CC BY
18
ПРИЛОЖЕНИЕ 1
медиана возраста составила 31 и 27 лет соответственно; медиана линий химиотерапии перед назначением новых агентов составила 6 (1— 9) и 5 (1—12). Медиана курсов терапии составила 20 (1—30) в группе ниво и 4 (1—16) в группе БВ с медианой наблюдения 3 года. В анализе учитывались только микробиологически подтвержденные инфекционные эпизоды, инвазивные микозы (ИМ) согласно критериям EORTC/MSG 2008. В исследование были включены инфекционные эпизоды, которые развились в течение года после последнего введения препарата и были ограничены датой аллогенной или аутологич-ной трансплантацией гемопоэтических стволовых клтеок (ТГСК).
Результаты и обсуждение. Частота инфекционных эпизодов у пациентов с р/р ЛХ при терапии ниво составила 9,8%, БВ — 11,4%. У 26 пациентов с р/р ЛХ в течение терапии ниво и БВ был выявлен 31 инфекционный эпизод: бактериальные инфекции — 35,5% (n=11), вирусные инфекции — 35,5% (n=11), и ИМ — 29% (n=9). Частота бактериальных инфекций в группе ниво составила 6%, в БВ — 3,4% (р=0,19). Главным этиологическим агентом была Klebsiella pneumonia (45%), основным сайтом инфекции — толстый кишечник (60%). Частота вирусных
инфекций составила 5,3% в группе ниво и в 2,8% в группе БВ (р=0,28). Основной возбудитель — ЦМВ (90%), в 100% случаев — без поражения органов-мишеней (только реактивация). Частота ИМ в группе ниво составила 3,2%, в группе БВ — 2,8% (р=0,30). Основной возбудитель ИМ А^регдШш ¿рр. (100%), легкие — основной орган поражения (100%). Медиана дня развития инфекционного эпизода составила 98 дней (12—365) после первого введения ниволумаба, и 144 дня (33—363) после первого введения БВ. Первичная химиорезистентность до терапии ниволума-бом является единственным фактором риска развития инфекционных осложнений в течение терапии ниволумабом р/р ЛХ (р=0,029). Общая выживаемость (ОВ) 1 год после первого введения ниволумаба составила 96,5%, в группе БВ — 72,1%. Только один смертельный исход может быть отнесен к атрибутивной летальности в группе ниво.
Заключение. Инфекционные эпизоды на фоне терапии ниво и БВ развились в 10,8% пациентов с р/р ЛХ. Первичное химиоре-зистентное течение лимфомы Ходжкина до терапии ниволумабом было единственным фактором риска для развития инфекционных осложнений.
Романюк Д. С., Хмелевская А. А., Дроков М. Ю., Ефимов Г. А., Паровичникова Е. Н., Савченко В. Г.
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОЛИМОРФИЗМЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ИСХОД ТРАНСПЛАНТАЦИИ
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России
Введение. Исход трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) зависит от взаимодействия лимфоцитов донора с клетками реципиента. Из-за генетических различий аутоан-тигены пациента могут быть распознаны лимфоцитами донора как чужеродные. Это приводит к реакции «трансплантат против хозяина». Различия в генах гемопоэтической ткани могут снижать вероятность ре -цидива, патогенный клон атакуется в ходе реакции «трансплантат против лейкоза» (РТПЛ). Такие антигены называются минорными антигенами гистосовместимости (МАГ) (Bleakley et al., 2011). Интенсивность иммунного ответа зависит от целого ряда регуляторных механизмов в том числе иммунных контрольных точек (ИКТ), таких как CTLA-4 и PD-1. Полиморфизмы в генах ИКТ также могут оказывать влияние на исход ТГСК (Gallardo et al., 2017). Типирование донора и пациента по генам МАГ и ИКТ позволит предсказать развитие аллогенного иммунного ответа, его мишени и тем самым исход трансплантации.
Цель работы. Изучить распределение иммуногенных несоответствий донора и реципиента по МАГ, а также влияние полиморфизма гена ИКТ CTLA4 у донора на иммунный ответ после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.
