CC BY
233
УДК 615.356+575:616.1/.8
АССОЦИАЦИЯ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ СИСТЕМЫ ВИТАМИНА D С НЕКОТОРЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ЧЕЛОВЕКА
1Майлян Э.А., 2Резниченко Н.А., 1Майлян Д.Э.
'Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, Донецк, Донецкая Народная Республика (283003, г. Донецк, проспект Ильича, 16), e-mail: mea095@yandex.ru
^Медицинская академия им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского», Симферополь, Россия (294006, г. Симферополь, бульвар Ленина, 5/7), e-mail: professorreznichenko@mail.ru
ASSOCIATIONS BETWEEN POLYMORPHISMS OF VITAMIN D SYSTEM GENES AND DIFFERENT DISEASES
1Maylyan E.A., 2Reznichenko N.A., 1Maylyan D.E.
'Donetsk National Medical University named after M. Gorky, Donetsk, Donetsk People's Republic (283003, Donetsk, Ilich Avenue, 16), e-mail: mea095@yandex.ru
2Medical Academy named after S.I. Georgievsky of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia (294006, Simferopol, Lenin Boulevard, 5/7), e-mail: professorreznichenko@mail.ru
Основная функция витамина D заключается в стимуляции абсорбции кальция и фосфора клетками эпителия тонкого кишечника и регуляции костного метаболизма. Установлены также внескелетные его эффекты.
Результаты многочисленных научных исследований демонстрируют важную роль полиморфизма генов, участвующих в метаболизме витамина D, в патогенезе широкого спектра заболеваний человека - рахита, остеопороза, сердечно-сосудистых, онкологических и аллергических заболеваний, иммунодефицит-ных состояний, сахарного диабета. Обнаружены ассоциации мутаций генов системы витамина D с вышеуказанными заболеваниями. Установлено влияние на риск развития данных заболеваний, тяжесть их течения, эффективность лечения генов рецептора витамина D (FokI, BsmI, ApaI, TaqI), витамин-D-связывающего белка, ферментов семейства цитохрома Р450 CYP27B1, CYP2R1, CYP24A1. Полученные результаты исследований свидетельствуют о необходимости проведения дальнейших изысканий в этой области. Вместе с этим, имеющиеся к настоящему времени данные уже сейчас могут представлять определенную практическую значимость, открывая перспективы для индивидуализации лечебно-профилактического назначения препаратов витамина D.
Ключевые слова: ген, полиморфизм, витамин D, остеопороз, сердечно-сосудистые заболевания, онкопатоло-гия, иммунитет.
The main function of vitamin D is to stimulate absorption of calcium and phosphorus by the small intestinal epithelium and to regulate osteal metabolism. Also its extraskeletal effects are established. The results of numerous researches show an important role of polymorphisms of genes involved in vitamin D metabolism in pathogenesis of such diseases as rachitis, osteoporosis, cardiovascular and allergic diseases, cancer, immunodeficiency and diabetes mellitus. Associations between vitamin D system gene mutation and the above-stated diseases have been found. The influence of genes of vitamin D receptor (FokI, BsmI, ApaI, TaqI), vitamin D binding protein, cytochrome family of enzymes P450 CYP27B1, CYP2R1, CYP24A1 on the risk of development of these diseases, their severity and treatment efficiency has been established. The received results testify to the need of carrying out further investigations and searching for new genetic factors, vitamin D metabolism regulation mechanisms and their involvement in different disease processes. The data which are available so far can have a certain practical value already now, as they offer the challenge for individualization of treatment and prevention with vitamin D drugs.
Key words: gene, polymorphisms, vitamin D, osteoporosis, cardiovascular disease, oncopathology, immunity.
Введение
Витамин D (УЭ) - это группа биологически активных жирорастворимых соединений, включающая более 50 метаболитов, которые образуются под воздействием ультрафиолетового облучения в тканях животных и растений из стеринов [50]. Чрезвычайно важное его значение для организма человека обусловлено его многочисленными эффектами на различные органы и ткани посредством регуляции около 2000 генов [44].
Основная функция УЭ заключается в стимуляции абсорбции кальция и фосфора клетками эпителия тонкого кишечника [10, 20]. В связи с этим УЭ справедливо именуют кальциотропным гормоном, а дефицит его называют основной причиной патологии костной системы, в частности рахита и остео-пороза.
Наряду с вышеизложенным, необходимо подчеркнуть, что биологическая роль УЭ не ограничивается только лишь регуляцией костного метаболизма. Научные исследования последних двух десятилетий
существенно расширили наши представления о роли в организме человека [2]. Снижение сывороточных концентраций увеличивает вероятность онкологических заболеваний и способствует более злокачественному их течению. Низкая концентрация витамина является независимым фактором риска развития таких патологий, как атеросклероз, ишемиче-ская болезнь сердца, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, инсульт, гипертоническая болезнь. Многочисленные исследования подтверждают роль в патогенезе сахарного диабета, метаболического синдрома. Установлена также важная роль и в обеспечении функции иммунной системы. Дефицит витамина является одним из факторов развития им-муноопосредованных заболеваний - иммунодефи-цитных состояний, аллергической и аутоиммунной патологии.
Метаболизм витамина D и роль генетических факторов
приобретает биологическую активность гормона только после ряда превращений, происходящих поэтапно в печени и почках [2]. Поступающий с пищей (02) или синтезируемый в коже под воздействием ультрафиолета (03) поступает в печень (рис.). Индуцированный ультрафиолетом синтез витамина Б3 в коже из 7-дегидрохолестерина катализируется DHCR7 (НАДФ-зависимая 7-дегидрохоле-стеринредуктаза). В печени под влиянием фермента 25-гидроксилазы митохондрий (CYP27A1) и микро-сом (CYP2R1) происходит преобразование VD в про-гормональные его формы 25(ОЩЭ3 (кальцидиол) и 25(ОН^2 (эргокальцидол). Последние являются основными циркулирующими формами VD, которые через кровоток поступают в почки.
Рисунок. Краткая схема метаболизма витамина D
Подавляющая часть молекул 25(ОЩЭ в циркуляции связана с белком, связывающим витамин D, -DBP (80-90%) и альбумином (10-20%) [9]. В клетках проксимальных отделов канальцев коры почек, а также в некоторых других тканях из поступивших молекул 25(ОЩЭ в результате реакции, катализируемой митохондриальным ферментом 1а-гидроксилазой (CYP27B1), образуются активные гормональные формы - 1,25(ОН)^: кальцитриол (1,25-диги-дровитамин D3) и эргокальцитриол (1,25-дигидрови-тамин D2). Для предотвращения чрезмерного синтеза 1,25(ОН)^ индуцирует активность 24-гидроксилазы (CYP24A1). 24-гидроксилаза участвует в преобразовании 1,25(ОН)^ в биологически неактивную каль-цитроевую кислоту 24,25-(OH)2D3, которая является конечным продуктом метаболизма и выделяется с желчью. Геномные эффекты 1,25(ОН)^ реализуются через соответствующие рецепторы - ядерные рецепторы витамина D (VDR).
Дефицит VD представляет широко распространенную проблему в различных регионах мира. Как известно, основными факторами, оказывающими серьезное влияние на показатели насыщенности организма человека витамином, являются интенсивность ультрафиолетового облучения кожных покровов и уровень потребления VD с пищевыми продуктами или в виде добавок и лекарствен-
ных препаратов. Однако следует отметить, что лишь около 25% индивидуальной изменчивости в плазме крови концентраций 25(ОН^ можно объяснить различиями в степени солнечной инсоляции (сезоном года и широтой проживания), особенностями питания и использованием витаминных добавок [37].
Поэтому не менее важное влияние на концентрации могут оказывать и генетические факторы. Действительно, результаты близнецовых и семейных исследований показывают, что уровень в крови в определенной степени находится под генетическим контролем. По различным оценкам вклад генотипа в колебания сывороточных показателей 25(ОЩЭ составляет от 23-43% до 77-80% [17, 24, 37].
