носительство полиморфизмов СУР2С19*2, *3 пациентов на фоне ДАТ АСК и клопи-
Список литературы /References:
1. Бoкерия .HA, Ллекян БГ. Руководство по рентгеноэндоваскуляр-ной хирургии заболеваний сердца и сосудов. Том 3, Издание второе, М.: Издательство НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН; 2013.
Bockeria LA, Alekyan BG. Texbook of endovascular surgery for cardiovascular diseases. 3: second edition, M.: A.N. Bakoulev Scientific Center for Cardiovascular Surgery of Russian Academy of Medical Sciences; 2013; [In Russian]
2. Бокерия ЛА, Гудкова РГ. Сердечно-сосудистая хирургия - 2007. Болезни и врожденные аномалии системы кровообращения. М.: изд-во НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН; 2008. с. 144. Bockeria LA, Gudkova RG. Cardiovascular surgery. 2007. Diseases and congenital abnormalities of the circulatory system. A.N. Bakoulev Scientific Center for Cardiovascular Surgery of Russian Academy of Medical Sciences; 2008. р. 144. [In Russian]
3. Бoкерия .A, Ступа^в ИН, Гудшв РГ, Сaмoрoдскaя ИВ. Сер-дечнoсoсудистaя хирургия в Рoссии: методы oценки резуль-тaтoв и перспектив рaзвития. Грудтая и сердечнo-сoсудистaя хирургия. 2002;3:4-11.
Bokeriya LA, Stupakov IN, Gudkov RG, Samorodskaya IV. Serdechnososudistaya hirurgiya v Rossii: metody ocenki rezul 'tatov i perspektiv razvitiya. Grudnaya i serdechno-sosudistaya hirurgiya. 2002;3:4-11. [In Russian]
4. Здoрoвье таселения и деятельгость учреждений здрaвooхрaне-ния в 2001г. Спрaвoчник Министерствa здрaвooхрaнения РФ. М.: 2002. с. 104.
Zdorov'e naseleniya i deyatel'nost' uchrezhdenij zdravoohraneniya v 2001g. SpravochnikMinisterstva zdravoohraneniya RF. M.: 2002. р. 104.
догрелом не оказало достоверного влияния на развитие госпитальных неблагоприятных исходов [61].
Заключение
В развитии рестенозов коронарных артерий установлена роль многих генетических маркеров. Таким образом, определение прогностического значения генетических и воспалительных маркеров для оценки риска развития сердечно-сосудистых осложнений больных ИМ, а также снижение частоты указанных осложнений с помощью использования современных подходов к терапии и внедрение новых методов оценки эффективности этой терапии является актуальной научно-практической задачей.
Таким образом, нами был проведен литературный обзор публикации про генетических маркеров, влияющих на развитие рестеноза в некоторых популяциях. Однако результаты данных исследовании нельзя экстраполировать на другие популяции, так как, полиморфизм генов имеет межпопуляционные и межэтнические различия. Дальнейшие исследования влияния полиморфизма генов, кодирующих различные ферменты и рецепторы, на развитие рестеноза в стенте активно продолжаются во всем мире, в том числе и Казахстане.
Проведение в будущем популяционных проспективных исследований позволит выделить маркеры, выявить пациентов с высоким риском развития рестенозов, что в совокупности с разработкой новых фармакогенетических подходов будет способствовать снижению частоты рестеноза коронарных артерий после ангиопластики и стентирования.
5. Бoкерия .A, Гуд^в РГ. Болезни системы кровообращения и сердечно-сосудистая хирургия в Российской Федерации. Состояние и проблемы. Аналитический вестник. 2015;44:(597):9-18. Bokeriya LA, Gudkov RG. Bolezni sistemy krovoobrashcheniya i serdechno-sosudistaya hirurgiya v Rossijskoj Federacii. Sostoyanie iproblemy. Analiticheskij vestnik. 2015;44:(597):9-18.
6. Mintz GS, Weissman NJ. Intravascular ultrasound in the drug-eluting stent era. J.Am. Coll.Cardiol. 2006;48:421-429.
7. Рахыпбеков ТК, Адылханов ТА, Мусаханова АК, Аукенов НЕ, Пивина ЛМ,Белихина ТИ, Керимкулова АС. Донозологическая диагностика и профилактика болезней системы кровообращения у лиц, подвергавшихся воздействию радиационного фактора, на основе изучения генного полиморфизма. Наука и здравоохранение. 2012;3:18-20.
