CC BY
18
Патофизиологические механизмы и генетические маркеры рестеноза после чрескожных коронарных вмешательств
Ю.А. Шувалова, А.Н. Мешков, А.И. Каминный, Г.Ф. Пиксина, В.В. Кухарчук
ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Росздрава. Москва, Россия.
Restenosis pathophysiological mechanisms and genetic markers after percutaneous coronary interventions
Yu.A. Shuvalova, A.N. Meshkov, A.I. Kaminny, G.F. Piksina, V.V. Kukharchuk
Russian Cardiology Scientific and Clinical Complex, State Federal Agency for Health and Social Development. Moscow, Russia.
Рестенозирование коронарных артерий (КА) остается главным ограничением эффективности чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) и коронарного стентирования (КС). Цель обзора — рассмотреть механизмы патогенеза рестенозирования КА после ЧТКА и КС; проанализировать различные полиморфизмы кандидатных генов, которые могут быть вовлечены в патогенез развития рестеноза после баллонной ангиопластики (БАП) и рестеноза в стенте, как потенциальные генетические маркеры развития рестеноза после ЧТКА и КС.
Патофизиологические механизмы, генетический базис развития рестеноза в стенте и после БАП без стентирования различаются. Существуют гены, которые могут быть использованы как генетические маркеры риска развития рестеноза в стенте. С другой стороны, есть гены, которые служат генетическими маркерами риска развития рестеноза после ЧТКА. Генетическое тестирование перед выполнением ЧТКА, в ближайшем будущем позволит определять пациентов с высоким риском развития рестеноза, что вместе с разработкой новых фармакологических подходов будет способствовать снижению частоты рестенозирования КА после БАП и КС.
Ключевые слова: полиморфизмы генов, чрезкожная транслюминальная баллонная ангиопластика, стентирование коронарных артерий, рестеноз.
Coronary restenosis remains the main problem for effectiveness of percutaneous transluminal coronary angioplasty (PCA) and coronary stenting (CS). The aim of this review is to analyze pathogenetic mechanisms of coronary restenosis after PCA and CS, as well as various polymorphisms of relevant candidate genes as potential genetic markers of post-PCA and post-CS restenosis.
Both pathophysiological mechanisms and genetic basis are different for stent restenosis and post-PCA, stent-free restenosis. There are genes, which could be used as genetic markers of stent restenosis risk. For PCA restenosis risk, there are genes, also used as genetic markers. Genetic testing before percutaneous coronary interventions could identify patients with high restenosis risk, that, combined with new pharmaceutical approaches, will decrease coronary restenosis rates after PCA and CS.
Key words: Gene polymorphisms, percutaneous transluminal balloon angioplasty, coronary stenting, restenosis.
Введение
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) — ведущая причина смертности и заболеваемости среди взрослого населения развитых стран. Шунтирование коронарных артерий (КА) и чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ): чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика (ЧТКА) и
коронарное стентирование (КС) получили широкое распространение в лечении ИБС. С момента введения в практику в 1977г ЧТКА быстро развивалась и успешно использовалась у пациентов с ИБС. Однако рестенозирование КА оставалось главным ограничением эффективности этого метода и встречалось в 32 — 57% случаев через полгода после
©Коллектив авторов, 2007 Тел.: (495)414-67-98 Факс: (495)414-67-97 e-mail meshkov@cardio.ru
успешной ЧТКА [1, 2]. Несмотря на значительные усилия, фармакологический подход к уменьшению рестеноза в большинстве случаев безуспешен. Имплантация стента в человеческие КА предпринята в 1986г Sigwart U, с намерением уменьшить развитие рестеноза [3]. Использование интракоронарных стентов сократило количество рестенозов в КА по сравнению с ЧТКА, что показано в исследованиях STRESS (Stent Restenosis Study) [1] и BENESTENT (Belgium — Netherlands Stent Study) [2]. Тем не менее, рестенозирование в стенте встречается в 10 — 40% случаев [4].
Известно, что в результате повреждения сосудистой стенки в ходе ЧТКА или КС развивается острое локальное воспаление и раннее формирование тромба. Однако имеются существенные различия в механизмах возникновения рестеноза после обычной ЧТКА и после КС. Эластическая отдача (recoil), артериальное ремоделирование и неоинтимальная гиперплазия: пролиферация гладкомышечных клеток (ГМК) и синтез экстрацеллюлярного матрикса — основные компоненты повторного сужения просвета сосуда после ЧТКА [3]. КС предотвращает «recoil» и артериальное ремоделирование, но не ингибирует интимальную гиперплазию. Морфологические исследования после имплантации стента показывают, что позднее уменьшение просвета в стентированном сегменте — результат неоинтимальной гиперплазии, которая является практически единственным механизмом формирования рестеноза после КС [3].
При выработке стратегии по уменьшению частоты развития рестенозирования важно знать, что обуславливает его возникновение. Факторы, предрасполагающие к развитию рестеноза можно разделить на три группы: [3]
— зависящие индивидуально от пациента;
— зависящие от имеющегося поражения КА;
— зависящие от процедуры интракоронарного вмешательства.