Изучение генетической составляющей, определяющей концентрации уровней позволило выявить роль ряда генетических полиморфизмов [3, 7, 17, 24, 29, 33, 37, 45, 46, 51]. В качестве основных генов кандидатов, мутации в которых влияют на концентрации 25(ОЩЭ, были определены гены GC фВР), CYP24A1, CYP2R1, CYP27B1, VDR, NADSYN1/DHCR7 (никотинамидадениндинуклеот-идсинтетаза-1/7-дегидрохолестеринредуктаза). Причем изменения в вышеуказанных генах взаимосвязаны со значениями среди лиц различного возраста, пола и расовой принадлежности.
Ассоциации полиморфизма генов системы витамина D с заболеваниями костной системы
Подтверждением важной роли мутаций вышеуказанных генов в нарушениях метаболизма VD являются результаты генетических исследований, направленных на расшифровку наследуемости таких заболеваний костной патологии, как остеопороз и рахит.
Еще в начале 90-х годов прошлого столетия, учитывая высокие показатели наследуемости остео-пороза, были выполнены первые успешные попытки выявить гены, мутации в которых влияют на минеральную плотность костной ткани и способствуют развитию заболевания. Одной из первых плодотворных работ по идентификации генов остеопороза было исследование Morrison N.A. и соавт. [35], в котором была обнаружена связь сывороточных уровней остеокальцина с полиморфизмами гена рецептора витамина D BsmI (Р=0,0001), ApaI (Р=0,0023) и EcoRV (Р=0,0153). Основываясь на полученных результатах, авторы показали, что аллельные вариации гена VDR вносят определенный вклад в физиологические колебания уровня остеокальцина. Исходя из предварительного анализа в монозиготных и дизиготных парах близнецов, они объяснили особенностями гена VDR наличие большого разнообразия в уровнях минеральной плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника.
После данного сообщения одна за другой стали появляться публикации, посвященные изучению роли гена VDR в патогенезе остеопороза [27]. Результаты этих исследований подчеркнули важное влияние полиморфизмов вышеуказанного гена на абсорбцию кальция в кишечнике, показатели минеральной плотности различных отделов скелета, на вероятность развития остеопороза и остеопоротических переломов [1].
Изучение этиологии наследственных форм VD-дефицитного рахита позволило к настоящему времени установить в качестве причины заболевания мутации трех генов VDR, CYP27B1 и CYP2R1 [5].
Одной из наиболее изученных наследственных форм рахита является VD-зависимый рахит типа 1А (VDDR-IA), который является редким аутосомно-ре-цессивным заболеванием и вызван мутациями в гене CYP27B1. В одном из недавних исследований [16] обследование 8 турецких детей позволило выявить 3 новые мутации (c.1022-1037del16; с.1215+2Т>А; c.934_935delAC), которые в гомозиготном состоянии приводят к функциональной инактивации гена CYP27B1, резкому снижению активности 1а-гидроксилазы и, соответственно, уровней 1,25(OH)2D.
Следует обратить внимание на концентрации у обследованных детей 25(OH)D [16]. Уровни
1,25(OH)2D у них были существенно снижены и при норме 17-53 пг/мл у 7 детей они составили соответственно 3,2; 9,1; 25,0; 4,5; <2,1; 14,0 и 13,0 пг/мл. Значения же 25(OH)D в большинстве случаев находились в пределах нормы, а у 3-х детей даже были резко повышены (189,0; 125,0; 238,0 нг/мл). Исходя из этого, можно говорить об опосредованной связи известных мутаций в гене CYP27B1 с повышенными значениями 25(OH)D, хотя на самом деле это отражает их компенсаторное увеличение в ответ на низкий синтез 1,25(OH)2D. Знание данных механизмов необходимо учитывать в клинической практике. Полученный при выполнении скрининговых исследований нормальный и повышенный показатель 25(OH)D у таких детей может вводить в заблуждение врача, препятствовать выявлению истинного дефицита гормональной формы VD 1,25(OH)2D и установлению правильного диагноза.
Al Mutair A.N. и соавт. [5] выполнили генетическое обследование двух жителей Саудовской Аравии. Оба пациента (девочка 13 лет и ее брат 14 лет) имели клинико-лабораторные признаки рахита. У обследуемых отмечались гипокальциемия, резкое снижение сывороточных уровней 25(OH)D (<10 нмоль/л), гипер-паратиреоз. Значения 1,25(OH)2D находились в пределах нормы (48 и 44 пмоль/л; референтные значения: 41-127 пмоль/л). Следует отметить, что назначение препаратов VD (холекальциферол в дозе 5000 и 10000 МЕ/сут) привело к положительной динамике лабораторных показателей. Однако, несмотря на высокую дозировку холекальциферола, уровни 25(OH)D все же не достигали нормальных значений (23 и 28 нмоль/л соответственно). Возникшее подозрение на роль генетических дефектов в патологии обоих детей побудило выполнить молекулярно-генетическое исследование. В результате анализа последовательности гена CYP2R1 были установлены две ранее неописанные мутации (367+1, G^-A и 768, iT) с аутосомно-рецес-сивным типом наследования, которые обусловливали ингибицию активности 25-гидроксилазы и развитие классических симптомов дефицита VD.
Ассоциации полиморфизма генов системы витамина D с сахарным диабетом
Chakhtoura M. и Azar S. [12] представили результаты имеющихся исследований об ассоциациях одиночных нуклеотидных полиморфизмов в гене VDR с риском развития сахарного диабета 1 типа -СД1 (табл.). Исследования роли точечных мутаций гена VDR в инициации СД1, проведенные в большом количестве стран, в том числе среди различных групп населения, дали противоречивые результаты. Некоторые исследования демонстрируют существенную связь, а в других не была достигнута статистически достоверная значимость.
Таблица
Результаты изучения ассоциаций между полиморфизмами гена VDR и риском развития сахарного диабета 1 типа в различных странах и регионах мира (адаптировано по Chakhtoura M. и Azar S.T. [12]).
Страна, регион проведения Полиморфизмы гена VDR, имеющие ассоциации
исследования с риском развития сахарного диабета I типа
Бангладеш FokI, BsmI, ApaI, TaqI
Бразилия Ассоциаций не выявлено
Чили BsmI, ApaI, TaqI
Хорватия Tru91, FokI
Финляндия Ассоциаций не выявлено
Германия ТаИ, Ара[, BsmI, Тгй
Греция FokI, BsmI, ApaI, TaqI
Венгрия BsmI, ApaI, Тги91
Северная Индия FokI, TaqI
Южная Индия BsmI
Италия Ассоциаций не выявлено
Иран TaqI
Япония BsmI, FokI
Норвегия Ассоциаций не выявлено
Польша Ассоциаций не выявлено
Португалия Ассоциаций не выявлено
Румыния Ассоциаций не выявлено
Испания FokI
Тайвань BsmI, ApaI
Турция FokI
США Ассоциаций не выявлено
Великобритания Ассоциаций не выявлено
Неоднородность полученных результатов может быть связана с различиями в расовой и этнической принадлежности обследованных лиц. Несомненно, необходимо учитывать влияние на риск формирования патологии и других генетических систем организма человека, ведь СД1 является полигенным заболеванием. Помимо взаимодействия между собой различных генов на конечный результат исследований могут влиять и другие не всегда учитываемые факторы, к которым относят особенности образа жизни, экологические условия проживания и работы, степень ультрафиолетового облучения и т.д. В связи с этим влияние полиморфизмов гена на СД1 может существенно зависеть от целого ряда факторов и при этом либо нивелироваться, либо потенцироваться ими. Так или иначе, накопленные к настоящему времени результаты исследований свидетельствуют о том, что отдельные полиморфизмы VDR имеют сильные ассоциации с СД1, а другие значительно слабее или вообще не связаны с заболеванием. Так, проведенный метаанализ позволил установить, что из изученных полиморфизмов гена VDR наиболее значительное увеличение риска СД1 отмечается при выявлении мутаций BsmI. Наличие В аллеля (ВВ или ВЬ) в BsmI полиморфном сайте на 30% повышает риск СД1 по сравнению с ЬЬ гомозиготами.