Prenosological diagnosis and prevention of cardiovascular disease in people exposed to radiation, based on the study of gene polymorphism. Nauka i zdravoohranenie. 2012;5:18-20. [In Russian]
8. Огиу Т, Кобаяси С, Кусуми С. и др. Эпидемиологическое исследование влияния радиации на здоровье жителей Семипалатинского региона. Центрально-Азиатский науч.-практ. журн. по общественному здравоохранению. 2008;1:11-18.
Ogiu T, Kobayasi S, Kusumi S. i dr. Epidemiologicheskoe issledovanie vliyaniya radiacii na zdorov'e zhitelej Semipalatinskogo regiona. Central'no-Aziatskij nauch.-prakt. zhurn. po obshchestvennomu zdravoohraneniyu. 2008;1:11-18.
9. Тауболдинова НА. К вопросу о заболеваниях сердечно-сосудистой системы среди населения РК. Вестник КАЗНМУ. 2013;1:80.
Taubaldinova NA. To a question of a disease of cardiovascular system among the population of Kazakhstan. Bulletin of KazNMU. 2013;1:80. [In Russian].
10. Абсеитова СР. Современное состояние проблемы сердечно-сосудистых заболеваний в Южно-Казахстанской области. Областной кардиологический центр, г. Шымкент, Казахстан. //http:// www. cardiocenter.kz.
Abseitova SR. Sovremennoe sostoyanie problemy serdechno-sosudistyh zabolevanij v Yuzhno-Kazakhstanskoj oblasti. Oblastnoj kardiologicheskij centr, g. Shymkent, Kazakhstan //http://www. cardiocenter.kz.
11. Ногаева МГ, Тулеутаев CA. Распространенность болезней системы кровообращения в Республике Казахстан. Медицина. 2014;10:13-16.
Nogaeva MG, Tuleutaev SA. Rasprostranennost' boleznej sistemy krovoobrashcheniya v Respublike Kazakhstan. Medicina. 2014;10:13-16.
12. Министерство здравоохранения Республики Казахстан. Стратегический план Министерства здравоохранения Республики Казахстан на 2017-2021 годы. Available from: http://mz.gov.kz/ru/ pages/.
Ministerstvo zdravoohraneniya Respubliki Kazakhstan. Strategicheskij plan Ministerstva zdravoohraneniya Respubliki Kazakhstan na 2017-2021 gody. Available from: http://mz.gov.kz/ru/ pages/.
13. Ma MX, Wu T, Robich MP, et al. Drug-eluting stents. Int. J. Clin. Exp. Med. 2010;3(3):192-201.
14. Гoлухoвa ЕЗ, Caркисoвa МК, Сычев ДА. Роль пoлимoрфизмa гета Р450 в рaзвитии рестенозов коротарных aртерий после интервенционных методов лечения у больных ишемической болезнью сердда. Креaтивнaя гардиология. 2010;4(1):16-22. Goluhova EZ, Sarkisova MK, Sychev DA. Rol' polimorfizma gena R450 v razvitii restenozov koronarnyh arterij posle intervencionnyh metodov lecheniya u bol'nyh ishemicheskoj bolezn'yu serdca. Kreativnaya kardiologiya. 2010;4(1).16-22.
15. Pleva L, Kukla P, Hli^maz O. Treatment of mronary in-stent reste^sis: a systematic review. J Geriatr Card^l. 2018;15(2):173-184.
16. Nagaraja V, Ooi S-Y, ^lan J, Large A, De Belder M, Ludman P, et al. Impact of inramplete percutaneous revascularization in patients with multivessel raronary artery disease: a systematic review and meta-analysis. J Am Heart Assoc. 2016;5:(12):1-22.
17. Trompet S, Jukema JW, Sampietra ML, et al. Systematic Testing of Literature Reported Genetic Variat^n Associated with Сошт^ Reste^sis: Results of the GENDER Study. Pbs One. 2012;7(8).
18. Yu GI, Cta HC, Cta YK, Park HS, et al. Association of promoter regwn single n^^ride polymorphisms at positions -819C/T and -592C/A of interleukin 10 gene with ischemic heart disease. Inflamm. Res. 2012;61(8):899-905.