Возраст пациента, наличие у него артериальной гипертонии (АГ), сахарного диабета (СД), ги-перлипидемии (ГЛП), нестабильной стенокардии (НС), многососудистость, степень и обширность поражения, ассоциированы с увеличением риска развития рестеноза после ЧТКА [5]. Предикторами рестеноза в стенте являются СД, длина поражения и минимальный диаметр (D) просвета сосуда после имплантации [6]. Однако эти предрасполагающие факторы не могут объяснить все случаи развития рестеноза после интракоронарных вмешательств. Отмечено развитие рестенозов после повторных коронарных вмешательств у одних и тех же пациентов. Поэтому в последнее время активно изучается гипотеза о генетических факторах развития рестеноза [7].
Цель этого обзора — рассмотреть механизмы патогенеза рестенозирования КА после ЧТКА и КС
и проанализировать различные полиморфизмы кандидатных генов, которые могут быть вовлечены в патогенез развития рестеноза после баллонной ангиопластики (БАП) и рестеноза в стенте: гены системы гемостаза, гены воспалительной системы, гены ренин-ангиотензиновой системы (РАС), гены антиокислительных ферментов, как потенциальные генетические маркеры развития рестеноза после ЧТКА и КС.
Кандидатные гены системы гемостаза
Свертывающая система крови участвует не только в раннем формировании тромба, но и в развитии позднего сужения просвета сосуда после ЧТКА и КС. Считается, что при повреждении эндотелия, первыми реагируют тромбоциты. Стабилизация тромбов зависит от появления тромбина, который вызывает образование нитей нерастворимого фибрина из фибриногена, стабилизирующих тром-боцитарные агрегаты. После артериального повреждения, тромбоциты прикрепляются к участку повреждения и склеиваются между собой посредством различных рецепторов адгезии, приводя впоследствии к агрегации и активации тромбоцитов, а также продуцируются и секретируются биологически активные вещества.
Фибрин и продукты его деградации стимулируют пролиферацию ГМК и моноцитов, обеспечивая матрикс для роста клеток [8]. Ферментом, непосредственно расщепляющим фибрин, является плазмин, который образуется из неактивного предшественника плазминогена. Тканевой активатор плазминогена (ТАП), обеспечивающий лизис внут-рисосудистых тромбов, синтезируется клетками эндотелия. Его функция подавляется ингибитором активатора плазминогена-1 (PAI-1), которому принадлежит ведущая роль в регуляции начальных стадий фибринолиза и определении утренней «гиперкоагуляции». PAI-1 является белком острой фазы: его активность резко увеличивается после оперативных вмешательств и в остром периоде инфаркта миокарда (ИМ). Основным источником PAI-1 в плазме служит эндотелий сосудов, также он содержится в а- гранулах тромбоцитов и секретируется из них при активации.
Тромбоциты играют важную роль в процессе рестенозирования после ЧКВ. Обнаружено, что тромбоциты имеют отношение непосредственно к пролиферации интимы после артериального повреждения, и выраженная тромбоцитопения ингибирует утолщение интимы. Этот эффект коррелировал со степенью тяжести тромбоцитопении [9]. В каскаде событий после индуцированного баллоном повреждения сосуда адгезия, секреция и агрегация тромбоцитов вызывают миграцию и пролиферацию ГМК и формирование неоинтимы [10]. Эти механизмы могут быть даже более активны после КС, которое вызывает более высокую активность тром-
Аллель/генотип компонентов системы гемостаза и риск рестеноза Таблица 1
Полиморфизм Рестеноз после ЧТКА Рестеноз в стенте
-455ОА гена в-фибриногена Нет ассоциации [16] Нет ассоциации [18]
Р1А 1/Р1Л 2 гена ОР Ша Нет ассоциации [16, 17] Р1Л 2 аллель [19]
40/50 гена РА1— 1 Нет ассоциации [5, 16] Нет ассоциации [20] 5О/5О генотип [21]
16910/Л гена фактора V Лейдена Нет ассоциации [5, 16] Нет данных
С807Т гена ОР 1а Нет данных Нет ассоциации [22]
боцитов [11] и более выраженный гиперпластичес-кий ответ [12], чем после простой БАП.
Ключевую роль в формировании тромба играет образование на поверхности тромбоцитов активированных рецепторов гликопротеина (ОР) ПЪ/Ша (интегрин ацъ вз), фиксирующих фибриноген (связывает между собой активированные тромбоциты) или фактор фон Виллебранда (связывает тромбоциты с субэндотелиальными структурами), что является конечным этапом адгезии и агрегации тромбоцитов [7]. Другой рецептор тромбоцита участвует в прямом взаимодействии тромбоцитов с коллагеном
— комплекс Ор 1а/11а (интегрин а2 Р1). Этот комплекс непосредственно участвует в связывании тромбоцитов с поврежденными участками сосудов. Плотность в тромбоците комплекса Ор 1а/11а ассоциирована с полиморфизмами гена ОР 1а [8].
Продуцируемый активированными тромбоцитами, среди других факторов, тромбоцитарный фактор роста (ТФР) является потенциальным митогеном ГМК. Связь между ТФР и пролиферацией сосудистых ГМК продемонстрирована в экспериментах на животных, в которых повышение и увеличение уровней ТФР после артериального повреждения коррелировали с пролиферацией неоинтимы. Помимо индукции пролиферации, основным эффектом ТФР на сосудистые ГМК является индукция их миграции, т. к. ТФР сильный хемоаттрактант сосудистых ГМК. Тромбоциты могут неблагоприятно воздействовать на процесс артериального ремоделирования после ЧТКА, который является важным механизмом развития рестеноза при вмешательствах без КС. Длительное введение ТФР показало индукцию негативного ремоделирования в КА свиней, и увеличение активности ТФР вносило вклад в развитие рестеноза после коронарной атерэктомии у людей [9].