Установлено влияние мутаций в генах, участвующих в метаболизме витамина D, и на склонность к развитию сахарного диабета 2 типа - СД2 [11]. Три генетических варианта гена DBP Gc1s и С2)
были связаны с нарушением толерантности к глюкозе у индейцев племени пима. Жители Японии, обладающие генотипами Gc1s-2 и гена DBP,
характеризуются значительно более высокими концентрациями инсулина и показателями индекса ин-сулинорезистентности НОМА-ГЯ. Аналогичные ассоциации были выявлены и для генотипов гена Пожилые люди, которые обладают аа генотипом сайта АраГ, отличаются повышением концентраций в сыворотке крови глюкозы. Кроме того, среди вышеуказанных лиц чаще выявляется нарушение толерантности к глюкозе по сравнению с лицами, имеющими генотип АА. Генотип ЬЬ полиморфизма BsmI связан с повышенной инсулинорезистентностью у пациентов с СД2.
Обследование 570 лиц, проживающих в Саудовской Аравии [4], показало, что обладатели генотипа СТ и аллеля Т полиморфизма BSMI гена имели более низкие уровни липопротеидов высокой плотности (отношение шансов 0Я=0,60; 95% доверительный интервал ДИ 0,37-0,96; Р=0,03) и чаще ожирение (ОЯ=1,4; 95% ДИ 1,0-1,90; Р=0,04 соответственно). Кроме того, генотип СТ обнаруживал ассоциацию с повышенным риском развития СД2 (ОЯ=1,7; 95% ДИ 1,2-2,4; Р=0,007). В противоположность этому генотип СТ и аллель С полиморфизма FokI определял низкую вероятность СД2 (0Я=0,70; 95% ДИ 0,49-0,99; Р=0,05 и 0Я=0,73; 95% ДИ 0,560,95; Р=0,02 соответственно).
Ассоциации полиморфизма генов системы витамина D с аллергическими заболеваниями
Одной из первых работ, направленных на изучение роли полиморфизма гена рецептора при аллергии, было исследование ЯаЬу В.А. и соавт. [39]. При обследовании 582 семей, проживающих в провинции Квебек (Канада), была установлена связь полиморфизма гена Ара! с развитием бронхиальной астмы (БА) и атопии (Р=0,01).
Обследование 155 детей больных БА и 225 здоровых детей в Тунисе также позволило установить влияние мутаций гена на заболеваемость БА [32]. Распределение частот генотипов FokI (Р=0,04), BsmI (Р=0,006) и TaqI (Р=0,006) существенно отличалось между вышеуказанными группами детей. Риск развития заболевания также достоверно ассоциировался с гаплотипами bAt и bat вышеуказанных полиморфизмов (Р=0,00076 и Р=0,016 соответственно).
Исследование полиморфизмов генов витамин-D-связывающего белка ^С) и у египетских
детей [25] показало, что аллель G полиморфизма GC (ге2282679) повышал склонность к развитию астмы в 2,22 раза (ОЯ=2,22; 95% ДИ 1,18-4,2), а аллель F (ге2228570) - в 2,68 раза (ОЯ=2,68; 95% ДИ 1,36-5,28). Кроме того, гаплотип GG полиморфизма гена витамин-Э-связывающего белка определял также более тяжелое течение БА и более высокие значения общего ^Е по сравнению с носителями GT и ТТ генотипов.
При обследовании больных БА молодых аф-роамериканцев [38] установлено, что развитие заболевания у них ассоциируется с однонуклеотидным полиморфизмом rs10766197 CYP2R1 (P=0,044). А rs2228570 VDR был связан с более тяжелым течением БА (P=0,04), снижением показателей спирометрии (Р<0,05), повышением уровня общего IgE (Р<0,001).
Выполнение аналогичных исследований в Китае не позволило обнаружить влияние полиморфизмов генов VDR и CYP2R1 на заболеваемость БА [31]. Однако вариант С2 витамин-Э-связывающего белка по сравнению с изоформой gc1 ассоциировался (Р=0,006) с высоким риском развития заболевания (OR=1,35; 95% ДИ 1,01-1,78). В другой работе китайских ученых [40] из изученных пяти полиморфизмов VDR только rs7975232 (ApaI) показал существенную связь с развитием БА среди коренного населения Китая (P=0,009).
Влияние полиморфизма гена VDR на развитие и тяжесть течения аллергического процесса было изучено и на примере атопического дерматита. Heine G. и соавт. [23] показали, что у больных с тяжелым ато-пическим дерматитом значительно чаще по сравнению со здоровыми регистрировались G аллель BSMI (rs1544410), C аллель ApaI (rs7975232) и Т аллель TaqI (rs731236). В результате гаплотип GCT показал достоверную корреляцию с развитием тяжелой формы заболевания, а гаплотип AAC, наоборот, имел защитный эффект.
Ассоциации полиморфизма генов системы витамина D с инфекционной патологией
Следует отметить, что роль VD в противоин-фекционном иммунитете согласуется с результатами многочисленных исследований, посвященных исследованию ассоциаций генетических полиморфизмов генов, участвующих в метаболизме витамина, и риском развития инфекционных процессов, тяжестью их течения. Gao L. и соавт. [21] опубликовали результаты выполненного метаанализа и показали, что в азиатской популяции генотип FokI ff имеет выраженную (Р<0,05) положительную связь с заболеваемостью туберкулезом: (OR=2,0; 95% ДИ 1,3-3,2). При этом восприимчивость к заболеванию обладателей аллелей bb полиморфизма BsmI была в 2 раза снижена (OR=0,5; 95% ДИ 0,4-0,8; Р<0,05).
Неблагоприятная прогностическая роль ff аллелей полиморфизма FokI гена VDR подтверждена и другими китайскими учеными [14], которые показали, что среди населения Китая ff генотип имеет выраженную положительную связь с вышеуказанным заболеванием (OR=1,97; 95% ДИ 1,32-2,93; Р=0,0032). Наличие же аллеля b полиморфизма BsmI у европейцев, наоборот, определяет более чем 2-кратное снижение риска развития туберкулеза (OR=0,41; 95% ДИ 0,22-0,76; Р=0,02).
Зависимость от генетических вариантов VDR обнаруживают и показатели заболеваемости вирусным гепатитом В [13]. Установлено, что наличие у новорожденных от инфицированных HBV матерей аллеля a ApaI или гаплотипа aT в полиморфизмах соответственно ApaI и TaqI существенно увеличивает шанс ребенка не инфицироваться вирусом (OR=1,74; 95% ДИ 0,97-3,13; P=0,049). Кроме вышеизложенного, генетические особенности VDR оказывают влияние и на риск инфицирования больных HBV вирусом дельта. Karatayli S.C. и соавт. [28] показали,
что среди больных ко-инфекцией HBV+HDV носителей генотипа TT TaqI было 86,6%, что значительно чаще (P<0,05), чем в группе пациентов с хронической HBV-инфекцией без HDV (62,7%) или реконвалес-центов вирусного гепатита В (62,5%).
Генетические мутации гена VDR могут влиять и на исход инфекции HBV [49]. Проведенные исследования показали, что среди больных с хронической HBV-инфекцией и гепатоцеллюлярной карциномой была значительно повышена частота выявления TT генотипа FokI (30,1% против 19,2%; OR=2,27; 95% ДИ 1,60-3,22; Р=0,006). Кроме того, было обнаружено, что TT генотип FokI был связан и с высокой степенью прогрессирования опухоли (Р=0,001), наличием цирроза (Р<0,001) и метастазов в лимфатических узлах (Р=0,004).
На исход заболевания могут влиять и мутации в промоутере CYP27B1-1260 [53]. Установлено, что пациенты с HBV-инфекцией имеют более высокую частоту встречаемости генотипа CC вышеуказанного гена по сравнению с реконвалесцентами (15,0% против 2,9%; Р=0,004).
