CC BY
56DOI: 10.32364/2618-8430-2018-1-1-11-17
Генетические особенности чувствительности к витамину й и распространенность дефицита витамина й среди пациентов поликлиники
А.Ю. Полуэктова1, Е.Ю. Мартынова2, И.Р. Фатхутдинов3, профессор Т.Ю. Демидова1, к.м.н. Ю.Е. Потешкин13
1 ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России, Москва, Россия
2 ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовскии Университет), Москва, Россия
3 ООО «Медицинский центр «Атлас», Москва, Россия
РЕЗЮМЕ
Цель исследования: изучить распространенность дефицита витамина О среди пациентов, обратившихся за амбулаторной медицинской помощью, в том числе и у беременных, и зависимость его концентрации от полиморфизмов генов GC (ОВР), CYP2R1, ОHCR7. Материал и методы: выполнялся ретроспективный анализ медицинской документации 565 пациентов, 449 из которых был сделан генетический тест на полиморфизм генов GC (ОВР), CYP2R1, ОHCR7 и анализ трех однонуклеотидных полиморфизмов (^2282679 для гена GC; ^7944926 для гена ОHCR7 и ^10741657 для гена CYP2R1).
Результаты и обсуждение: у 62% пациентов выявлены недостаток и дефицит витамина О, у беременных пациенток (62,5%) — недостаточность и дефицит витамина О. Любая концентрация 25 (ОН) О ниже целевых уровней ассоциировалась с повышением уровня липопротеинов низкой плотности вышереференсных значений. Концентрация витамина О имеет обратную зависимость от индекса массы тела, что связано с депонированием метаболита витамина О в подкожно-жировой клетчатке. Мутации в полиморфизмах генов, связанных с концентрацией 25 (ОН) О, не так часты (30 из 449 человек); даже если мутация присутствует, это не всегда влечет недостаток и дефицит витамина О. Концентрации сывороточного 25 (ОН) О зависят как от полиморфизмов генов, так и от внешних факторов, поэтому их следует рассматривать сообща. Лицам с генетическими факторами риска (предрасположенностью к значительному снижению концентрации 25 (ОН) О) необходим прием более высоких доз препаратов витамина О. Заключение: роль витамина О в нашем организме чрезвычайно многообразна: участие в фосфорно-кальциевом обмене, профилактика сахарного диабета 2-го типа, ожирения, сердечно-сосудистых, нейродегенеративных, онкологических и иммуноопосредован-ных заболеваний. Распространенность дефицита и недостатка витамина О у беременных соответствует распространенности в популяции, однако с учетом повышенного риска преждевременных родов, гестационного диабета, преэклампсии, кесарева сечения, ассоциированных с нехваткой витамина О, это состояние во время беременности требует незамедлительной коррекции. Ключевые слова: витамин О, дефицит витамина О, генетический тест, полиморфизм генов, GC(ОВР), CYP2R1, ОHCR7, 25 (ОН)О, беременность, чувствительность к витамину О.
Для цитирования: Полуэктова А.Ю., Мартынова Е.Ю, Фатхутдинов И.Р. и др. Генетические особенности чувствительности к витамину О и распространенность дефицита витамина О среди пациентов поликлиники. РМЖ. Мать и дитя. 2018;1(1):11-17.
Genetic features of sensitivity to vitamin D and prevalence of vitamin D deficiency among outpatients
A.Yu. Poluektova1, E.Yu. Martynova2, I.R. Fatkhutdinov3, T.Yu. Demidova3, Yu.E. Poteshkin13
1 Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russian Federation
2 Secnenov University, Moscow, Russian Federation
3 Medical Center "Atlas", Moscow, Russian Federation
ABSTRACT
Aim: to study prevalence of vitamin D deficiency among patients seeking outpatient care, including pregnant women, and dependence of its concentration on genes GC(DBP), CYP2R1, DHCR7polymorphisms.
Patients and Methods: a retrospective analysis of medical records of565 patients was performed, 449 of which were made a genetic test for the genes GC (DBP), CYP2R1, DHCR7 polymorphisms and analysis of three single nucleotide polymorphisms (rs2282679 for the GC gene; rs7944926 for the DHCR7 gene, and rs10741657 for the CYP2R1 gene).
Results and Discussion: 62% of the patients had moderate and severe vitamin D deficiency. In pregnant women, 62.5% had moderate and severe vitamin D deficiency. Any 25 (OH) D concentration below the target levels was associated with an increase in low-density lipoproteins above the reference values. The concentration of vitamin D has an inverse relationship to body mass index, which is associated with deposition of vitamin D metabolite in subcutaneous fat. Mutations in genes polymorphisms associated with 25 (OH) D concentration were not so frequent (30 of 449 people); even if the mutation is present, this does not always entail moderate and severe vitamin D deficiency. Serum 25 (OH) D concentrations depend both on gene polymorphisms and on external factors, so they should be considered together. Persons with genetic risk factors (a predisposition to a significant decrease in the concentration of 25 (OH) D) need to take higher doses of vitamin D medications.
Conclusion: the role of vitamin D in our body is extremely diverse: participation in phosphorus-calcium metabolism, prevention of type 2 diabetes, obesity, cardiovascular and neurodegenerative diseases, prevention of oncological and immuno-mediated diseases. The prevalence of moderate and severe vitamin D deficiency in pregnant women is consistent with the prevalence in population, but given the increased risk of preterm delivery, gestational diabetes, preeclampsia, and cesarean delivery, which are associated with vitamin D deficiency, this condition requires immediate correction during pregnancy.
Key words: vitamin D, vitamin D deficiency, genetic test, gene polymorphism, GC (DBP), CYP2R1, DHCR7, 25 (OH) D, pregnancy, vitamin D sensitivity.
For citation: Poluektova A.Yu., Martynova E.Yu., Fatkhutdinov I.R. et al. Genetic features of sensitivity to vitamin D and prevalence of vitamin D deficiency among outpatients. Russian journal of Woman and Child Health. 2018;1(1):11-17.