Тромбоциты в активизированном состоянии могут вызывать 5-6-кратное увеличение продукции тромбина. Тромбин, мощный митоген, вносит вклад в пролиферацию ГМК, вызывая секрецию ТФР тромбоцитами. Тромбин может также оказывать прямое митогенное действие на сосудистые ГМК. В процессе организации тромба, тромбин связывается с внеклеточным матриксом, оставаясь в активной форме, и секретируется постепенно, оказывая длительный эффект на пролиферацию ГМК [9].
К настоящему времени идентифицированы следующие полиморфизмы генов, влияющие на гемостаз: -455О/А гена в-фибриногена; С807Т гена ОР 1а; Р1А 1/Р1А 2 гена ОР 111а; 4О/5О гена РА1-1 и 1691О/А гена фактора V Лейдена. Полиморфизмы -455ОА гена в- фибриногена; Р1А 1/Р1А 2 гена ОР 111а и 4О/5О гена РА1-1 были ассоциированы с ИБС и ИМ [8, 13]. Установлено, что повышение уровней в плазме фибриногена и РА1-1 является предиктором рестеноза после ЧТКА [14, 15].
Не удалось показать ассоциацию между полиморфизмами -455О/А гена в-фибриногена; Р1А 1/Р1А 2 гена ОР 111а; 4О/5О гена РА1-1 и 1691О/А гена фактора V Лейдена и рестенозом как после ЧТКА, так и рестенозами после повторных ЧТКА [16]. Эти данные подтверждаются другими исследованиями [5, 17].
Отсутствовала ассоциация полиморфизма 4О/5О гена РА1-1 и повышения риска рестеноти-ческих событий после КС [20]. Были получены противоречивые результаты в отношении связи между генотипом 5О/5О этого полиморфизма и риском рестеноза после КС. В то время как имела место высокая ассоциация между генотипом 5О/5О гена РА1 — 1 и наименьшим минимальным
Таблица 2
Аллель/генотип компонентов системы воспаления и риск рестеноза
Полиморфизм Рестеноз после ЧТКА Рестеноз в стенте
т-1га 2 аллель [25] 1 аллель [26]
-889С/Т гена ^-1А Нет ассоциации [16,25] Нет данных
-511С/Т гена т-1В Нет ассоциации [15,25] Нет данных
-174О/С гена 1Ь-6 Нет данных Нет ассоциации [27]
-819С/Т гена ^-10 Нет ассоциации [5] Нет ассоциации [28]
-592С/А гена ^-10 Нет ассоциации [5] Нет ассоциации [28]
-863С/А гена Т№а_ Нет ассоциации [5] Нет ассоциации [28]
-308 О/А гена ТОТа_ Нет ассоциации [16] Нет ассоциации [28]
5А/6А гена ММР-3 6А/6А генотип [29] Нет ассоциации [5,31] 6А/6А генотип [30] Нет ассоциации [29,31]
Таблица 3
Aллель/генотип компонентов PAС и риск рестеноза
Полиморфизм Рестеноз после ЧТКА Рестеноз в стенте
I/D гена AHO Нет ассоциации [5, 39,40] D/D генотип [41, 42] Нет ассоциации [43]
M235T гена ангиотензиногена Т аллель [39, 40] Нет ассоциации [42,43]
T174М гена ангиотензиногена Нет ассоциации [39] Нет ассоциации [43]
A1166C гена рецептора к AT II тип-1 Нет ассоциации [39, 40] С/С генотип [43]
D КА при контрольной коронароангиографии (КАГ) в подгруппе курящих, противоположный результат, а именно связь этого генотипа с наибольшим минимальным D КА, была обнаружена у некурящих [21].
Полиморфизм -455GA гена в-фибриногена не был ассоциирован с риском клинического рестеноза у пациентов после КС [18]. Несколько исследований, включающих в себя пациентов после имплантации стентов, показали ассоциацию между PlA 2 аллелем гена GP IIIa и риском развития рестеноза после КС [19].
Не была обнаружена ассоциация полиморфизма С807Т гена GP Ia и рестеноза в стенте [22]. У пациентов после ЧТКА этот полиморфизм не исследовался. Данные по полиморфизмам системы гемостаза и их ассоциациям с рестенозами представлены в таблице 1.
Кандидатные гены системы воспаления
В патогенезе развития рестеноза после ЧТКА и после КС присутствует компонент воспаления. Баллонная дилатация артериальной стенки вызывает ее деэндотелизацию, и слой тромбоцитов и фибрина депонируется на поврежденном участке. P-селектин
— GP, находящийся в а-гранулах тромбоцитов, экспрессирующихся при их активации. Это основной патофизиологический субстрат, связывающий воспаление с тромбозом после повреждения артериальной стенки. Он вовлечен во взаимодействие тромбоцит—лейкоцит, обеспечивая слипание активизированных тромбоцитов с моноцитами и нейтрофи-лами; уменьшение формирования неоинтимы было продемонстрировано у мышей с недостатком P-се-лектина [9]. Тромбоциты секретируют также ин-терлeйкины (IL), которые являются важными медиаторами воспаления на участке сосудистого повреждения.