Мутации гена VDR обнаруживают ассоциации и с показателями эффективности лечения хронической HCV-инфекции пегилированным интерфероном и рибавирином [8]. Наличие гаплотипа ССА, т.е. одновременное присутствие у пациента С аллеля rs1544410 полиморфизма BSMI, С аллеля rs7975232 полиморфизма ApaI и А аллеля rs731236 полиморфизма TaqI, существенно снижает эффективность лечения хронической HCV-инфекции. Среди обладателей ССА гаплотипа 50,3% пациентов не ответили элиминацией вируса после полного курса терапии, что было значительно чаще, чем в группе остальных больных (OR=1,69; 95% ДИ 1,07-2,67; P=0,028). Риск отсутствия эффекта от антивирусной терапии был еще более выражен у носителей гаплотипа CC-CC-AA (OR=2,94; 95% ДИ 1,36-6,37; P=0,007). Результаты вышеуказанного исследования, выполненного в Швейцарии, нашли подтверждение в работах других ученых [18, 19, 22].
De la Torre M.S. и соавт. [15] одними из первых изучили возможное влияние полиморфизмов в гене VDR на восприимчивость к ВИЧ-1 инфекции. Проведенное исследование позволило выявить протекцию от инфицирования гаплотипа G-A-T-G-L, предполагающего одновременное наличие у пациента rs11568820-G, rs4516035-A, rs10735810-T, rs1544410-G и rs17878969-L (0R=0,40; 95% ДИ 0,220,72; Р=0,0025).
Установлено [6], что у обладателей генотипа ff полиморфизма FokI в 3,94 раза повышен риск инфекций мочеполовой системы (OR=3,94; 95% ДИ 1,71-9,09; Р<0,001). При этом наличие мутаций ApaI, наоборот, является защитным фактором (Р<0,01). Дети же, несущие T аллель VDR (Thr1Meth), имеют повышенную предрасположенность к респираторно-синцитиальной инфекции, в том числе к тяжелой ее форме [30].
Рецессивный f аллельный ген VDR полиморфизма FokI может рассматриваться как фактор риска ЦМВИ в посттрансплантационный период [52]. По данным исследования у носителей ff генотипа в 4,3 раза был повышен риск развития ЦМВИ по сравнению с обладателями генотипа FF (P=0,016). Кроме того, наличие ff генотипа определяет и более раннюю клиническую манифестацию вирусного заболевания у реципиентов почки (P=0,024).
Ассоциации полиморфизма генов системы витамина D с онкологической патологией
Подтверждением существенному влиянию изменений в генах, которые участвуют в метаболизме VD, на риск развития опухолей и эффективность их лечения, служат результаты многочисленных генетических исследований. Показательными являются результаты эксперимента, представленные Jacobs Е.Т. и соавт. [26]. Полученные результаты показали наличие существенных ассоциаций между наличием отдельных однонуклеотидных полиморфизмов в генах CYP27B1 и CYP24A1 и показателями активности соответствующих ферментов в злокачественных клетках.
Полиморфизмы гена CYP27B1 R107H (rs28934604), A129T (rs58915677), S356N (rs13377933) и V374A (rs2229103) существенно ослабляли тканевую активность 1-а-гидроксилазы, что приводило к снижению внутриклеточного синтеза 1,25(OH)2D. Кроме того, были обнаружены точечные мутации в гене CYP24A1, связанные с увеличением экспрессии 24-гидроксилазы, что обусловливает усиление деградации 1,25(OH)2D и тем самым также способствует снижению его уровня в тканях опухоли. К ним авторы отнесли полиморфизмы R157Q (rs35051736), T248R (rs16999131), M374T (rs6022990) и L409S (rs6068812). На основании полученных данных ученые сделали вывод, что генетическая изменчивость в генах CYP24A1 и CYP27B1 является очень важным фактором, который может способствовать местному снижению активности 1,25(OH)2D и как следствие нарушению его антиканцерогенных свойств.
Необходимо констатировать, что накопленные знания о важности отдельных ферментов семейства Р450 в обеспечении противоопухолевых свойств VD открывают перспективные возможности для разработки новых подходов в терапии онкологических заболеваний [41]. Особое внимание уделяется ферменту CYP24A1, существенное усиление экспрессии которого обнаружено во многих опухолях. А быстрый катаболизм 1,25(OH)2D под воздействием CYP24A1 нарушает физиологические процессы в клетках, что может быть одной из причин возникновения и про-грессирования рака.
Кроме важной роли генетических особенностей отдельных ферментов семейства цитохрома Р450, следует обратить внимание и на генетическое многообразие других молекулярных участников метаболизма VD, которые также могут играть определенную роль в обеспечении его антиканцерогенных свойств. Так, выполненный метаанализ [48], включивший результаты 126 научных исследований, показал, что наиболее выраженная ассоциация с риском развития рака различной локализации характерна для В аллеля полиморфизма BsmI. Другие же полиморфизмы ассоциируются лишь с отдельными заболеваниями. Так, аллель t полиморфизма TaqI обнаруживает повышенную восприимчивость к он-копатологии рта и груди и сниженную - к раку простаты. Фактором риска для развития рака яичников и кожи является обнаружение аллеля f полиморфизма FokI. Он же имеет протективное значение в отношении глиомы. Наличие а аллеля полиморфизма ApaI ассоциируется с базально-клеточным раком в азиатской популяции.
В другом метаанализе [42], объединившем результаты обследования 35525 пациентов с раз-
личными онкологическими заболеваниями и 38675 здоровых лиц, установлено, что генотип gg полиморфизма Cdx2 по сравнению с генотипом GG был достоверно (P<0,05) связан с увеличенным (на 12%) риском для всех видов онкопатологии (отношение шансов OR=1,12; 95% ДИ 1,00-1,25). Для полиморфизма же TaqI была доказана роль в развитии колоректального рака. Его генотип tt по сравнению с гомозиготой ТТ на 43% повышал риск развития данного заболевания (OR=1,43; 95% ДИ: 1,30-1,58; P<0,05).
Следует отметить, что в настоящее время появились предпосылки для изучения полиморфизмов гена витамин-Э-связывающего белка GC как факторов риска развития онкологической патологии. DBP является основным носителем циркулирующего VD и обеспечивает биодоступность 25(OH)D в различные ткани организма человека. В настоящее время есть данные о наличии полиморфизмов GC, которые сопряжены с низкой продукцией белка, а также получены результаты, свидетельствующие об ассоциации низких сывороточных показателей DBP с повышенной заболеваемостью отдельными видами онкологической патологии. Так, обследование 1380 мужчин методом GWASs (полногеномное исследование ассоциаций) позволило выявить полиморфизмы, которые влияли на концентрации в сыворотке крови вышеуказанного протеина [36]. Оказалось, что продукция белков геном GC существенно зависит от выявления в нем двух однонуклеотидных мутаций rs7041 (Р=1,42х10-246) и rs705117 (Р=4,7х10-91). Мутантные гомозиготы rs7041 и rs705117 определяют более чем 2-кратное снижение DBP в сыворотке крови и тем самым снижают поступление 25(OH)D в клетки организма.
При этом необходимо учитывать, что низкая продукция DBP является предрасполагающим фактором развития злокачественных новообразований и может определять повышенные показатели летальности от них. Так, мужчины с низкими концентрациями DBP имеют значительно (Р<0,0001) повышенный риск развития карциномы почек [34]. Среди финских мужчин сывороточные уровни DBP обратно пропорционально коррелируют (Р=0,02) с риском рака поджелудочной железы [47]. Turner A.M. и соавт. [43] при наблюдении 148 больных раком легких показали, что низкий уровень DBP в сыворотке крови является достоверным (Р=0,04) предиктором летального исхода у пациентов в течение 5 лет после выполненной операции. Важно отметить, что летальность больных ассоциировалась также и со слабой экспрессией DBP в раковых клетках.