Введение
Дефицит витамина D широко распространен во всем мире среди людей всех возрастов [1]. В Российской Федерации распространенность дефицита витамина D среди населения составляет 43-63%, в Европе - 57-64%, в США - 36%.
Даже в регионах с высоким уровнем инсоляции — на Ближнем Востоке, в Южной Америке и Африке — отмечается высокий уровень дефицита витамина D. Как ни странно, в странах с длинной зимой распространенность дефицита витамина D чуть ниже, чем в солнечных странах. Это, вероятно, связано с потреблением жирной рыбы и регулярным использованием добавок витамина D [2].
Низкий уровень витамина D ассоциирован с нарушением регуляции ряда белковых факторов, участвующих в пролиферации, дифференцировке и апоптозе различных клеток организма человека. Снижение содержания витамина D способствует развитию заболеваний опорно-двигательной системы, аутоиммунных процессов, онкологических и сердечно-сосудистых заболеваний, эндокринных нарушений, метаболических осложнений, снижению работы иммунной системы, повышению риска инсулинорезистентности, когнитивных расстройств, депрессий, болезни Паркинсона и ряду других последствий.
Оптимальная концентрация витамина D крайне важна для репродуктивного здоровья. У молодых женщин при концентрации в крови витамина D > 30 нг/мл наблюдаются достаточный уровень эстрогенов, высокое либидо [3, 4]; полноценная дифференцировка и созревание фолликулов [5]; отсутствие предменструального синдрома (ПМС), первичной дисменореи [6]. Нормальные уровни витамина D способствуют повышению показателя фертильности и рождению здорового потомства [7]. Доказано, что вероятность наступления беременности при помощи экстракорпорального оплодотворения повышается у женщин с уровнем витамина D > 30 нг/мл, также у них выше скорость имплантации [7, 8]. Поддержание достаточного уровня витамина D важно и на протяжении самой беременности. Дефицит витамина D связан с повышенным риском преждевременных родов, ге-стационного диабета, преэклампсии, кесарева сечения [7, 9]. Именно поэтому беременным и кормящим женщинам рекомендовано профилактически принимать как минимум 800-1000 МЕ витамина D в сутки, а при наличии факторов риска дефицита витамина D (темная кожа, ожирение, гестационный диабет, редкое пребывание на солнце) рекомендуется исследование уровня 25 (ОН) D в крови [7] и в случае его дефицита — проведение адекватной коррекции колекальциферолом в дозе 1500-4000 МЕ/сут [10]. Установлено, что концентрации 25 (ОН) D в сыворотке крови матери и рожденного младенца имеют высокую прямую корреляционную зависимость ^=0,64) [10]. Чтобы обеспечить достаточный уровень витамина D младенцу, получа-
ющему исключительно грудное вскармливание без дополнительного приема витамина D, мать должна принимать 4000-6000 МЕ колекальциферола в сутки [10].
Активный метаболит витамина D реализует свои эндокринные, паракринные и аутокринные биологические эффекты путем связывания с рецептором витамина D (VDR). В клеточных ядрах VDR влияет на транскрипцию почти 3% всего человеческого генома, а в плазматических мембранах модулирует активность ионных каналов [11, 12]. VDR имеется в большинстве клеток организма: эндотелиальных, клетках островков поджелудочной железы, кроветворных клетках, клетках сердечной и скелетных мышц, моноцитах, нейронах, Т-лимфоцитах, плацентарных клетках и др., что подтверждает плейотропные эффекты витамина D [1].
В нашей стране информация о распространенности дефицита витамина D очень ограниченна, поэтому необходимо привлечь внимание к этой актуальной теме.
Цель исследования: изучить частоту встречаемости дефицита и недостаточности витамина D и генетических особенностей чувствительности к нему среди пациентов поликлиники.
Материал и методы
Был проведен ретроспективный анализ 6034 медицинских карт, из них отобраны карты тех пациентов, кому проводился анализ крови на 25 (ОН) D (метаболит витамина D). В исследование были включены 565 пациентов (373 женщины, из них 72 беременные, 192 мужчины). Средний возраст женщин — 40,8±13,9 года, мужчин — 41,5±12,5 года. Помимо 25 (ОН) D собирались данные об уровне общего кальция (Са), креатинина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартат-аминотрансферазы (АСТ), гликированного гемоглобина (НЬА1с), паратиреоидного гормона (ПТГ), тиреотропно-го гормона (ТТГ); индексе массы тела (ИМТ), выполнялся анализ мочи на белок.
Заведомо были исключены пациенты, у которых уровни ПТГ и ТТГ выходили за пределы референсных значений.
На основании результатов экспериментальных исследований выявлено несколько генов-кандидатов, мутации в которых влияютнаконцентрацию 25 (ОН) D:GC, CYP24A1, CYP2R1, CYP27B1, VDR, NADSYN1/DHCR7. В генетическом тесте определялись гены, связанные с 25 (ОН) D, которые участвуют в транспортировке, активации и синтезе витамина D соответственно: GC (хромосома 4q12-q13) (ген специфической группы), DHCR7 (хромосома 1^13.4) (7-дегидрохолестеринредуктаза), CYP2R1 (хромосома 11р15.2) (цитохром Р450, семейство 2, подсемейство R, полипептид 1) [13, 14]. GC кодирует связывающий белок витамина D фВР), варианты которого отличаются сродством к 25 (ОН) D [15]. Генетические полиморфизмы
гена GC могут влиять на эффективность транспортировки, биодоступность при преобразовании в тканях организма 25 (OH) D в активную гормональную форму — 1,25 (OH) 2D [16]. Индуцированный ультрафиолетом синтез витамина D3 в коже из 7-дегидрохолестерина катализируется DHCR7 (НАДФ-зависимая 7-дегидрохо-лестеринредуктаза). В печени под влиянием фермента 25-гидроксилазы митохондрий (CYP27A1) и микро-сом (CYP2R1) происходит преобразование витамина D в его прогормональные формы 25 (OH) D3 (кальцидиол) и 25 (OH) D2 (эргокальцидиол). Последние являются основными циркулирующими формами витамина D, которые через кровоток поступают в почки [13, 17].