Активация цитокинов увеличивает миграцию лейкоцитов через слой тромбоциты — фибрин в ткань. Есть различия между БАП и КС в патофизиологическом механизме развития интимальной гиперплазии; воспалительная реакция после КС более выражена. В стентированных артериях отмечается обильная инфильтрация макрофагов в пределах неоинтимы, в то время как в модели баллонного повреждения КА, была зарегистрирована только ранняя инфильтрация нейтрофилов [23]. Эти данные позволяют предположить, что тип и степень артери-
ального повреждения по-разному воздействуют на активацию местного воспаления.
Наиболее убедительное свидетельство роли воспаления в процессе развития рестеноза явилось результатом изучения сегментов человеческих артерий. В образцах атерэктомии после ЧКВ выявлено увеличение белка хемоаттрактанта моноцитов-1 в рестенотических повреждениях. Образцы атерэктомии показали увеличение числа макрофагов в рес-тенотических повреждениях. Эти результаты указывают, что локальная экспрессия активированных макрофагов может быть связана с механизмами ин-тимальной гиперплазии [23].
Цитокины играют основную роль в регулировании процесса воспаления, который вовлечен в развитие рестеноза после ЧКВ. ^-1 — один из цитоки-нов, который регулирует множество процессов, таких как митогенез ГМК и продукцию экстрацеллю-лярного матрикса, тромботический ответ эндотелиальных клеток, адгезию лейкоцитов и сосудистую проницаемость [23]. Антагонист рецептора ^-1 (^-1га) оказывает действие противоположное этому цитокину. Измерение нескольких факторов в образцах крови дает важную информацию относительно роли воспаления после ЧКВ. Увеличение экспрессии ^-1А и ^-1В показано у пациентов с рестенозами после ЧТКА [24]. Минимальный D через 6 месяцев после вмешательства коррелировал с изменениями концентраций ^-6 после ЧКВ и активацией белка хемоаттрактанта моноцитов-1 в крови коронарного синуса.
Недавние исследования продемонстрировали, что КС ассоциировано с увеличением уровня С-ре-активного белка (СРБ), при этом уровни СРБ были более значительно и длительно повышены у пациентов с рестенозом по сравнению с пациентами без рестеноза. В последнее время показано, что воспалительная реакция после КС может быть оценена при помощи измерения циркулирующих в периферийной крови моноцитов. Максимальное количество моноцитов после КС существенно положительно коррелировало с объемом неоинтимы в стенте через 6 месяцев. Напротив другие фракции лейкоцитов не коррелировали с объемом неоинтимы. Было продемонстрировано, что рестеноз, диагностированный при КАГ, коррелировал с уровнями СРБ, лейкоцитов и белка хемоаттрактанта моноцитов-1 [23].
Реконструирование соединительной ткани и заживление раны — весьма существенные процессы
Таблица 4 Аллель/генотип генов компонентов антиокислительной системы и риск рестеноза
Полиморфизм Рестеноз после ЧТКА Рестеноз в стенте
О1и298Ар гена еКО8 Нет данных А аллель [27, 46]
-786 Т>С гена еШ8 Нет ассоциации [5] С аллель [27]
677 С>Т гена МТНБИ Нет данных ТТ генотип [47]
ОТ повтор в промоторе гена НО — 1 Число ОТ повторов [49] Число ОТ повторов [50,51]
Нет ассоциации [43, 52]
242С/Т р22 РНОХ гена НАД/НАДФ оксидазы м. — С аллель [5] ж. — нет ассоциации [5] Нет данных
584 О/А гена РОК-1 м. — нет ассоциации [5] ж. — А аллель [5] Нет данных
после ЧТКА и в развитии атеросклероза. Эти процессы частично регулируются матриксными метал-лопротеиназами (ММР), особенно стромелизином-1. Стромелизин-1 фибробластов человека, также называемый транзином или ММР-3, является про-теогликаназой, тесно связанной с коллагеназой (ММР-1) с широким спектром субстратной специфичности. Он является секретируемой ММР, продуцируемой преимущественно клетками соединительной ткани. Вместе с другими ММР он может синергично деградировать главные компоненты экстрацеллюлярного матрикса. Стромелизин-1 способен разрушать протеогликан, фибронектин, ламинин и коллаген 4 типа [7]. Таким образом, ММР-3 может играть роль в артериальном ремоделирование.
Поэтому гены цитокинов, таких как ^-1А и 1В, ^-6, ^-10, фактора некроза опухоли-альфа (ТКБа) и стромелизина-1 (ММР3), можно рассматривать как кандидатные гены развития рестеноза после ЧТКА и рестеноза в стенте.
Несколько полиморфизмов были исследованы в генах цитокинов ^-1А (-889С/Т), ^-1В (511С/Т), ^-1 га (интрон 2 'УКТЯ — меняющийся номер парного повторения), ^-6 (-174О/С), ^-10 (-819С/Т и -592С/А), Т№а (-308О/А и -863О/А) и ММР3 (5А/6А).
Исследования продемонстрировали ассоциацию 2 аллеля гена ^-1га с рестенозом после ЧТКА, но не выявили ассоциации с полиморфизмами -889С/Т гена ^-1А и -511С/Т гена ^-1В [25], что нашло подтверждения в других работах [16]. Была продемонстрирована ассоциация 2 аллеля гена 1га с меньшей частотой развития рестеноза после КС [26].