19. Дaшкoвa AA, Чумaкoвa rA. Роль пoлимoрфизмa некоторых генов системы гемoстaзa и фoлaтнoгo циклa в возникновении рестенoзa у пaциентoв с хронической ишемической болезнью сердда после коротарного стентирoвaния. Вестн. Рос. гос. мед. ун^. 2012;115-116.
Dashkova AA, CHumakova GA. Rol' polimorfizma nekotoryh genov sistemy gemostaza i folatnogo cikla v vozniknovenii restenoza u pacientov s hronicheskoj ishemicheskoj bolezn'yu serdca posle koronarnogo stentirovaniya. Vestn. Ros. gos. med. un-ta. 2012;115-116. [In Russian].
20. Van Tiel CM, Bonta PI, Rittersma SZ, Beijk MA, et al. P27KIP1-838C>A Single Nucleotide Polymorphism Is Associated with Reste^sis Risk After Coronary Stenting and Modulates p27kip1 Promoter Activity. Circulation. 2009;120(8):669-676.
21. Verschuren JJ, Trompet S, Postmus I, Sampietra ML, et al. Systematic testing of literature reported genetic variat^n associated with TOronary restenosis: Results of the GENDER Study. PLoS One. 2012;8:1-8.
22. Шувaлoвa ЮA, Тминный AM, Мешков AH. Полиморфизмы генов ENOS и GPX-1 aссoциирoвaны с риском рaзвития ре-стенoзa после стентирoвaния коротарных aртерий непокрьгга-ми стентaми. Междутр. журн. интервенционной кaрдиoaн-гиологии. 2011;25:47-50.
Shuvalova YUA, Kaminnyj AI, Meshkov AN. Polimorfizmy genov
ENOS i GPX-1 associirovany s riskom razvitiya restenoza posle stentirovaniya koronarnyh arterij nepokrytami stentami. Mezhdunar. zhurn. intervencionnoj kardioangiologii. 2011;25:47-50.
23. Gulesserian T, Wenzel C, Endler G, et.al. Clinical Reste^sis after Coronary Stent Implantaten Is Associated with the Heme Oxygenase-1 Gene Promoter Polymorphism and the Heme Oxygenase-1 -99G/C Variant. Clinical Chemistry. 2005;51(9):1661-1665.
24. Tjshisuke M. Heme Oxygenase and Atherosclerosis. Arterioscler. Thromb.Vasc.Biol. 2005;25:1786-1795
25. Куттыбаева БС, Байтасова НБ, Имантаева ГМ, Мусагалиева АТ. Взаимосвязь полиморфизма гена-рецептора ангиотензина II типа 1 с развитием ишемической болезни сердца у лиц казахской национальности. Медицина. 2005;1:12-13. Kuttybaeva BS, Bajtasova NB, Imantaeva GM, Musagalieva AT. Vzaimosvyaz' polimorfizma gena-receptora angiotenzina II tipa 1 s razvitiem ishemicheskoj bolezni serdca u lic kazahskoj nacional'nosti. Medicina. 2005;1:12-13.
26. Тохтасунова СВ, Байтасова НБ, Мусагалиева АТ. Роль генотипов и аллелей гена NO-синтетазы в развитии ишемической болезни сердца у лиц казахской национальности. Медицина. 2005;10:20-21.
Tohtasunova SV Bajtasova NB, Musagalieva AT. Rol' genotipov i allelej gena NO-sintetazy v razvitii ishemicheskoj bolezni serdca u lic kazahskoj nacional'nosti. Medicina. 2005;10:20-21.
27. Sampietra ML, Pons D, P. de Knijff, Slagboom PE, et.al. A ge^me wide association analysis in the GENDER study. Neth Heart J. 2009;17(6):262-264.
28. Kastrati A, Dibra A, Eberle S, et al. Sirolimus-eluting stents vs paclitaxel-eluting stents in patients with raranary artery disease: meta-analysis of randomized trials Text. JAMA. 2005;294:819-25.
29. Wijpkema JS, Van Haelst PL, Monraats PS, Bruinenberg M, et al. Reste^sis after percutaneous raranary intervent^n is associated with the angwtensin-II type-1 receptor 1166A/C polymorphism but ^t with polymorphisms of angiotensin-converting enzyme, angiotensin-II receptor, ang^tensiTOgen ог heme oxygenase-1. Pharmaragenet Genomics. 2006;16(5):331-337.
30. Vogiatzi K, Apostolakis S, Voudris V, et.al. Interleukin 8 gene polymorphisms and susceptibility to reste^sis after percutaneous coronary intervention. J Thromb Thrombolysis. 2010;29:134-140.