Установлена ассоциация показателей риска развития определенных заболеваний с наличием мутаций в генах, участвующих в метаболизме витамина D, и, соответственно, приводящих к снижению концентрации последнего [18]: GC (rs2282679): остеопороз, болезнь Грейвса; CYP2R1 (rs10741657): колоректальный рак, сахарный диабет 1-го типа [19]; CYP2R1 (rs10741657), GC (rs2282679): хронический гепатит С [20], рецидив рака толстой кишки
[21]; GC (rs2282679), DHCR7 (rs7944926): рак яичников
[22]. Концентрация 25 (OH) D ассоциируется с 18 однонук-леотидными полиморфизмами (SNP) в регионах вышеуказанных генов [23], в генетическом тесте проводился анализ 3 SNP (rs2282679 для гена GC (наиболее выраженная связь с показателем 25 (OH) D [14, 24]); rs7944926 для гена DHCR7 и rs10741657 для гена CYP2R1).
В генетическом тесте определялись гаплотипы (цис-по-ложение двух или больше полиморфизмов, расположенных на одной хромосоме) и идентифицировались с концентрацией 25 (OH) D. Для гена GC (rs2282679) были характерны гаплотипы TGA, TT, TG, GG; для гена DHCR7SNP (rs7944926) — GG, AG, AA; для гена CYP2R1 (rs10741657) — AG, AA, GG.
Из 565 пациентов у 449 был проведен генетический тест на полиморфизм генов GC (DBP), CYP2R1, DHCR7 (методом секвенирования HiSeq2000 на ДНК чипах (Illumina)).
Расчет скорости клубочковой фильтрации (СКФ) выполнялся при помощи калькулятора CKD-EPI CREATININE EQ (2009) (mdrd.com). Деление на группы по уровню СКФ соответствовало «Национальным клиническим нефрологи-ческим рекомендациям» (2016) [25, 26].
По уровню концентрации 25 (OH) D пациенты были поделены на группы: группа 0 — нормальный уровень витамина D > 30 нг/мл (>75 нмоль/л); группа 1 — недостаточность витамина D — 20-29 нг/мл (50-74 нмоль/л); группа 2 — дефицит витамина D < 20 нг/мл (<50 нмоль/л) [27].
Кроме того, проводилось деление на группы пациентов в зависимости от времени года, когда совершался забор крови на витамин D: группа 1 — зима, группа 2 — осень, группа 3 — весна, группа 4 — лето.
Выполнялось деление на группы в зависимости от ИМТ в соответствии с рекомендациями Американской ассоциации клинических эндокринологов по ведению и лечению пациентов с ожирением (2016): группа 1 — нормальная масса тела (18,5-24,9 кг/м2); группа 2 — избыточная масса тела (25,029,9 кг/м2); группа 3 — ожирение I степени (30,0-34,9 кг/м2); группа 4 — ожирение II степени (35,0-39,9 кг/м2); группа 5 — ожирение III степени (морбидное) (>40 кг/м2) [28].
Проводилась интерпретация генетического теста на особенности концентрации 25 (OH) D: группа 1 — с концентрацией без особенностей; группа 2 — с предрас-
положенностью к снижению концентрации 25 (ОН) D; группа 3 — с предрасположенностью к значительному снижению концентрации 25 (ОН) D.
Статистический анализ данных проводился при помощи пакета прикладных программ Statistica 10.0.1011.0. Критический уровень достоверности нулевой гипотезы был принят равным 0,05.
Результаты и обсуждение
Нормальная концентрация витамина D выявлена у 38% пациентов клиники (п=213) (39,7±9,6 нг/мл), дефицит витамина D — у 25% (п=141) (16,2±3,4 нг/мл), а недостаточность — у 37% (п=211) (24,9±2,5 нг/мл).
Таким образом, у 62% пациентов отмечается низкий уровень витамина D. Что касается беременных, то распространенность дефицита и недостаточности у них была такой же — из 72 беременных пациенток, вошедших в исследование, низкий уровень выявлен у 45 (62,5%), дефицит витамина D отмечался у 25% (п=18), а недостаточность — у 37,5% (п=27) испытуемых.
Статистически значимого различия по полу ни в одной из групп по уровню витамина D выявлено не было (р=0,98, р=0,23 и р=0,18). Отсутствие достоверных различий между уровнем витамина D у мужчин и женщин, в отличие от других работ [2, 29, 30], вероятно, связано с тем, что избыточная масса тела и ожирение практически равно распространены у обоих полов в нашей популяции, хотя, по мировым данным, женщины страдают ожирением и, соответственно, дефицитом витамина D несколько чаще, чем мужчины [41].
При попарном сравнении (t-tests) выявлены достоверные различия между уровнем витамина D зимой (24,9±9,97 нг/мл) и летом (31,2±13,42 нг/мл), а также между уровнем витамина D весной (26,9±10,9 нг/мл) и осенью (29,8±10,18 нг/мл) (р=0,00003 и р=0,01 соответственно).