Не была обнаружена ассоциация между полиморфизмом -174О/С гена ^-6 и рестенозом после КС [27]; ассоциация этого полиморфизма и рестеноза после ЧТКА не изучалась. Не найдена ассоциация между полиморфизмами генов ^-10 (-819С/Т и -592С/А), Т№а (-863С/А) и рестенозами после ЧТКА [5], а также ассоциация полиморфизма -308 О/А гена ТКБа с рестенозом после ЧТКА [16].
При изучении возможности ассоциации полиморфизмов генов, кодирующих ^-10 (-819С/Т и -592С/А) и ТОТа (-863С/А, -308 О/А), с частотой рестеноза в стенте было обнаружено, что ни один из
этих полиморфизмов не был связан с увеличением риска развития рестеноза после КС [28].
В исследованиях по изучению возможности ассоциации между функциональными полиморфизмами (с аллелями 5А и 6А) в промоторе ММР-3 и рестенозом в стенте, и после ЧТКА, получены противоречивые результаты. У пациентов с генотипом 6А/6А отмечено увеличение степени рестеноза после ЧТКА по сравнению с носителями 5А аллели а, у пациентов, подвергшихся КС, генотип ММР-3 не был ассоциирован с КАГ установленными рестенозами [29]. Отсутствовала ассоциация между полиморфизмом 5А/6А гена ММР-3 и рестенозом после ЧТКА [5]. Была получена ассоциация генотипа 6А/6А с рестенозом в стенте [30]. В тоже время не была обнаружена ассоциации между данным полиморфизмом и рестенозом ни после ЧТКА, ни в стенте [31].
Информация по полиморфизмам системы воспаления и их ассоциации с рестенозами представлена в таблице 2.
Кандидатные гены РАС
Компоненты РАС играют важную роль в развитии рестеноза как после ЧТКА, так и после КС. Ангиотензин I (АТ I) превращающий фермент (АПФ) играет значительную роль в развитии коронарного тромбоза, вазоконстрикции и пролиферации ГМК [32-34]. Повышение уровня АПФ увеличивает риск коронарных тромбозов посредством повышения продукции РА1-1 [34]. АТ II усиливает активацию и агрегацию тромбоцитов [35]. АПФ играет важную роль в регуляции размера просвета сосудов и пролиферации сосудистых ГМК посредством активации АТ II — индуктора вазоконстрикции и пролиферации клеток, и угнетения брадикинина
— вазодилататора и ингибитора роста клеток [32, 33]. Эти эффекты могут относиться к патофизиологии заболеваний КА, ИМ и рестенозу после ЧКВ.
В эксперименте было показано, что повреждение баллоном каротидной артерии у крыс увеличивает экспрессию генов всех компонентов РАС — ренин, АПФ, ангиотензиноген и рецепторы АТ II тип-1 (АТ!) и уровни белков [36]. Поэтому компоненты РАС: ангиотензиноген, АПФ и АТ!, — являются кандидатными генами для рестеноза после ЧТКА и КС.
С тех пор как появились первые сообщения об ассоциации между полиморфизмом гена АПФ и ИМ, были опубликованы результаты многих пла-цебо-контролируемых, рандомизированных исследований по ИБС и ИМ; в большей части этих исследований была показана положительная ассоциация между этим полиморфизмом, ИМ и ИБС [37, 38].
Работы, изучавшие возможность ассоциации между полиморфизмом гена АПФ и рестенозом после ЧТКА, ее не выявили [5, 39, 40]. Исследования, включающие пациентов после КС, показали противоречивые результаты по ассоциации между
полиморфизмом гена АПФ и рестенозом [41-43].
При исследовании ассоциации между М235Т и Т174М полиморфизмами гена ангиотензиногена, А1166С полиморфизмом гена АТ! и рестенозом после ЧТКА (без КС) было продемонстрировано, что аллель Т полиморфизма М235Т гена ангиотензино-гена является независимым предиктором рестеноза после ЧТКА [39]; была показана ассоциация этого аллеля с возвратным рестенозом после повторных ЧТКА [40].
Работы, изучавшие возможную ассоциацию между М235Т [42, 43] и Т174М [43] полиморфизмами гена ангиотензиногена и рестенозом в стенте, ее не выявили. Была продемонстрирована ассоциация С/С генотипа полиморфизма А1166С гена АТ! с рестенозом в стенте [43].
Данные по полиморфизмам системы РАС и их ассоциации с рестенозами представлены в таблице 3.
Кандидатные гены компонентов антиокис-лительной системы
Снижение или нарушение синтеза оксида азота (N0) способствует пролиферации ГМК стенки артерии и таким образом может индуцировать формирование неоинтимы, ведущее к рестенозу в стенте и рестенозу после ЧТКА [44]. Было показано, что О1и298АБр полиморфизм в 7 экзоне гена эндотелиальной синтазы N0 (еКОБ) ассоциирован с коронарным синдромом и ИМ [45]. Ген эндотелиальной синтазы N0 — кандидатный ген развития рестеноза после ЧТКА и рестеноза в стенте. Несколько исследований отметили ассоциации между полиморфизмами гена еКОБ (О1и298АБр и -786 Т>С) и рестенозом в стенте [27, 46]. Одновременно не было обнаружено ассоциации между полиморфизмом 786 Т>С гена еКОБ и развитием рестеноза после ЧТКА [5].