Заключение
Таким образом, полученные к настоящему времени результаты многочисленных научных исследований свидетельствуют о важной роли VD и полиморфизмов генов, участвующих в метаболизме данного витамина, в патогенезе широкого спектра заболеваний человека: патологии костной системы, сердечнососудистых, онкологических и аллергических заболеваний, сахарного диабета и т.д. Доказательствами наличия связи между VD-системой и вышеуказанными заболеваниями являются следующие установленные факты: 1) низкие уровни циркулирующего в организме VD связаны с повышенным риском развития патологии; 2) высокий уровень потребления VD или
адекватный его уровень в организме связаны со снижением риска заболеваний; 3) тяжесть заболевания ниже в летнее время, когда повышено производство в кожных покровах УЭ под воздействием солнечных лучей; 4) полиморфизмы генов системы УЭ влияют на риск развития заболеваний и их течение.
Вышеизложенное, с одной стороны, позволяет сделать предположение о необходимости более широкого использования методов коррекции витамин-Э-статуса среди населения Земного шара. С другой стороны, уже сейчас есть определенные предпосылки для разработки и использования индивидуальных схем лечебно-профилактических мероприятий с учетом генетических особенностей. Подтверждением этому является то, что гиповитаминоз витамина Э приобретает угрожающие здоровью человека размеры пандемии, а солнечная инсоляция или прием пациентами препаратов УЭ не всегда приводят к адекватной насыщенности организма витамином, существенной причиной чему являются генетические факторы. Все это диктует необходимость более пристального внимания медицинской общественности к данной проблеме.
Однако в отдельных исследованиях ассоциаций между полиморфизмом генов, участвующих в метаболизме витамина Э, и риском развития вышеуказанных заболеваний, их клинико-лабораторными характеристиками обнаружено не было. Определенная противоречивость имеющихся к настоящему времени научных данных не позволяет выделить конкретные «причинные» гены из УЭ-системы, для которых было бы доказано однозначное участие в формировании той или иной патологии. Причем данный вывод относится и к другим генетическим системам. Как правило, ни один из изученных генов человека и его полиморфизмов не имеют жестких и неопровержимых ассоциаций с патологией. Это является еще одним свидетельством того, что сердечно-сосудистые, онкологические, аллергические заболевания и др. имеют сложную многофакторную этиологию и патогенез с многочисленными и разнообразными предрасполагающими генами и широким спектром патогенетических факторов окружающей среды. Только полноценный учет множественных переменных в сложных взаимодействиях «ген - ген», «ген -внешние факторы», по всей видимости, позволит существенно продвинуться в разгадке патогенеза вышеуказанных заболеваний и расширить наши представления о вкладе генов системы УЭ в патологию человека.
Так или иначе, имеющиеся к настоящему времени результаты исследований свидетельствуют, во-первых, о необходимости проведения дальнейших исследований, открытия новых генетических механизмов регуляции метаболизма УЭ и участия их в патогенезе ряда заболеваний. Во-вторых, знание генетических факторов УЭ-системы и их эффектов может иметь важное значение для выявления лиц, подверженных риску тех или иных заболеваний. Поэтому можно говорить о том, что полученные данные имеют уже сейчас определенную практическую значимость и открывают перспективы для индивидуализации лечебно-профилактического использования препаратов УЭ.
Список литературы
1. Поворознюк В.В., Плудовски П., Балацкая
Н.И. и др. Дефицит и недостаточность витамина D: эпидемиология, диагностика, профилактика и лечение. Киев: Издатель Заславский А.Ю., 2015. 262 с.
2. Поворознюк В.В., Резниченко Н.А., Майлян Э.А. Внескелетные эффекты витамина D // Боль. Суставы. Позвоночник. 2014. № 1-2. С. 19-25.
3. Ahn J., Yu K., Stolzenberg-Solomon R. et al. Genome-wide association study of circulating vitamin D levels // Human Molecular Genetics. 2010. V 19 (13). P. 2739-2745.
4. Al-Daghri N.M., Al-Attas O.S., Alkharfy K.M. et al. Association of VDR-gene variants with factors related to the metabolic syndrome, type 2 diabetes and vitamin D deficiency // Gene. 2014. V. 542 (2). P. 129-133.
5. Al Mutair A.N., Nasrat G.H., Russell D.W. Mutation of the CYP2R1 vitamin D 25-hydroxylase in a Saudi Arabian family with severe vitamin D deficiency // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2012. V. 97 (10). P. 2022-2025.
6. Aslan S., Akil I., Aslan G. et al. Vitamin D receptor gene polymorphism in children with urinary tract infection // Pediatric Nephrology. 2012. № 3. Р. 417-421.
7. Barry E.L., Rees J.R., Peacock J.L. et al. Genetic variants in CYP2R1, CYP24A1, and VDR modify the efficacy of vitamin D3 supplementation for increasing serum 25-hydroxyvitamin D levels in a randomized controlled trial // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2014. V 99 (10). P. 2133-2137.
8. Baur K., Mertens J.C., Schmitt J. et al. The vitamin D receptor gene bAt (CCA) haplotype impairs the response to pegylated-interferon/ribavirin-based therapy in chronic hepatitis C patients // Antiviral Therapy. 2012. № 3. Р. 541-547.
9. Bikle D.D., Gee E., Halloran B., Haddad J.G. Free 1,25-dihydroxyvitamin D levels in serum from normal subjects, pregnant subjects, and subjects with liver disease // The Journal of Clinical Investigation. 1984. V. 74. P. 1966-1971.
10. Bikle D.D. Vitamin D and bone // Current Osteoporosis Reports. 2012. V. 10 (2). P. 151-159.
11. Chagas C.E., Borges M.C., Martini L.A., Rogero M.M. Focus on vitamin D, inflammation and type 2 diabetes // Nutrients. 2012. V 4 (1). P. 52-67.
12. Chakhtoura M., Azar S.T. The role of vitamin d deficiency in the incidence, progression, and complications of type 1 diabetes mellitus // International Journal of Endocrinology. 2013. V 2013. е 148673. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC3610375/ (дата обращения: 22.07.2016).
13. Chatzidaki V, Choumerianou D., Dimitriou H. et al. Genetic variants associated with susceptibility to mother-to-child transmission of hepatitis B virus // European Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2012. № 10. Р. 1185-1190.
14. Chen C., Liu Q., Zhu L. et al. Vitamin D receptor gene polymorphisms on the risk of tuberculosis, a metaanalysis of 29 case-control studies // PLoS One. 2013. № 12. e 83843. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC3862802/ (дата обращения: 22.07.2016).
15. De la Torre M.S., Torres C., Nieto G. et al. Vitamin D receptor gene haplotypes and susceptibility to HIV-1 infection in injection drug users // The Journal of Infectious Diseases. 2008. № 3. P. 405-410.
16. Demir K., Kattan W.E., Zou M. et al. Novel CYP27B1 Gene Mutations in Patients with Vitamin D-Dependent Rickets Type 1A // PLoS One. 2015. V. 10 (7). e 0131376. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.
gov/pmc/articles/PMC4489500/ (дата обращения: 22.07.2016).
17. Engelman C.D., Meyers K.J., Iyengar S.K. et al. Vitamin D intake and season modify the effects of the GC and CYP2R1 genes on 25-hydroxyvitamin D concentrations // Journal of Nutrition. 2013. V. 143 (1). P. 17-26.
18. Falleti E., Bitetto D., Fabris C. et al. Vitamin D binding protein gene polymorphisms and baseline vitamin D levels as predictors of antiviral response in chronic hepatitis C // Hepatology. 2012. № 5. Р. 16411650.
19. Falleti E., Cmet S., Fabris C. et al. Genetic polymorphisms of vitamin D pathway predict antiviral treatment outcome in slow responder naïve patients with chronic hepatitis C // PLoS One. 2013. V. 8 (11). e 80764. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC3828272/ (дата обращения: 22.07.2016).
20. Fleet J.C., Schoch R.D. Molecular mechanisms for regulation of intestinal calcium absorption by vitamin D and other factors // Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences. 2010. V 47 (4). P. 181-195.
21. Gao L., Tao Y., Zhang L., Jin Q. Vitamin D receptor genetic polymorphisms and tuberculosis: updated systematic review and meta-analysis // The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease. 2010. № 1. Р. 15-23.