Концентрация ЛПНП достоверно отличается в группах с нормальным уровнем витамина D (3,4±0,87 ммоль/л), с недостатком (3,7±0,93 ммоль/л), а также с дефицитом витамина D (3,7±0,99 ммоль/л) (р=0,01 и р=0,04 соответственно) (рис. 1). Любая концентрация 25 (ОН) D ниже
Рис. 1. Сравнение уровня ЛПНП у пациентов с нормальным уровнем витамина D, его недостатком и дефицитом Fig. 1. A comparison of the LDL level in patients with normal vitamin D level and with vitamin D deficiency
Рис. 2. Уровень общего кальция у пациентов с различной СКФ. А - сравнение уровня общего кальция у пациентов с различной СКФ; Б - корреляция концентрации общего кальция и СКФ
Fig. 2. The total calcium level in patients with different GFR. A (А) - a comparison of the total calcium level in patients with different GFR; B (Б) - the correlation of total calcium concentration and GFR
А
1 2 3
Группа/Group
1 - СКФ >90, мл/мин/1,73 м2 1 - GFR>90, ml/min/l.73 m2
2 - СКФ 60-89, мл/мин/1,73 м2 2 - GFR 60-89, ml/min/l.73 m2
3 - СКФ 40-59, мл/мин/1,73 м2 3 - GFR 45-59, ml/min/l.73 m2
2,8 2,7 2,6 2,5 2,4 2,3 2,2 2,1 2,0
О
о о о > о о о
о Ор ° ° о о о
о о о о ос о г о а J*Pn о сг^-ск, о 8 О^ О оо о э
0 о о о о о °° ° о О О о О
р=< 0,05 о о о о > о ^ о о
r=-0,45 о
40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140
СКФ, мл/мин/1,73 м2 / GFR, ml/min/1.73 m2
Б
целевых уровней ассоциировалось с повышением уровня ЛПНП выше референсных значений. Выявлена слабая отрицательная корреляция между уровнем витамина D и уровнем ЛПНП (р<0,05, г= -0,16).
Достоверные различия наблюдаются между уровнем общего кальция при СКФ >90 мл/мин/1,73 м2 (п=69, 2,33±0,1 ммоль/л), при СКФ 60-89 мл/мин/1,73 м2 (п=44, 2,38±0,09ммоль/л),приСКФ45-59мл/мин/1,73м2(п=14, 2,53±0,13 ммоль/л) (р=0,017 и р=0,0009 соответственно) (рис. 2 А). Наличие умеренной отрицательной корреляционной связи уровня общего кальция и СКФ (р<0,05, г= -0,45) позволяет рассматривать уровень общего кальция в роли раннего предиктора снижения СКФ, возможно, без явного вовлечения в этот процесс паратиреоидно-го гормона (концентрация в пределах нормы) (рис. 2 Б). Отсутствие корреляции между уровнем витамина D и уровнем общего кальция в крови (р>0,05) подтверждает
Рис. 3. Уровень витамина D у пациентов с разным ИМТ. А -Б - корреляция уровня витамина D и ИМТ
Fig. 3. The vitamin D level in patients with different BMI. A (А) -B (Б) - a correlation of the vitamin D level and BMI
более раннее вовлечение последнего в процесс формирования ХБП. Эта тема требует дальнейшего изучения.
Концентрация витамина D у пациентов с нормальной массой отличается (п=262, 28,71±11,02 нг/мл) от концентрации у пациентов с избыточной массой тела (п=85, 28,63±11,88 нг/мл), с ожирением I степени (п=45, 27,44±14,11 нг/мл), с ожирением II степени (достоверно) (п=32, 22,73±6,57 нг/мл) и с ожирением III степени (>40 кг/м2) (п=12, 24,14±8,3 нг/мл) (р=0,95, р=0,49, р=0,02, р=0,15 соответственно) (рис. 3 А). Выявлена слабая отрицательная корреляционная связь концентрации 25 (ОН) D и ИМТ (р<0,05, г= -0,22) (рис. 3 Б). Концентрация 25 (ОН) D имеет обратную зависимость от ИМТ, что связано с депонированием метаболита витамина D в подкожно-жировой клетчатке, со снижением активности CYP2R1 (25-гидроксилазы) в инфильтрированной жиром печени (при стеатозе) [26, 31].
сравнение уровня витамина D у пациентов с разным ИМТ; a comparison of vitamin D levels in patients with different BMI;
А
I 34
= 32 ca
■E 30
I 28
§ 26
= 24 q"
i 22
I 20
CQ
18
N=85 N=45
N=262 N=12
\ N=32
1
5
Ё 120
2 3 4
Группа/Group
1 - нормальная масса тела (18,5-24,9 кг/м2) 1 - normal body weight (18.5-24.9 kg/m2)
2 - избыточная масса тела (25,0-29,9 кг/м2) 2 - overweight (25.0-29.9 kg/m2)
3 - ожирение I степени (30,0-34,9 кг/м2) 3 - obesity I degree (30.0-34.9 kg/m2)
4 - ожирение II степени (35,0-39,9 кг/м2) 4 - obesity II degree (35.0-39.9 kg/m2) 3 - ожирение III степени (>40,0 кг/м2) 5 - obesity III degree (>40 kg/m2)
о с
E
100
80
60
40
20
о О
о о ось ^ о
ш g$P ° о° ° g&ScLm. °_ 0_, о
с? # о с 8° оо ° о <э> оО о® > о о
10 15 20 25 30 35 40 45 50
ИМТ, кг/м2 / BMI, kg/m2
55
60
Б
0
Достоверные различия выявлены между сывороточной концентрацией 25 (OH) D в крови у пациентов с генетической предрасположенностью к концентрации без особенностей (n=419, 28,54±11,37 нг/мл) и с предрасположенностью к сниженному уровню 25 (OH) D (n=21, 33,67±10,9 нг/мл), а также с предрасположенностью к значительному снижению концентрации (n=9, 25,73±11,99 нг/мл) (p=0,04 и p=0,46 соответственно).
По результатам генетического теста мутации в полиморфизмах генов, связанных с концентрацией 25 (OH) D, не так часты (30 из 449 человек); и даже если мутация присутствует, это не всегда влечет недостаток и дефицит витамина D (группа 2). Концентрации сывороточного 25 (OH) D зависят как от полиморфизмов генов, так и от внешних факторов, поэтому их следует рассматривать сообща. Что касается лиц с генетическими факторами риска (группа 3), то они нуждаются в приеме более высоких доз препаратов витамина D [32, 33].
Заключение
Роль витамина D в нашем организме не сводится исключительно к его участию в фосфорно-кальциевом обмене. Поддержание оптимального уровня витамина D необходимо как для профилактики сахарного диабета 2-го типа, ожирения, сердечно-сосудистых, нейродегенеративных заболеваний, так и в случае наличия этих состояний. Широко обсуждается роль витамина D в профилактике ряда онкологических и при иммуноопосредованных заболеваниях.