Негативное влияние высокого уровня гомоцис-теина крови на функцию эндотелия хорошо известно. В свою очередь уровень гомоцистеина крови зависит от активности метаболизирующих его ферментов. Ген метилентетрагидрофолат-редуктазы (МТНЕЯ) еще один разумный кандидат. Была обнаружена ассоциация полиморфизма 677 С>Т гена МТНБЯ с рестенозом в стенте [47].
Гемоксигеназа (НО) это фермент участвующий в деградации гемма с образованием свободного же-
леза, биливердина и монооксида углерода (СО). СО оказывает мощный антипролиферативный эффект в сосудистой стенке и таким образом влияет на формирование неоинтимы после сосудистого повреждения [7]. Недавно было продемонстрировано, что полиморфизм в промоторе гена гемоксигеназы-1 (НО-1) ассоциирован с ИБС у пациентов с факторами риска (ФР) ее развития [48]. Таким образом, ген НО-1 еще один разумный кандидатный ген развития рестеноза после ЧТКА и КС. В проведенных исследованиях было показано, что повтор отрезка ОТ в промоторе гена НО-1, который модулирует уровень его транскрипции, является независимым ФР ангиографических рестенозов после ЧТКА [49], однако после КС были получены противоречивые результаты [43, 50- 52].
Фермент никотинамидадениндинуклеотид/ никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАД/ НАДФ) оксидаза присутствует в эндотелии сосудов и ГМК и играет центральную роль в регуляции окислительного стресса после баллонного повреждения КА, обеспечивая основной сигнал роста фиб-робластам [53]. Субъединица р22 РНОХ гена НАД/НАДФ оксидазы определяет окислительную активность в ГМК. Поэтому ген НАД/НАДФ окси-дазы является кандидатным геном развития рестеноза после ЧТКА и КС. Была определена ассоциация между полиморфизмом 242С/Т р22 РНОХ гена НАД/НАДФ оксидазы и рестенозом после ЧТКА у мужчин [5]. Однако до сих пор отсутствуют исследования ассоциации этого полиморфизма и рестеноза после КС.
Фермент параоксаназа-1 (РОК-1) тесно связан с липопротеинами высокой плотности (ЛВП), содержащими аполипопротеин А-1 (апо А-1), и, как полагают, обеспечивает их антиокислительные свойства предотвращая накопление в липопротеинах низкой плотности (ЛНП) перокислительных продуктов [54]. Это свойство РОК-1 рассматривается как защита от атеросклероза. Было показано, что полиморфизм 584 О/А гена РОК-1 ассоциирован с ИБС и А аллель этого полиморфизма служит ФР этого заболевания [55]. Таким образом, ген РОК-1 является еще одним кан-дидатным геном развития рестеноза после ЧТКА и КС. Недавно была продемонстрирована ассоциация между полиморфизмом 584 О/А гена РОК-1 и развитием рестеноза после ЧТКА у женщин [5]. В тоже время связь этого полиморфизма и рестеноза в стенте до сих пор не изучена.
Данные по полиморфизмам генов компонентов антиокислительной системы и их ассоциации с рестенозами представлены в таблице 4.
Заключение
Патофизиологические механизмы, так и генетический базис развития рестеноза в стенте и после ангиопластики без КС различаются. Полиморфизм Р1А 1/Р1А 2 гена ОР Ша; аллель 1 гена ^-
1ra; 5А/6А гена ММР-3; полиморфизма А1166€ гена АТ!, полиморфизмы Glu298Asp; -786T>C гена eNOS; 677 C>T гена MTHFR; полиморфизм промотора гена HO — 1 могут быть использованы как генетические маркеры риска развития рестеноза в стенте. С другой стороны аллель 2 гена IL-1ra; 5А/6А гена ММР-3; полиморфизм M235T гена ангиотензиногена; полиморфизм промотора гена HO — 1 могут быть использованы как генетические маркеры риска развития рестеноза после ЧТКА. Исследования в этом направлении важны
Литература
1. Fischman DL, Leon MB, Baim DS, et al. A randomized comparison of coronary — stene placement and balloon angioplasty in the treatment of cprpnary artery disease. Stent Restenosis Study Investigators. N Engl J Med, 1994; 331: 496-501
2. Serruys PW, de Jaegere P, Kiemeneij F, et al. A comparison of balloon — expandable — stent implantation eith balloon angioplasty in patients with coronary artery disease. Benestent Study Group. N Engl J Med, 1994; 331: 489—95
3. Hoffmann R, Mintz GS. Coronary in-stent restenosis — predictors, treatment and prevention. Europ Heart J, 2000; 21: 1739-49
4. Schwartz RS, Holmes DR, Topol EJ. The restenosis paradigm revisited: an alternative proposal for cellular mechanisms. JACC,
1992; 20: 1284—93
5. Horibe H, Yamada Y, Ichihara S, et al. Genetic risk for restenosis after coronary ballon angioplasty. Aterosclerosis, 2004; 174: 181-7
6. Mintz GS, Popma JJ, Pichard AD, et al. Arterial remodeling after coronary angioplasty: a serial intravascular ultrasound study. Circulation, 1996; 94: 35—43
7. Agema WRP, Jukema JW, Pimstone SN, Kastelein JJP. Genetic aspects of restenosis after percutaneous coronary interventions.