31. Li JJ, Yan HB, Xiang XP, et al. Comparison о£ changes in early inflammatory markers between sirolimus and paclitaxel-eluting stent implantat^n. Cardiovasc Drugs Ther. 2009;23:137-143.
32. Sardella G, Mariani P, D'Alessandro M, et al. Early elevatwn о£ interleukin-1beta and interleukin-6 levels after bare ог drug-eluting stent implantatwn in patients with stable angina. Thromb Res. 2006;117(6):659-664.
33. Cherki M, Berrougui H, Isabelle M, Ctoutier M, Koumbadinga GA, Khalil A. Effect о£ PON1 polymorphism оп HDL antioxidant potential is blunted with aging. Exp Gerontol. 2007;42(8):815-24.
34. Gene Database SNPs: http: pga.gs.washington.edu
35. Roest M, Van Himbergen TM, Barendrecht AB, Peeters P.H, Vander Sc^uw YT, V^rby HA. Genetic and environmental determinants о£ the PON-1 phe^type. Eur J Clin Invest. 2007;37(3):187-96.
36. Srinivasan SR, Li S, Chen W, Tang R, Bond MG, Boerwinkle E, et al. Q192R polymorphism о£ the paraoxanase 1 gene and its association with serum lipoprotein variables and carotid artery intima-media thickness in young adults from a biracial mmmunity. The Bogalusa Heart Study. Atherosclerosis. 2004 Nov;177(1):167-74.
37. Christiansen L, Bathum L, Frederiksen H, Christensen K. Paraoxonase 1 polymorphisms and survival. Eur J Hum Genet. 2004 Oct;12(10):843-7.
38. Roest M, Van Himbergen TM, Barendrecht AB, Peeters PH, Van der Sc^uw YT, V^rby HA. Genetic and environmental determinants of the PON-1 phe^type. Eur J Clin Invest. 2007;37(3):187-196.
39. Rea IM, McKeown PP, et.al. Paraoxonase polymorphisms PON1 192 and 55 and tangevity in Italian centenarians and Irish ^nage^dans. A pooled analysis. Exp Gerontol. 2004;39(4):629-635.
40. Martinelli N, Girelli D, et.al. Interacts between metabolic syndrome and PON1 polymorphisms as a determinant of the risk of coronary artery disease. Clin Exp Med. 2005;5:20-30.
41. Шук ВВ, Туктaрoвa MA, Шсибуллин ТР, Зуевa ЛП, Aдельгу-жита AX, Хуснутдинoвa ЭК, Мустaфинa OE. Полиморфизм
гета пaрaoксoнaзы 1 у стaрикoв и дoлгo- жителей в этничесшй группе тaтaр. Мoлекулярнaя биoлoгия. 2007;41(4):601-607. Pauk VV, Tuktarova IA, Nasibullin TR, Zueva LP, Adel'guzhina AH, Husnutdinova EK, Mustafina OE. Polimorfizm gena paraoksonazy 1 u starikov i dolgo- zhitelej v etnicheskoj gruppe tatar. Molekulyarnaya biologiya. 2007;41(4):601-607.
42. Gardk M, Barisic K, et.al. Genetic frequencies of Paraoxonase 1 gene polymorphisms in Croatian population. Croatica chemical acta. 2008;81(1):105-111.
43. Pejin-Grubisa I, Buzadzic I, Jankovic-Orescanin B. Distribution of paraoxonase 1 coding region polymorphisms in Serbian population. Genetika. 2010;42(2):235-247.
44. Eny KM, El-Sohemy A, Cornelis MC, Sung YK, Bae SC. Catalase and PPARgamma2 genotype and risk of systemic lupus erythematosus in Koreans. Lupus. 2005;12(5):351-355.
45. Suzen HS, Gucyener E, Sakalli O, et.al. CAT C-262T and GPX1 Pro198Leu polymorphisms in a Turkish population. Mol Biol. Rep. 2010;37(1):87-92.
46. Jin T, Zhang M, Yang H, Geng T, Zhang N, et. al. Genetic polymorphisms of the drug-metabolizing enzyme CYP2C19 in the Uyghur population in northwest China. Xenobiotica. 2015;2:1-7.
47. Wei Y-q, Wang D-g, Yang H, Cao H. Cytochrome P450 CYP 2C19*2 Associated with Adverse 1-Year cardiovascular events in patients with acute. PLoS ONE. 2015;10(7):e0132561.