Что касается репродуктивного здоровья, то достижение нормальной концентрации витамина D необходимо не только на этапе планирования беременности, но и во время нее для минимизации рисков неблагоприятных исходов и, конечно, профилактики рахита у ребенка.
В нашем исследовании были выявлены высокие показатели распространенности недостатка и дефицита витамина D среди пациентов поликлиники (62%), в т. ч. среди беременных.
Недостижение целевых значений уровня витамина D даже летом может быть связано со следующими факторами: географическим расположением (Москва находится на 55°45' с. ш.): небольшим количеством солнечных дней, продолжительностью светового дня; смогом, облачностью, использованием солнцезащитных кремов, высоким содержанием меланина в эпидермисе, пожилым возрастом. Как известно, в целях предупреждения дефицита и недостатка витамина D необходимо находиться под воздействием солнечных лучей от 15 до 20 мин в интервале с 10:00 до 15:00 не менее 2 раз в неделю (с открытым лицом и плечами). Если такая возможность отсутствует, то необходим профилактический прием препаратов [34-36].
Наличие гаплотипа TGA в полиморфизме rs2282679 гена GC, продуцирующего DBP и влияющего на эффективность транспортировки 25 (OH) D, соответствовало снижению показателей сродства к вышеуказанному метаболиту витамина D, что совпадает с результатами других авторов [37]. Со снижением показателей 25 (OH) D в общей группе обследованных сочеталось наличие гаплотипа GG полиморфизма гена CYP2R1 rs10741657, подобные результаты наблюдались в работе J. Nissen et al. (2014). По результатам работ различных авторов влияние генотипа на концентрацию 25 (OH) D составляет от 23-43% до 77-80% [32, 38-40]. Выявление генетических полиморфизмов, влияющих на уровни витамина D, имеет важное значение для выявления лиц,
подверженных риску дефицита витамина D, назначения стандартных либо высоких доз препаратов витамина D.
Существуют нативные (колекальциферол и эргокаль-циферол) и активные (альфакальцидиол и кальцитриол) метаболиты витамина D. Нативным формам необходимо пройти две реакции гидроксилирования (в печени и почках) для образования D-гормона. В организме эти препараты накапливаются в неактивной форме и превращаются в 1,25 (ОН) D по мере необходимости. Именно с этим связаны их низкая токсичность, широкий терапевтический диапазон и возможность применения в высоких дозах (1 р./нед. или 1 р./мес.).
Активные формы уже гидроксилированы (альфакаль-цидол в положении 1, кальцитриол в положении 1 и 25), поэтому обладают гораздо большей биологической активностью. Кальцитриол не требует превращения в активную форму и уже через 2-6 ч вызывает повышение абсорбции кальция в кишечнике, однако из-за короткого периода полувыведения (3-6 ч) его назначают 2-3 р./сут. Альфакаль-цидол (Альфа Д3-Тева®) превращается в активную форму, гидроксилируясь в печени. Именно эта особенность (гид-роксилирование главным образом в печени, а не в почках) позволяет использовать его у пациентов с почечной патологией и у пожилых пациентов со снижением СКФ < 60 мл/ мин/1,73 м2. Хотя альфакальцидол начинает действовать чуть медленнее, чем кальцитриол, его действие продолжительнее, что позволяет применять препарат 1-2 р./сут.
Использование активных метаболитов витамина D ограничено риском гиперкальциемии и гиперкальциурии, поэтому они могут назначаться только специалистом [42]. Стартовая доза составляет 1 мкг 1 р./сут под контролем уровня кальция, фосфора для своевременной коррекции доз препарата. При резистентности к витамину D возможно значительное увеличение дозы активных метаболитов до 2-3 мкг/сут и более.
Несмотря на широкую распространенность дефицита и недостаточности витамина D среди людей самых разных возрастов с различными сопутствующими заболеваниями и состояниями, имеющиеся данные о факторах риска и генетическом полиморфизме в сочетании с выбором оптимального препарата позволяют быстро, эффективно и безопасно достигать необходимого уровня и поддерживать его в течение длительного времени.
На основании проведенного исследования нами были сделаны следующие выводы:
1. Распространенность недостатка и дефицита витамина D среди пациентов клиники составляет 62%. Несмотря на то, что распространенность этих состояний у беременных соответствует распространенности в популяции, повышенный риск преждевременных родов, гестационного диабета, преэклампсии, кесарева сечения, ассоциированный с нехваткой витамина D, требует незамедлительной коррекции.
2. Связь витамина D с дислипидемией позволяет предположить, что поддержание целевых уровней витамина D может помочь в профилактике сердечно-сосудистой патологии.
3. Уровень общего кальция в крови в большей степени зависит от фильтрационных особенностей почек, чем от концентрации витамина D.
4. Существенное влияние на статус витамина D оказывают полиморфизмы в генах GC, CYP2R1 и DHCR7/ NADSYN1.
Литература/References
1. Pregnant women are vitamin D deficient. Vitamin D Wiki; 2013 [обновлено: март 2013; процитировано: 24 апреля 2018]. Доступно: https://vitamindwiki. com/Pregnant+women+are+vitamin+D+deficient+-+Map+2013
[Pregnant women are vitamin D deficient. Vitamin D Wiki; 2013 [updated March 2013; cited April 24 2018]. Available: https://vitamindwiki.com/Pregnant+women +are+vitamin+D+protective+-+Map + 2013 (in Russ.)].
2. Palacios C., Gonzalez L. Is vitamin D deficiency a major global public health problem? J Steroid Biochem Mol Biol. 2014;144 (PART A):138-145. D0I:10.1016/j. jsbmb.2013.11.003.