Eur Heart J, 2001; 22: 2058-74
8. DA Lane and PJ Grant. Role of hemostatic gene polymorphisms in venous and arterial thrombotic disease. Blood, 2000; 95: 1517-32
9. Chandrasekar B, Tanguay J-F. Platele ts and restenosis. JACC,
2000; 35: 555-62
10. Gawaz M, Neumann FJ, Ott I, et al. Changes in membrane glycoproteins of circulating platelets after coronary stent implantation. Heart. 1996; 76: 166—72
11. Calvette JJ. On the structure and function of platelet integrin a_IIb b_3, the fibrinogen receptor. Proc Soc Exp Biol Med, 1995; 208: 346—60
12. Farb A, Sangiorgi G, Carter AJ, et al. Pathology of acute and chronic coronary stenting in humans. Circulation, 1999; 99:
44—52
13. Carter AM, Ossei-Gerning N, Wilson IJ, et al. Association of the platelet PlA polymorphism of glycoprotein IIb/IIIa and the fibrinogen Bp 448 polymorphism with myocardial infarction and extent of coronary artery disease. Circulation, 1997; 96: 1424—31
14. Montalescot G, Ankri A, Vicaut E, et al. Fibrinogen after coronary angioplasty as a risk factor for restenosis. Circulation, 1995; 92:
31—8
15. Sakata K Miura F, Sugino H, et al. Impaired fibrinolysis early after percutaneous transluminal coronary angioplasty is associated with restenosis. Am Heart J, 1996; 131: 1—6
16. Volzke H, Grimm R, Robinson DM, et al. Candidate genetic markers and the risk of restenosis after coronary angioplasty. Clin Sci (Lond), 2004. 106: 35—42
17. Mamotte CD, van Bockxmeer FM, Taylor RR. Pla1/Pla2 polymorphism of glycoprotein IIIa and risk of coronary artery disease and restenosis following coronary angioplasty. Am J Cardiol.
1998; 82: 13—6
18. Monraats PS, Rana JS, Zwinderman AH, et al. -455G/A polymorphism and preprocedural plasma levels of fibrinogen show no 34.
association with the risk of clinical restenosis in patients with
и могут помочь в понимании механизмов и стратификации риска развития рестеноза после ЧTKA или КС. Проведение генетического тестирования перед выполнением ЧКВ в ближайшем будущем позволит выявлять пациентов с высоким риском развития рестеноза, что вместе с разработкой новых фармакологических подходов будет способствовать уменьшению частоты рестенозирования КЛ после ЧTKA и КС.
Работа поддержана за счет средств гранта РФФИ №06-04-49691-а.
coronary stent placement. Thromb Haemost, 2005; 93(3): 564-9
19. Kastrati A, Koch W, Gawaz M, et al. PLA polymorphism of glycoprotein IIIa and risk of adverse events after coronary stent placement. JACC, 2000; 36: 84-9
20. Bottiger C, Koch W, Lahn C, et al. 4G/5G polymorphism of the plasminogen activator inhibitor-1 gene and risk of restenosis after coronary artery stenting. Am Heart J, 2003; 146: 855-61
21. Ortlepp JR, Hoffmann R, Killian A, et al. The 4G/5G promoter polymorphism of the plasninogen activator inhibitor-1 gene and late lumen loss after coronary stent placement in smoking and nonsmoking patients. Clin Cardiol, 2001; 24: 585-91
22. von Beckerath N, Koch W, Mehilli J, et al. Glycoprotein Ia C807T polymorphism and risk of restenosis following coronary stenting. Atherosclerosis, 2001; 156: 463-8
23. Toutouzas K, Colombo A, Stefanadis C. Inflammation and restenosis after percutaneous coronary interventions. Eur Heart J, 2004; 25: 1679-87
24. Tashiro H, Shimokawa H, Sadamatsu K, et al. Role of cytokines in the pathogenesis of restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty. Coron Artery Dis, 2001; 12: 107-13
25. Francis SE, Camp NJ, Burton AJ, et al. Interleukin 1 receptor antagonist gene polymorphism and restenosis after coronary angioplasty. Heart, 2001; 86: 336-40
26. Kastrati A, Koch W, Berger PB, et al. Protective role against restenosis from an interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphism in patients treated with coronary stenting. JACC, 2000; 36: 2168-73
27. Gomma AH, Elrayess MA, Knight CJ, et al. The endothelial nitric oxide synthase (Glu298Asp and -786T>C) gene polymorphism are associated with coronary in-stent restenosis. Eur Heart J, 2002; 23: 1955-62
28. Koch W, Tiroch K, von Beckerath N, et al. Tumor necrosis factor-alpha, lymphotoxin-alpha, and interleukin-10 gene polymorphisms and restenosis after coronary artery stenting. Cytokine, 2003; 24: 161-71
29. Humphries S, Bauters C, Meirhaeghe A, et al. The 5A6A polymorphism in the promoter of the stromelysin-1 (MMP3) gene as a risk factor for restenosis. Eur Heart J, 2002;23: 721-5
30. Chiou KR, Chung SL, Charng MJ. 5A/6A polymorphism of the stromelysin-1 gene and angiographic restenosis after coronary artery stenting. J Chin Med Assoc, 2005; 68(11): 506-12
31. Hoppmann P, Koch W, Schomig A, Kastrati A. The 5A/6A polymorphism of the stromelysin-1 gene and restenosis after percutaneous coronary interventions Eur Heart J, 2004; 25: 335-41
32. Itoh H, Mukoyama M, Pratt RE, et al. Multiple autocrine growth factors modulate vascular smooth muscle cell growth response to angiotensin II. J Clin Invest, 1993; 91: 2268-74
33. Oike Y, Hata A, Ogata Y, et al. Angiotensin converting enzyme as a genetic risk factor for coronary artery spasm. Implication in the pathogenesis of myocardial infarction. J Clin Invest, 1995; 96: 2975-9
Prisco D, Fatini C, Battaglini B, et al. Angiotensin converting enzyme DD genotype affects the changes of plasma plasminogen
activator inhibitor-1 activity after primary percutaneous transluminal coronary angioplasty in acute myocardial infarction patients. Int J Clin Lab Res, 2000; 30: 179-85
35. Ding'YA, MacIntyre DE, Kenyon CJ, et al. Potentiation of adrenaline-induced platelet aggregation by angiotensin II. Thromb Haemost, 1985: 54: 717-20
36. Rakugi H, Jacob HJ, Krieger JE, et al. Vascular injury induces
angiotensinogen gene expression in the media and neointima.