Материалы и методы. ДНК получали из образцов периферической крови участников регистра доноров костного мозга «НМИЦ гематологии», а также пар донор — реципиент, прошедших алло-ТГСК. Были выбраны 20 ранее описанных полиморфизмов МАГ и один полиморфизм гена CTLA4. Для генотипирования использовался разработанный метод аллель-специфичной ПЦР в реальном времени (АС-ПЦР-РВ) (Romaniuk et al., 2019). Для гена CTLA4 было геноти-
пировано 102 донора ГСК. Трехлетнюю выживаемость и вероятность развития рецидива после алло-ТГСК рассчитали по методу Капла-на—Мейера для 33 пациентов с острыми лейкозами. Анализ проводили в программах GraphPad и RStudio.
Результаты и обсуждение. Данные 365 образцов использовали для расчета частот аллелей МАГ. Сравнение с данными проекта «1000 геномов» показало, что для большинства МАГ частоты совпадают с частотами в европейской популяции (Романюк и др., 2019). С учетом частот, и данных тканевой экспрессии, МАГ LB-NDC80-1Р, LB-NDC80-1A, LB-CCL4-1T и НА-1 предложены как перспективные для терапии рецидивов после алло-ТГСК. Также рассчитано ожидаемое количество иммунных несоответствий в родственных и неродственных HLA-совместимых парах донор — реципиент, оно совпало с наблюдаемым для 20 родственных и неродственных пар и составило 2,05 и 4,65 различия соответственно. Кроме того, было показано, что после HLA-совместимой неродственной алло-ТГСК, генотип АА полиморфизма c.49A>G гена ИКТ CTLA4 у донора связан со значимым снижением эффективности иммунного ответа при острых лейкозах. Это проявляется в снижении безрецидивной выживаемости (12,7% против 62,8% у группы с генотипами GG или AG) и повышенной вероятностью развития рецидива равной 83,7%, для других генотипов вероятность 29,3% (Д. Романюк и др., 2019).
Заключение. Разработанный метод типирования может использоваться для определения вероятности развития осложнений после алло-ТГСК и подбора мишеней для иммунотерапии рецидивов после алло-ТГСК. Работа поддержана грантом РНФ № 17-15-01512.
Рудакова Т. А., Кулагин А. Д., Моисеев И. С., Попова М. О., Рогачева Ю. А., Певцов Д. Э., Дарская Е. И., Бондаренко С. Н.,
Бархатов И. М., Алянский А. Л., | Афанасьев Б. В.]
ТЯЖЕЛАЯ ГИПОФУНКЦИЯ ТРАНСПЛАНТАТА АЛЛОГЕННЫХ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК: ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ ПРИЧИНЫ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ
НИИ детской онкологии, гематологии ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государствен
Введение. Тяжелая гипофункция трансплантата (тГФТ) является жизнеугрожающим осложнением после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). На функцию трансплантата влияет широкий спектр факторов до и после ал-ло-ТГСК, что затрудняет терапевтический выбор.
Цель работы. Проанализировать спектр потенциальных причин и оценить эффективность разных методов терапии тГФТ.
Материалы и методы. В анализ вошли 103 пациента (медиана возраста 32 года, 18—63; М59, Ж44) с тГФТ после алло-ТГСК по поводу различных заболеваний крови от НЬА-совместимого родственного (20), неродственного (71) и гаплоидентичного донора (12).
и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой;
ный университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России
Критерии тГФТ: абсолютное число нейтрофилов (АЧН) <0,5х109/л, и/или тромбоциты (Тр) <20х109/л, и/или гемоглобин (Гем) <70 г/л после приживления, полный или стабильный смешанный донорский химеризм >90%, отсутствие рецидива, отторжения трансплантата и острой РТПХ III—IV ст. На основании связи развития тГФТ с посттрансплантационными осложнениями за последние 4 недели выделены варианты, ассоциированные с: 1) вирусными инфекциями; 2) сепсисом; 3) эндотелиопатиями; 3) иммунной цитопенией; 5) сочетанием нескольких факторов. Для лечения тГФТ в монорежиме или в различных комбинациях применялись противовирусные препараты (ПВП), факторы роста (ФР) и агонисты рецептора тромбо-