3. Libido lagging? You could be low in vitamin D, new study shows; 2016 [обновлено: 7 сентября 2016; процитировано: 9 июля 2018]. Доступно: https:// www.myhormonology.com/libido-lagging-you-could-be-low-in-vitamin-d-new-study-shows
[Libido logging? You could be low in vitamin D, a new study shows.; 2016 [updated 7 September 2016; quoted 9 July 2018]. Available at: https://www.myhormonology. com/libido-lagging-you-could-be-low-in-vitamin-d-new-study-shows (in Russ.)].
4. The Benefits of Vitamin D — Why it's the Sexiest Vitamin Around. Sara Gottfried MD; 2016. [обновлено: 2016; процитировано: 9 июля 2018]. Доступно: http://www.saragottfriedmd.com/the-benefits-of-vitamin-d-why-its-the-sexiest-vitamin-around/
[The Benefits of Vitamin D — Why it's the Sexiest Vitamin Around. Sara Gottfried MD; 2016. [updated 2016; quoted 9 July 2018] Available: http://www. saragottfriedmd.com/the-benefits-of-vitamin-d-why-its-the-sexiest-vitamin-around/ (in Russ.)].
5. Merhi Z., Doswell A., Krebs K., Cipolla M. Vitamin D alters genes involved in follicular development and steroidogenesis in human cumulus granulosa cells. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99 (6): E1137-45. D0I:10.1210/jc.2013-4161.
6. Moini A., Ebrahimi T., Shirzad N. et al. The effect of vitamin D on primary dysmenorrhea with vitamin D deficiency: a randomized double-blind controlled clinical trial. Gynecol Endocrinol. 2016;32 (6):502-505. D0I:10.3109/09513590.2 015.1136617.
7. How Vitamin D Affects Your Fertility. Shady Grove Fertility; 2018 [обновлено: 2 февраля 2018; процитировано: 7 июля 2018]. Доступно: https://www. shadygrovefertility.com/blog/fertility-health/how-vitamin-d-affects-your-fertility/ [How Vitamin D Affects Your Fertility. Shady Grove Fertility; 2018 [updated 2 February 2018; quoted 7 July 2018]. Available at: https://www.shadygrovefertility. com/blog/fertility-health/how-vitamin-d-affects-your-fertility/ (in Russ.)].
8. Paffoni A., Ferrari S., Vigano P. et al. Vitamin D Deficiency and Infertility: Insights From in vitro Fertilization Cycles. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99 (11): E2372-E2376. D0I:10.1210/jc.2014-1802.
9. Khadilkar S. S. The Emerging Role of Vitamin D3 in Women's Health. J Obstet Gynaecol India. 2013;63 (3):147-150. D0I:10.1007/s13224-013-0420-4.
10. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина D у взрослых; 2015 [опубликовано: 2015; процитировано: 1 августа 2018]. Доступно: https:// cyberleninka.ru/article/v/klinicheskie-rekomendatsii-rossiyskoy-assotsiatsii-endokrinologov-po-diagnostike-lecheniyu-i-profilaktike-defitsita-vitamina-d-u [Clinical guidelines of the Russian Association of endocrinologists for the diagnosis, treatment and prevention of vitamin D deficiency in adults; 2015 [published 2015; quoted 1 August 2018]. Available at: https://cyberleninka.ru/ article/v/klinicheskie-rekomendatsii-rossiyskoy-assotsiatsii-endokrinologov-po-diagnostike-lecheniyu-i-profilaktike-defitsita-vitamina-d-u (in Russ.)].
11. Erdman J. W., Zeisel S. H. Present Knowledge in Nutrition. Wiley. 2012. 2210 p.
12. Menegaz D., Mizwicki M. T., Barrientos-Duran A., Chen N., Henry H. L., Norman A. W. Vitamin D receptor (VDR) regulation of voltage-gated chloride channels by ligands preferring a VDR-alternative pocket (VDR-AP). Mol Endocrinol. 2011;25 (8):1289-1300. D0I:10.1210/me.2010-0442.
13. Morris H. A., Anderson P. H. Autocrine and paracrine actions of vitamin D. Clin Biochem Rev. 2010;31 (4):129-138.
14. Ahn J., Yu K., Stolzenberg-Solomon R. et al. Genome-wide association study of circulating vitamin D levels. Hum Mol Genet. 2010;19 (13):2739-2745. D0I:10.1093/hmg/ddq155.
15. Saida F. B., Chen X., Tran K., Dou C., Yuan C. First 25-hydroxyvitamin D assay for general chemistry analyzers. Expert Rev Mol Diagn. 2014; (15):1-6. D0I :10.1586/14737159.2015.988144.
16. Malik S., Fu L., Juras D. J. et al. Common variants of the vitamin D binding protein gene and adverse health outcomes. Crit Rev Clin Lab Sci. 2013;50 (1):1-22. D0I:10.3109/10408363.2012.750262.
17. Wacker M., Holick M. F. Sunlight and Vitamin D: A global perspective for health. Dermatoendocrinol. 2013;5 (1):51-108. D0I:10.4161/derm.24494.
18. Petersen R. A., Larsen L. H., Damsgaard C. T. et al. Common genetic variants are associated with lower serum 25-hydroxyvitamin D concentrations across the year among children at northern latitudes. Br J Nutr. 2017;117 (06):829-838. D0I:10.1017/S0007114517000538.
19. Zhang Y., Wang X., Liu Y. et al. The GC, CYP2R1 and DHCR7 genes are associated with vitamin D levels in northeastern Han Chinese children. Swiss Med Wkly. 2012;142: w13636. D0I:10.4414/smw.2012.13636.
20. Lange C. M., Miki D., Ochi H. et al. Genetic analyses reveal a role for vitamin D insufficiency in HCV-associated hepatocellular carcinoma development. PLoS One. 2013;8 (5): e64053. D01:10.1371/journal.pone.0064053.
21. Szkandera J., Absenger G., Pichler M. et al. Association of common gene variants in vitamin D modulating genes and colon cancer recurrence. J Cancer Res Clin Oncol. 2013;139 (9):1457-1464. D0I:10.1007/s00432-013-1461-x.