Circulation, 1993; 87: 283-90
37. Samani NJ, Thompson JR, O'Toole L, et al. A meta-analysis of the association of the deletion allele of the angiotensin converting enzyme gene with myocardial infarction. Circulation, 1996; 94: 708-12
38. Lindpaintner K, Pfeffer MA, Kreutz R, et al. A prospective evaluation of an angiotensin converting enzyme gene polymorphism and the risk of ischemic heart disease. N Engl J med, 1995; 332: 706-11
39. Volzke H, Hertwig S, Rettig R, Motz W. The angiotensinogen gene 235T variant is associated with an increased risk of restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty. Clin Sci (Lond), 2000; 99(1): 19-25
40. Hertwig S, Volzke H, Robinson DM, et al. Angiotensinogen M235T polymorphism and recurrent restenosis after repeated percutaneous transluminal coronary angioplasty. Clin Sci, 2002; 103: 101-6
41. Ribichini F, Ferrero V, Matullo G, et al. Association study of the I/D polymorphism and plasma angiotensin-converting enzyme (ACE) as risk factors for stent restenosis. Clin Sci (Lond), 2004; 107(4): 381-9
42. Ryu SK, Cho EY, Park HY, Im EK, et al. Renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) gene polymorphism as a risk factor of coronary in-stent restenosis. Yonsei Med J, 2002; 43(4): 46172
43. Wijpkema JS, van Haelst PL, Monraats PS, et al. Restenosis after percutaneous coronary intervention is associated with the angiotensin-II type-1 receptor 1166A/C polymorphism but not with polymorphisms of angiotensin-converting enzyme, angiotensin-II receptor, angiotensinogen or heme oxygenase-1. Pharmacogenet Genomics, 2006; 16(5): 331-7
44. Le Tourneau T, Van Belle E, Corseaux D, et al. Role of nitric oxide in restenosis after experimental balloon angioplasty in the
hypercholesterolemic rabbit: effects on neointimal hyperplasia and vascular remodeling. JACC, 1999; 33: 876-82
45. Hibi K, Ishigami T, Tamura K, et al. endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism and acute myocardial infarction. Hypertension, 1998; 32: 521-6
46. Suzuki T, Okumura K, Sone T, et al. The Glu298Asp polymorphism in endothelial nitric oxide synthase gene is associated with coronary in-stent restenosis. Int J Cardiol, 2002; 6: 71-6
47. Chung SL, Chiou KR, Charng MJ. 677TT polymorphism of methylenetetrahydrofolate reductase in combination with low serum vitamin B (12) is associated with coronary in-stent restenosis. Catheter Cardiovasc Interv. 2006 67 (3): 349-55
48. Toshisuke Morita. Heme Oxygenase and Atherosclerosis. Arterioscler. Thromb Vasc Biol, 2005; 25: 1786 - 95
49. Exner M, Schillinger M, Minar E, et al. Heme oxygenase-1 gene promoter microsatellite polymorphism is associated with restenosis after percutaneous transluminal angioplasty. J Endovasc Ther, 2001; 8: 433-40
50. Chen YH, Chau LY, Lin MW, et al. Heme oxygenase-1 gene promoter microsatellite polymorphism is associated with angiographic restenosis after coronary stenting. Eur Heart J, 2004; 25: 39-47
51. Gulesserian T, Wenzel C, Endler G, et al. Clinical Restenosis after Coronary Stent Implantation Is Associated with the Heme Oxygenase-1 Gene Promoter Polymorphism and the Heme Oxygenase-1 -99G/C Variant. Clin Chem, 2005; 51, (9): 1661-5
52. Li P, Gomma MA, Palmen J, Hawe E, et al. The microsatellite polymorphism of heme oxygenase-1 is associated with baseline plasma IL-6 level but not with restenosis after coronary in-stenting. Chin Med J, 2005; 118(18): 1525 - 32
53. Shi Y, Niculescu K, Wang D, et al. Increased NAD (P) H Oxidase end Reactive Oxygen Species in Coronary Arteries After Balloon Injury. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2001; 21: 73945
54. Mackness MI, Arrol S, Durrington PN. Paraoxonase prevents accumulation of lipoperoxides in low-density lipoprotein. FEBS Lett, 1991; 286: 152 - 4
55. Sanghera DK, Saha N, Aston CE, Kamboh MI. Genetic polymorphism of paraoxonase and the risk of coronary artery disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1997; 17: 1067 - 73
Поступила 24/04-2007