48. Haidich AB. Meta-analysis in medical research. Hippokratia. 2010;14(1):29-37.
49. Tim Bauer, Heleen J. Bouman et.al. Impact of CYP2C19 variant genotypes on clinical effi cacy of antiplatelet treatment with clopidogrel: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2011;343: d4588.
50. Liu Mao, Chen Jian, Liu Changzhi, Huang Dan, et. al. Cytochrome CYP2C19 polymorphism and risk of adverse clinical events in clopidogrel-treated patients: A meta-analysis based on 23,035 subjects. Archives of Cardiovascular Disease. 2013;106:517-527.
51. Sibbing D, et.al. Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism and stent thrombosis following percutaneous coronary intervention. Eur. Heart J. 2009;30:916-922.
52. Hulot J, Collet J, Silvain J, et.al. Cardiovascular Risk in Clopidogrel-Treated Patients According to Cytochrome P450 2C19*2 Loss-of-Function Allele or Proton PumpInhibitor Coadministration: A Systematic Meta-Analysis. JAm Coll Cardiol. 2010;56(2):134-143.
53. Hulot JS, Bura A, Villard E, Azizi M, Remones V, Goyenvalle C, et al. Cytochrome P450 2C19 loss-offunction polymorphism is a
major determinant of clopidogrel responsiveness in healthy subjects. Blood. 2006;108:2244-2247.
54. Nazgul Kulmyrzaeva, Vilius Skipskis, Vacis Tatarunas, GazizaSmagulova, Nazgul Seitmaganbetova, Audrone Veikutiene, Vaiva Lesauskaite. Gene polymorphism of CYP2C19*2, *3 8nd CYP3A4*1 B and early stent thrombosis: case reports and literature review. Personalized medicine. 2016;13:423-428.
55. Sharma M, Karve AM, Seth M. Contemporary Use of Ticagrelor in Interventional Practice (from Blue Cross Blue Shield of Michigan Cardiovascular Consortium). A.J. Cardiol. 2015;15(11).1502-1506.
56. Мансурова ДА. Ингибиторы Р2Y12 рецепторов тромбоцитов при остром коронарном синдроме: эффективность и безопасность применения, методы оценки. Обзор литературы. Наука и здравоохранение. 2018;20(3):111-126.
MansurovaDA. Ingibitory R2Y12 receptorov trombocitovpri ostrom koronarnom sindrome: effektivnost' i bezopasnost' primeneniya, metody ocenki. Obzor literatury. Nauka i zdravoohranenie. 2018;20(3):111-126.
57. Shevela AI, Slepukhina AA, Zelenskaya EM, Seredina TA, Lifshits GI. Algorithm for selection of individual therapy with clopidogrel in vascular surgical practice. Angiol Sosud Khir. 2016;22:(4):177-183.
58. Xiong R, Liu W, Chen L, Kang T, Ning S, Li J. A randomized controlled trial to assess the efficacy and safety of doubling dose clopidogrel versus ticagrelor for the treatment of acute coronary syndrome in patients with CYP2C19*2 homozygotes. Int J Clin Exp Med. 2015;8:(8):13310-13316.
59. Misumida N, Aoi S, Kim SM, Ziada KM, Abdel-Latif A. Ticagrelor versus clopidogrel in East Asian patients with acute coronary syndrome: Systematic review and meta-analysis. Cardiovascular Revascularization Medicine. 2018;19:(6):689-694.
60. Bergmeijer TO, Reny J-L, Pakyz RE, Gong L, Lewis JP, Kim E-Y, et al. Genome-wide and candidate gene approaches of clopidogrel efficacy using pharmacodynamic and clinical end points - Rationale and design of the International Clopidogrel Pharmacogenomics Consortium (ICPC). Am Heart J. 2018;198:152-159.
61. Мансурова ДА, Каражанова ЛК. Независимые предикторы сердечно сосудистых осложнений у пациентов с острым коронарным синдромом после чрескожного коронарного вмешательства на госпитальном этапе. Кардиология. 2018;58:(12):21-27. Mansurova JA, Karazhanova LK. Independent Predictors of Adverse Cardiovascular Events in Patients With Acute Coronary Syndrome After Percutaneous Coronary Intervention During Hospitalization. Cardiology. 2018;58:(12):21-27. [InRussian]