22. Ong J.- S., Cuellar-Partida G., Lu Y. et al. Association of vitamin D levels and risk of ovarian cancer: a Mendelian randomization study. Int J Epidemiol. 2016;45 (5):1619-1630. DOI:10.1093/ije/dyw207.
23. Wang T. J., Zhang F., Richards J. B. et al. Common genetic determinants of vitamin D insufficiency: a genome-wide association study. Lancet (London, England). 2010;376 (9736):180-188. DOI:10.1016/S0140-6736 (10) 60588-0.
24. Jiang X., O'Reilly P.F., Aschard H. et al. Genome-wide association study in 79,366 European-ancestry individuals informs the genetic architecture of 25-hydroxyvitamin D levels. Nat Commun. 2018;9 (1):260. DOI:10.1038/s41467-017-02662-2.
25. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению; 2012 [опубликовано: 2012; процитировано: 4 марта 2018]. Доступно: http:// www.nephro.ru/content/files/standards/ckdru.pdf
[National recommendations. Chronic kidney disease: basic principles of screening, diagnosis, prevention and treatment approaches; 2012 [published 2012; cited 4 March 2018]. Available at: http://www.nephro.ru/content/files/standards/ ckdru.pdf (in Russ.)].
26. Шилов Е. М., Смирнов А. В., Козловская Н. Л. Нефрология. Клинические рекомендации. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2016. 816 с.
[Shilov E.M., Smirnov A. V., Kozlovskaya N. L. Nephrology. Clinical recommendations. Moscow: GEOTAR-Media; 2016. 816 p. (in Russ.)].
27. Holick M. F., Binkley N. C., Bischoff-Ferrari H.A. et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: An endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96 (7):1911-1930. DOI:10.1210/jc.2011-0385.
28. Timothy Garvey W., Mechanick J. I., Brett E. M. et al. AACE/ACE Guidelines American association of clinical endocrinologists and american college of endocrinology comprehensive clinical practice guidelines for medical care of patients with obesity of the AACE/ACE Obesity Clinical Practice Guidelines. Endocr Pract. 2016; (22):15. DOI:10.4158/EP161365.GL.
29. Steele B., Serota A., Helfet D. L. et al. Vitamin D deficiency: a common occurrence in both high-and low-energy fractures. HSS J. 2008;4 (2):143-148. DOI:10.1007/s11420-008-9083-6.
30. Hovsepian S., Amini M., Aminorroaya A. et al. Prevalence of vitamin D deficiency among adult population of Isfahan City, Iran. J Health Popul Nutr. 2011;29 (2):149-155. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21608424. Accessed April 27, 2018.
31. De Paula F. J.A., Rosen C. J. Chapter 44 — Vitamin D and Fat. In: Vitamin D; 2011:769-776. DOI:10.1016/B978-0-12-381978-9.10044-7.
32. Engelman C. D., Meyers K. J., Iyengar S. K. et al. Vitamin D intake and season modify the effects of the GC and CYP2R1 genes on 25-hydroxyvitamin D concentrations. J Nutr. 2013;143 (1):17-26. DOI:10.3945/jn.112.169482.
33. Martinaityte I. Storage of vitamin D in adipose tissue and associations between vitamin D related genetic variants and diabetes, myocardial infarction, cancer, death, and low bone mineral density Results from a high-dose vitamin D study and the Tromson Study; 2017 [обновлено: ноябрь 2017; процитировано: 14 апреля 2018]. Доступно: https://munin.uit.no/bitstream/handle/10037/12516/ thesis.pdf?sequence=10&isAllowed=y
[Martinaityte I. Storage of vitamin D in adipose tissue and associations between vitamin D related genetic variations and diabetes, myocardial infarction, cancer, death, and low bone mineral density Results from a high-dose vitamin D study and the Tromson Study; 2017 [updated November 2017; quoted 14 April]. Available at: https://munin.uit.no/bitstream/handle/10037/12516/thesis. pdf?sequence=10&isAllowed=y (in Russ.)].
34. Chen T. C., Chimeh F., Lu Z. et al. Factors that influence the cutaneous synthesis and dietary sources of vitamin D. Arch Biochem Biophys. 2007;460 (2):213-217. DOI:10.1016/j.abb.2006.12.017.
35. Wacker M., Holiack M. F. Vitamin D-effects on skeletal and extraskeletal health and the need for supplementation. Nutrients. 2013;5 (1):111-148. DOI:10.3390/nu5010111.
36. González-Mercado A., Sánchez-López J.Y., Regla-Nava J.A. et al. Association analysis of vitamin D receptor gene polymorphisms and bone mineral density in postmenopausal Mexican-Mestizo women. funpecrp.com.br Genet Mol Res Genet Mol Res. 2013;12 (123):2755-2763. DOI:10.4238/2013.July.30.13.
37. Zhang Z., He J.- W., Fu W.- Z. et al. An analysis of the association between the vitamin D pathway and serum 25-hydroxyvitamin D levels in a healthy Chinese population. J Bone Miner Res. 2013;28 (8):1784-1792. DOI:10.1002/jbmr.1926.
38. Hiraki L. T., Major J. M., Chen C. et al. Exploring the genetic architecture of circulating 25-hydroxyvitamin D. Genet Epidemiol. 2013;37 (1):92-98. DOI:10.1002/gepi.21694.
39. Barry E. L., Rees J. R., Peacock J. L. et al. Genetic variants in CYP2R1, CYP24A1, and VDR modify the efficacy of vitamin D3 supplementation for
РМЖ. Мать и дитя
increasing serum 25-hydroxyvitamin D levels in a randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99 (10): E2133-2137. D01:10.1210/jc.2014-1389.
40. Nissen J., Rasmussen L. B., Ravn-Haren G. et al. Common Variants in CYP2R1 and GC Genes Predict Vitamin D Concentrations in Healthy Danish Children and Adults. Ellis NA, ed. PLoS One. 2014;9 (2): e89907. D0I:10.1371/ journal.pone.0089907.