22. García-Martín E., Agúndez J.A., Maestro M.L. et al. Influence of vitamin D-related gene polymorphisms (CYP27B and VDR) on the response to interferon/ribavirin therapy in chronic hepatitis C // PLoS One. 2013. V 8 (9). e 74764. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC3779247/ (дата обращения: 22.07.2016).
23. Heine G., Hoefer N., Franke A. et al. Association of vitamin D receptor gene polymorphisms with severe atopic dermatitis in adults // British Journal of Dermatology. 2013. V 168 (4). P. 855-858.
24. Hiraki L.T., Major J.M., Chen C. et al. Exploring the genetic architecture of circulating 25-hydroxyvitamin D // Genetic Epidemiology. 2013. V. 37 (1). P. 92-98.
25. Ismail M.F., Elnady H.G., Fouda E.M. Genetic variants in vitamin D pathway in Egyptian asthmatic children: a pilot study // Human Immunology. 2013. V. 74 (12). P. 1659-1664.
26. Jacobs E.T., Van Pelt C., Forster R.E. et al. CYP24A1 and CYP27B1 polymorphisms modulate vitamin D metabolism in colon cancer cells // Cancer Research. 2013. V. 73 (8). P. 2563-2573.
27. Johnson M.L., Lara N., Kamel M.A. How genomics has informed our understanding of the pathogenesis of osteoporosis // Genome Medicine. 2009. V. 1 (9). Р. 84.
28. Karatayli S.C., Ulger Z.E., Ergul A.A. et al. Tumour necrosis factor-alpha, interleukin-10, interferon-gamma and vitamin D receptor gene polymorphisms in patients with chronic hepatitis delta // Journal of Viral Hepatitis. 2014. V. 21 (4). P. 297-304.
29. Kitanaka S., Isojima T., Takaki M. et al. Association of vitamin D-related gene polymorphisms with manifestation of vitamin D deficiency in children // Endocrine Journal. 2012. V 59 (11). P. 1007-1014.
30. Kresfelder T.L., Janssen R., Bont L. et al. Confirmation of an association between single nucleotide polymorphisms in the VDR gene with respiratory syncytial virus related disease in South African children // Journal of Medical Virology. 2011. № 10. Р. 1834-1840.
31. Li F., Jiang L., Willis-Owen S.A. et al. Vitamin D binding protein variants associate with asthma susceptibility in the Chinese Han population // BMC Medical Genetics. 2011. V. 12. e 103. URL: http://www. ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3163515/ (дата обращения: 22.07.2016).
32. Maalmi H., Sassi F.H., Berraies A. et al. Association of vitamin D receptor gene polymorphisms with susceptibility to asthma in Tunisian children: A case control study // Human Immunology. 2013. V 74 (2). P. 234-240.
33. McGrath J.J, Saha S., Burne T.H., Eyles D.W. A systematic review of the association between common single nucleotide polymorphisms and 25-hydroxyvitamin D concentrations // The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 2010. V. 121 (1-2). P. 471-477.
34. Mondul A.M., Weinstein S.J., Moy K.A. et al. Vitamin D-binding protein, circulating vitamin D and risk of renal cell carcinoma // International Journal of Cancer. 2014. V. 134 (11). P. 2699-2706.
35. Morrison N.A., Yeoman R., Kelly P.J., Eisman J.A. Contribution of trans-acting factor alleles to normal physiological variability: vitamin D receptor gene polymorphism and circulating osteocalcin // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1992. V 89 (15). Р. 6665-6669.
36. Moy K.A., Mondul A.M., Zhang H. et al. Genome-wide association study of circulating vitamin D-binding protein // The American Journal of Clinical Nutrition. 2014. V. 99 (6). P. 1424-1431.
37. Nissen J., Rasmussen L.B., Ravn-Haren G. et al. Common variants in CYP2R1 and GC genes predict vitamin D concentrations in healthy Danish children and adults // PLoS One. 2014. V. 9 (2). e 89907. URL: http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3937412/ (дата обращения: 22.07.2016).
38. Pillai D.K., Iqbal S.F., Benton A.S. et al. Associations between genetic variants in vitamin D metabolism and asthma characteristics in young African Americans: a pilot study // Journal of Investigative Medicine. 2011. V. 59 (6). P. 938-946.
39. Raby B.A., Lazarus R., Silverman E.K. et al. Association of vitamin D receptor gene polymorphisms with childhood and adult asthma // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2004. V. 170 (10). P. 1057-1065.
40. Saadi A., Gao G., Li H. et al. Association study between vitamin D receptor gene polymorphisms and asthma in the Chinese Han population: a case-control study // BMC Medical Genetics. 2009. V. 10. e 71. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC2720948/ (дата обращения: 22.07.2016).
41. Sakaki T., Yasuda K., Kittaka A. et al. CYP24A1 as a potential target for cancer therapy // Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry. 2014. V. 14 (1). P. 97-108.
42. Serrano D., Gnagnarella P., Raimondi S., Gandini S. Meta-analysis on vitamin D receptor and cancer risk: focus on the role of TaqI, Apal, and Cdx2 polymorphisms // European Journal of Cancer Prevention. 2016. V. 25 (1). P. 85-96.
43. Turner A.M., McGowan L., Millen A. et al. Circulating DBP level and prognosis in operated lung cancer: an exploration of pathophysiology // European Respiratory Journal. 2013. V. 41 (2). P. 410-416.
44. Wacker M., Holick M.F. Vitamin D-effects on skeletal and extraskeletal health and the need for supplementation // Nutrients. 2013. V. 5 (1). P. 111-148.
45. Wang T.J., Zhang F., Richards J.B. et al. Common genetic determinants of vitamin D insufficiency: a genome-wide association study // Lancet. 2010. V 376 (9736). P. 180-188.
46. Wang W., Ingles S.A., Torres-Mejia G. et al. Genetic variants and non-genetic factors predict circulating vitamin D levels in Hispanic and non-Hispanic White women: the Breast Cancer Health Disparities Study // International journal of molecular epidemiology and genetics. 2014. V. 5 (1). P. 31-46.
47. Weinstein S.J., Stolzenberg-Solomon R.Z., Kopp W. et al. Impact of circulating vitamin D binding protein levels on the association between 25-hydroxyvitamin D and pancreatic cancer risk: a nested case-control study // Cancer Research. 2012. V 72 (5). P. 1190-1198.
48. Xu Y., He B., Pan Y. et al. Systematic review and meta-analysis on vitamin D receptor polymorphisms and cancer risk // Tumor Biology. 2014. V 35 (5). P. 41534169.
49. Yao X., Zeng H., Zhang G. et al. The associated ion between the VDR gene polymorphisms and susceptibility to hepatocellular carcinoma and the clinicopathological features in subjects infected with HBV // BioMed Research International. 2013. V. 2013. e 953974. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC3618929/ (дата обращения: 22.07.2016).
50. Zerwekh J.E. Blood biomarkers of vitamin D status // The American Journal of Clinical Nutrition. 2008. V. 87 (4). P. 1087-1091.
51. Zhang Z., He J.W., Fu W.Z. et al. An analysis of the association between the vitamin D pathway and serum 25-hydroxyvitamin D levels in a healthy Chinese population // Journal of Bone and Mineral Research. 2013. V. 28 (8). P. 1784-1792.
52. Zhao Y.G., Shi B.Y., Xiao L. et al. Association of vitamin D receptor FokI and ApaI polymorphisms with human cytomegalovirus disease in the first three months following kidney transplantation // Chinese Medical Journal. 2012. № 19. Р. 3500-3504.
53. Zhu Q., Li N., Han Q. et al. Single-nucleotide polymorphism at CYP27B1-1260, but not VDR Taq I, is possibly associated with persistent hepatitis B virus infection // Genetic Testing and Molecular Biomarkers. 2012. № 9. Р. 1115-1121.
References
1. Povoroznyuk V.V., Pludovski P., Balackaya N.I. et al. Defitsit i nedostatochnost' vitamina D: epidemiologiya, diagnostika, profilaktika i lechenie [The deficit and the lack of Vitamin D: epidemiology, diagnosis, prevention and treatment]. Kiev: Izdatel' Zaslavskiy A.Yu., 2015. 262 p.