41. Ожирение и избыточный вес; 2018 [обновлено: 18 февраля 2018; процитировано: 30 мая 2018]. Доступно: http://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight
[Obesity and overweight; 2018 [updated 18 February 2018; cited 30 may 2018]. Available at: http://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight (in Russ.)].
42. Schottker B., Brenner H. Vitamin D as a Resilience Factor, Helpful for Survival of Potentially Fatal Conditions: A Hypothesis Emerging from Recent Findings of the ESTHER Cohort Study and the CHANCES Consortium. Nutrients. 2015;7 (5):3264-3278. D0I:10.3390/nu7053264.
Сведения об авторах: 'Полуэктова Алена Юрьевна — студентка лечебного факультета; 2Мартынова Евгения Юрьевна — аспирантка кафедры эндокринологии лечебного факультета; 3Фатхутдинов Илдус Рифка-тович — врач-педиатр, главный врач; 'Демидова Татьяна Юльевна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой эндокринологии лечебного факультета; '-'Потешкин Юрий Евгеньевич — к.м.н., доцент кафедры эндокринологии, врач-эндокринолог. 'ФГБОУ ВО Российский
национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова Минздрава России. 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. 2ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова Минздрава России. 119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2. 3ООО «Медицинский центр «Атлас». 121170, Россия, г. Москва, пр-т Кутузовский, д. 34/14. Контактная информация: Полуэктова Алена Юрьевна, е-mail: alenapoluektova.068@gmail.com. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 21.07.2018.
About the authors: 1Alena Y. Poluektova — a student of medical faculty; 2Evgenia Y. Martynova — post-graduate student; 3lldus R. Fatkhutdinov — pediatrician, head physician; 1 Tatyana Y. Demidova — professor, Head of department; h3Yury E. Poteshkin — Ph.D., associate professor of department. 1Russian National Research Medical University. 1, Ostrovityanova str., Moscow, 117997, Russian Federation. 2Sechenov University. 8-2, Trubezhkaya str., Moscow, 119991, Russian Federation. 3Medical Center "Atlas". 34/14, Kutuzovsky Ave., Moscow, 121170, Russian Federation. Contact information: Alena Y Poluektova, e-mail: alenapoluektova.068@gmail.com. Financial Disclosure: no author has a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 21.07.2018.
Альфа 2)
J-Tom2'
Тева
ЗАПУСТИТЕ ПРОЦЕСС ВОССТАНОВЛЕНИЯ КОСТЕЙ И МЫШЦ УЖЕ СЕГОДНЯ
Альфа ДЗ-Тева® (альфакальцидол) — оптимальный препарат витамина 0 для лечения остеопороза у пациентов старше 45 лет гз.
Благодаря активной форме и, как следствие, отсутствию почечного метаболизма4, альфакальцидол демонстрирует большую клиническую эффективность по сравнению с нативным витамином 0 в лечении остеопороза79 при схожем профиле безопасности5,6.
лльфаюяыйимз^
Лльф^кольшшол
0,25 M КГ
tiO fciruy.t
Для индивидуального подбора дозировки*
0,5 МКГ
t»o клпсул
Минимальная терапевтическая доза при остеопорозе4
Для лечения остеопороза и снижения риска его последствий440
«Р 012070/01'. С подрс
ОТПУСКАЕТСЯ ПО РЕЦЕПТУ. ПРЕДНАЗНАЧЕНО ДЛЯ ИНФОРМИРОВАНИЯ СПЕЦИАЛИСТОВ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ. НЕ ПРЕДНАЗНАЧЕНО ДЛЯ ДЕМОНСТРАЦИИ ПАЦИЕНТАМ. *Поо вогс-ановлениеи костей и мышц понимается увеличение минерализации костной ткани и повышение ее упругости, а также стимуляция регенерации мышеш
утраченной чьшечный тонус.
1. Шварц Г.Я. Дефицит витамина D и его фармакологическая коррекция // РМЖ. 2009. N=7. С. 477.2. В отличие от альфакальцидола. метаболизация нативного витам Известно, чю после 40 лет скорость клубочковой фильтрации (основной показатель функции почек) снижается на 1% ежегодна Virginia Poole Arcangelo, Andrew M. advanced Practice: A practical approach. Second edition, pl56.3. ЛеснякO.M„ Эффективность и безопасность альфакальцидола влечении остеопороза и предупрежден
данных. ОсЫЬективная (Ьармакотерапии. Ревматология, травматология и ортопедия», № 1 (10) 12014.4. Инструкция -------------
al application ofla(OH)D3 in Japan, Aid. Rheumatol, 1994, V. 19 (Supplement), P.......-
id older men (Review)//2014 The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley
jaBHCHT от функции почек1.
en (Review)//2014 The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley »Sons, Ltd. 7. Richy F.Schacht E, Biuyere 0, "oss and osteoporosis-related fractures- a comparative meta-analysis.// Caltif Tissue Int., 2005, Vol. 76, pp.176-_ D on the risk of falls: a comparative meta-analysis // Calcif Tissue Int- 2008,- Feb.- N82(2).- P.102-7.9. Ringe D., DoratA.,
■ H, Schlacht - et aL Superiority of alfacalddol over plain vitamin D in the treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis // RheumatollnL- 2004.-
. . . . . . ........................... о препарата для медицинского применения Альфа Д
З-Тева*. 5. Опта Н., Clinical application of la(0H)D3 in Japan, Akt Rheumatol, 1994, V.19 (Supplement), P. 27-30.6. Avenell A, MakJCS.O'ConneUD Vitamin D and vitamin D analogues for preventing fractures in
■ ... - - ...................... » •••-•iedbyJohnWiley&Soruatd.7.RiehyF.SdiachlE,BmyereO^^
re meta-analysis.// Calcif Tissue Int., 2005, Vol. 76, pp.176-186.8. Richy F, Dukas L, Schacht E. Differential effects of
Mar;- N24(3) -P.63-70.10. Под последствиями остеопороза понимаются падения и переломы.
ел.: (495) 644-22-34. факс; (495) 644-22-35/36.
te^a