2. Povoroznyuk V.V., Reznichenko N.A., Maylyan E.A. Bol'. Sustavbi. Pozvonochnyk - Pain. Joints. Spine, 2014, № 1-2, pp. 19-25.
3. Ahn J., Yu K., Stolzenberg-Solomon R. et al. (2010) «Genome-wide association study of circulating vitamin D levels» Human Molecular Genetics. Vol. 19. № 13, pp. 2739-2745.
4. Al-Daghri N.M., Al-Attas O.S., Alkharfy K.M. et al. (2014) «Association of VDR-gene variants with factors related to the metabolic syndrome, type 2 diabetes and vitamin D deficiency», Gene. Vol. 542. № 2, pp. 129-133.
5. Al Mutair A.N., Nasrat G.H. and Russell D.W. (2012) «Mutation of the CYP2R1 vitamin D 25-hydroxylase in a Saudi Arabian family with
severe vitamin D deficiency», The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. Vol. 97. № 10, pp. 20222025.
6. Aslan S., Akil I., Aslan G. et al. (2012) «Vitamin D receptor gene polymorphism in children with urinary tract infection», Pediatric Nephrology, № 3, pp. 417-421.
7. Barry E.L., Rees J.R., Peacock J.L. et al. (2014) «Genetic variants in CYP2R1, CYP24A1, and VDR modify the efficacy of vitamin D3 supplementation for increasing serum 25-hydroxyvitamin D levels in a randomized controlled trial», The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. Vol. 99. № 10, pp. 21332137.
8. Baur K., Mertens J.C., Schmitt J. et al. (2012) «The vitamin D receptor gene bAt (CCA) haplotype impairs the response to pegylated-interferon/ribavirin-based therapy in chronic hepatitis C patients», Antiviral Therapy. № 3, pp. 541-547.
9. Bikle D.D., Gee E., Halloran B. and Haddad J.G. (1984) «Free 1,25-dihydroxyvitamin D levels in serum from normal subjects, pregnant subjects, and subjects with liver disease», The Journal of Clinical Investigation. Vol. 74, pp. 1966-1971.
10. Bikle D.D. (2012) «Vitamin D and bone», Current Osteoporosis Reports. Vol. 10. № 2, pp. 151-159.
11. Chagas C.E., Borges M.C., Martini L.A. and Rogero M.M. (2012) «Focus on vitamin D, inflammation and type 2 diabetes», Nutrients. Vol. 4. № 1, pp. 52-67.
12. Chakhtoura M. and Azar S.T. (2013) «The role of vitamin d deficiency in the incidence, progression, and complications of type 1 diabetes mellitus», International Journal of Endocrinology. Vol. 2013, e 148673, available at: www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3610375/ (accessed 22 July 2016).
13. Chatzidaki V., Choumerianou D., Dimitriou H. et al. (2012) «Genetic variants associated with susceptibility to mother-to-child transmission of hepatitis B virus», European Journal of Gastroenterology and Hepatology, № 10, pp. 1185-1190.
14. Chen C., Liu Q., Zhu L. et al. (2013) «Vitamin D receptor gene polymorphisms on the risk of tuberculosis, a meta-analysis of 29 case-control studies», PLoS One. № 12, e 83843, available at: www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC3862802/ (accessed 22 July 2016).
15. De la Torre M.S., Torres C., Nieto G. et al. (2008) «Vitamin D receptor gene haplotypes and susceptibility to HIV-1 infection in injection drug users», The Journal of Infectious Diseases, № 3, pp. 405-410.
16. Demir K., Kattan W.E., Zou M. et al. (2015) «Novel CYP27B1 Gene Mutations in Patients with Vitamin D-Dependent Rickets Type 1A», PLoS One. Vol. 10. № 7, e 0131376, available at: www.ncbi.nlm.nih.gov/ pmc/articles/PMC4489500/ (accessed 22 July 2016).
17. Engelman C.D., Meyers K.J., Iyengar S.K. et al. (2013) «Vitamin D intake and season modify the effects of the GC and CYP2R1 genes on 25-hydroxyvitamin D concentrations», Journal of Nutrition. Vol. 143. № 1, pp. 17-26.
18. Falleti E., Bitetto D., Fabris C. et al. (2012) «Vitamin D binding protein gene polymorphisms and baseline vitamin D levels as predictors of antiviral response in chronic hepatitis C», Hepatology. № 5, pp. 1641-1650.
19. Falleti E., Cmet S., Fabris C. et al. (2013) «Genetic polymorphisms of vitamin D pathway predict antiviral treatment outcome in slow responder naïve patients with chronic hepatitis C», PLoS One. Vol. 8.
№ 11, e 80764, available at: www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC3828272/ (accessed 22 July 2016).
20. Fleet J.C. and Schoch R.D. (2010) «Molecular mechanisms for regulation of intestinal calcium absorption by vitamin D and other factors», Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences. Vol. 47. № 4, pp. 181-195.
21. Gao L., Tao Y., Zhang L. and Jin Q. (2010) «Vitamin D receptor genetic polymorphisms and tuberculosis: updated systematic review and metaanalysis», The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease. № 1, pp. 15-23.
22. Garcia-Martin E., Agundez J.A., Maestro M.L. et al. (2013) «Influence of vitamin D-related gene polymorphisms (CYP27B and VDR) on the response to interferon/ribavirin therapy in chronic hepatitis C», PLoS One. Vol. 8. № 9, e 74764, available at: www.ncbi.nlm. nih.gov/pmc/articles/PMC3779247/ (accessed 22 July 2016).
23. Heine G., Hoefer N., Franke A. et al. (2013) «Association of vitamin D receptor gene polymorphisms with severe atopic dermatitis in adults», British Journal of Dermatology. Vol. 168. № 4, pp. 855-858.
24. Hiraki L.T., Major J.M., Chen C. et al. (2013) «Exploring the genetic architecture of circulating 25-hydroxyvitamin D», Genetic Epidemiology. Vol. 37. № 1, pp. 92-98.
25. Ismail M.F., Elnady H.G. and Fouda E.M. (2013) «Genetic variants in vitamin D pathway in Egyptian asthmatic children: a pilot study», Human Immunology. Vol. 74. № 12, pp. 1659-1664.
26. Jacobs E.T., Van Pelt C., Forster R.E. et al.
(2013) «CYP24A1 and CYP27B1 polymorphisms modulate vitamin D metabolism in colon cancer cells», Cancer Research. Vol. 73. № 8, pp. 2563-2573.
27. Johnson M.L., Lara N. and Kamel M.A. (2009) «How genomics has informed our understanding of the pathogenesis of osteoporosis», Genome Medicine. Vol. 1. № 9, p. 84.
28. Karatayli S.C., Ulger Z.E., Ergul A.A. et al.
(2014) «Tumour necrosis factor-alpha, interleukin-10, interferon-gamma and vitamin D receptor gene polymorphisms in patients with chronic hepatitis delta», Journal of Viral Hepatitis. Vol. 21. № 4, pp. 297-304.
29. Kitanaka S., Isojima T., Takaki M. et al. (2012) «Association of vitamin D-related gene polymorphisms with manifestation of vitamin D deficiency in children», Endocrine Journal. Vol. 59. № 11, pp. 1007-1014.
30. Kresfelder T.L., Janssen R., Bont L. et al. (2011) «Confirmation of an association between single nucleotide polymorphisms in the VDR gene with respiratory syncytial virus related disease in South African children», Journal of Medical Virology. № 10, pp. 1834-1840.
31. Li F., Jiang L., Willis-Owen S.A. et al. (2011) «Vitamin D binding protein variants associate with asthma susceptibility in the Chinese Han population», BMC Medical Genetics. Vol. 12, e 103, available at: www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3163515/ (accessed 22 July 2016).
32. Maalmi H., Sassi F.H., Berraies A. et al. (2013) «Association of vitamin D receptor gene polymorphisms with susceptibility to asthma in Tunisian children: A case control study», Human Immunology. Vol. 74. № 2, pp. 234-240.
33. McGrath J.J., Saha S., Burne T.H. and Eyles D.W. (2010) «A systematic review of the association
between common single nucleotide polymorphisms and 25-hydroxyvitamin D concentrations», The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. Vol. 121. № 1-2, pp. 471-477.
34. Mondul A.M., Weinstein S.J., Moy K.A. et al. (2014) «Vitamin D-binding protein, circulating vitamin D and risk of renal cell carcinoma», International Journal of Cancer. Vol. 134. № 11, pp. 2699-2706.
35. Morrison N.A., Yeoman R., Kelly P.J. and Eisman J.A. (1992) «Contribution of trans-acting factor alleles to normal physiological variability: vitamin D receptor gene polymorphism and circulating osteocalcin», Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Vol. 89. № 15, pp. 6665-6669.
36. Moy K.A., Mondul A.M., Zhang H. et al. (2014) «Genome-wide association study of circulating vitamin D-binding protein», The American Journal of Clinical Nutrition. Vol. 99. № 6, pp. 1424-1431.
37. Nissen J., Rasmussen L.B., Ravn-Haren G. et al. (2014) «Common variants in CYP2R1 and GC genes predict vitamin D concentrations in healthy Danish children and adults», PLoS One. Vol. 9. № 2, e 89907, available at: www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC3937412/ (accessed 22 July 2016).
38. Pillai D.K., Iqbal S.F., Benton A.S. et al. (2011) «Associations between genetic variants in vitamin D metabolism and asthma characteristics in young African Americans: a pilot study», Journal of Investigative Medicine. Vol. 59. № 6, pp. 938-946.
39. Raby B.A., Lazarus R., Silverman E.K. et al. (2004) «Association of vitamin D receptor gene polymorphisms with childhood and adult asthma», American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. Vol. 170. № 10, pp. 1057-1065.
40. Saadi A., Gao G., Li H. et al. (2009) «Association study between vitamin D receptor gene polymorphisms and asthma in the Chinese Han population: a case-control study», BMC Medical Genetics. Vol.10, e 71, available at: www.ncbi.nlm. nih.gov/pmc/articles/PMC2720948/ (accessed 22 July 2016).
41. Sakaki T., Yasuda K., Kittaka A. et al. (2014) «CYP24A1 as a potential target for cancer therapy», Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry. Vol. 14. № 1, pp. 97-108.
42. Serrano D., Gnagnarella P., Raimondi S. and Gandini S. (2016), «Meta-analysis on vitamin D receptor and cancer risk: focus on the role of TaqI, ApaI, and Cdx2 polymorphisms», European Journal of Cancer Prevention. Vol. 25. № 1, pp. 85-96.
43. Turner A.M., McGowan L., Millen A. et al. (2013) «Circulating DBP level and prognosis in operated lung cancer: an exploration of pathophysiology», European Respiratory Journal. Vol. 41. № 2, pp. 410416.
44. Wacker M. and Holick M.F. (2013) «Vitamin D - effects on skeletal and extraskeletal health and the need for supplementation», Nutrients. Vol. 5. № 1, pp. 111-148.
45. Wang T.J., Zhang F., Richards J.B. et al. (2010) «Common genetic determinants of vitamin D insufficiency: a genome-wide association study», Lancet. Vol. 376. № 9736, pp. 180-188.
46. Wang W., Ingles S.A., Torres-Mejia G. et al. (2014) «Genetic variants and non-genetic factors predict circulating vitamin D levels in Hispanic and non-Hispanic White women: the Breast Cancer Health
Disparities Study», International journal of molecular epidemiology and genetics. Vol. 5. № 1, pp. 31-46.
47. Weinstein S.J., Stolzenberg-Solomon R.Z., Kopp W. et al. (2012) «Impact of circulating vitamin D binding protein levels on the association between 25-hydroxyvita-min D and pancreatic cancer risk: a nested case-control study», Cancer Research. Vol. 72. № 5, pp. 1190-1198.
48. Xu Y., He B., Pan Y. et al. (2014) «Systematic review and meta-analysis on vitamin D receptor polymorphisms and cancer risk», Tumor Biology. Vol. 35. № 5, pp. 4153-4169.
49. Yao X., Zeng H., Zhang G. et al. (2013) «The associated ion between the VDR gene polymorphisms and susceptibility to hepatocellular carcinoma and the clinicopathological features in subjects infected with HBV», BioMed Research International. Vol. 2013, e 953974, available at: www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC3618929/ (accessed 22 July 2016).
50. Zerwekh J.E. (2008) «Blood biomarkers of vitamin D status», The American Journal of Clinical Nutrition. Vol. 87. № 4, pp. 1087-1091.
51. Zhang Z., He J.W., Fu W.Z. et al. (2013) «An analysis of the association between the vitamin D pathway and serum 25-hydroxyvitamin D levels in a healthy Chinese population», Journal of Bone and Mineral Research. Vol. 28. № 8, pp. 1784-1792.
52. Zhao Y.G., Shi B.Y., Xiao L. et al. (2012) «Association of vitamin D receptor Fokl and Apal polymorphisms with human cytomegalovirus disease in the first three months following kidney transplantation», Chinese Medical Journal. № 19, pp. 3500-3504.
53. Zhu Q., Li N., Han Q. et al. (2012) «Single-nucleotide polymorphism at CYP27B1-1260, but not VDR Taq I, is possibly associated with persistent hepatitis B virus infection», Genetic Testing and Molecular Biomarkers. № 9, pp. 1115-1121.
УДК 536:577.35
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПОДХОДОВ ТЕРМОДИНАМИКИ ПРИ ОЦЕНКЕ СОСТОЯНИЯ ЖИВОЙ СИСТЕМЫ
Саввин В.Н., Короткова О.Л., Шишкин Г.П.
ФГБОУ ВО Кировский государственный медицинский университет Минздрава России, Киров, Россия (610027, г. Киров, ул. К. Маркса, 112), e-mail: Shgp45@mail.ru
THE USE OF THERMODYNAMICS APPROACHES IN THE LIVING SYSTEM STATE ESTIMATION
Savvin V.N., Korotkova O.L., Shishkin G.P.
Kirov State Medical University, Kirov, Russia (610027, Kirov, K. Marx Street, 112), e-mail: Shgp45@mail.ru
В данной статье рассматривается возможность применения законов и методов термодинамики к биохимическим процессам в человеческом организме. Статья носит реферативный характер. С позиций термодинамики открытых систем рассматривается обмен веществом и энергией между организмом и окружающей средой, необходимый для противодействия увеличению энтропии, обусловленному необратимыми процессами в живой системе.
Объясняется нормальное функционирование биологического организма на фоне естественного колебания энтропии около стационарного уровня. Развитие патологии в острой фазе характеризуется ростом энтропии. Хроническая стадия может характеризоваться как новое стационарное состояние с более высоким уровнем энтропии. Дальнейшее развитие патологии может привести к гибели органа и определяется как катастрофическое возрастание энтропии системы.
Показывается, что энтропия системы может быть уменьшена только в том случае, если система взаимодействует с другой системой таким образом, что в составной системе происходит компенсирующее увеличение энтропии. Этот принцип компенсации энтропии является существенным в данной статье и может быть положен в основу методики коррекции состояния (лечения) организма как при физиотерапевтическом, так и при медикаментозном лечении, а также при разработке новых типов лекарств.
Ключевые слова: коррекция состояния организма, термодинамика, энтропия, замкнутая и открытая система, биологический объект, стационарное состояние, термодинамический потенциал Гиббса, хаотизация системы, принцип компенсации энтропии.
The article below gives analysis of an opportunity to apply laws and methods of thermodynamics to biochemical processes in the human body.
Based on thermodynamics for open systems the authors consider the substance and energy exchange between the organism and the environment which is necessary to resist the entropy increase caused by irreversible processes in the living system.
Normal functioning of the biological organism against the background of entropy vibration at about a stationary level is explained. The development of pathology in the acute phase is characterized by the entropy increase. Chronic stage can be characterized as a new stationary condition with a higher entropy level. Further
