CC BY
56
БИОМЕДИЦИНА | T.19«NM«2021 / BIOMEDICINE | VOM9«№1«2021_
ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ / REVIEWS AND PROBLEMATIC ARTICLES DOI: 10.24412/1815-3917-2021-1-4-12
ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ
DOI: 10.24412/1815-3917-2021-1-4-12
Генетические основы формирования и развития некротического энтероколита у недоношенных новорожденных
А.М.Алиева
Научно-исследовательский институт педиатрии им. К.Я.Фараджевой г. Баку, Азербайджан
Резюме: Некротический энтероколит остается одной из главных причин заболеваемости и смертности преимущественно среди недоношенных детей с низкой и экстремально низкой массой тела.
В последнее время заслуживают внимания исследования, проведенные на молекулярном и клеточном уровне для выяснения патогенеза НЭК. TLR осуществляют распознавание молекулярных структур патогенов и ряда эндогенных лигандов. Активация TLR-4 в тонком кишечнике новорожденного приводит к развитию НЭК. Несмотря на активацию сигнала TLR-4, у большинства новорожденных не развивается НЭК. Выявлено, что у этих новорожденных активность сигнала TLR-4 уменьшается контррегуляторными генами. Выявлен ген-SIGIRR, который ингиби-рует TLR-4 в кишечнике. SIGIRR ингибирует воспаление вызванное липополисахаридами (LPS) грамотрицатель-ных бактерий которые участвуют в развитии НЭК.
Изучается связь между генами и факторами окружающей среды в патогенезе НЭК. А также генетические и эпигенетические факторы риска может сообщать о НЭК недоношенных детей.
Ключевые слова: недоношенные дети,некротический энтероколит, Toll-подобные рецепторы, Single Ig IL-1-relat-ed receptor (SIGIRR), генетические и эпигенетические факторы.
Для цитирования: Алиева А.М. Генетические основы формирования и развития некротического энтероколита у недоношенных новорожденных. Биомедицина (Баку). 2021;19(1):4-12. DOI: 10.24412/1815-3917-2021-1-4-12.
Поступила в редакцию: 09.12.2020. Принята в печать: 18.01.2021.
Genetic basis for the formation and development of necrotizing enterocolitis in newborns
Aliyeva A.M.
Scientific Research Institute of Pediatrics named after K.Farajova, Baku, Azerbaijan
Abstract: Necrotizing enterocolitis (NEC) remains one of the leading causes of morbidity and mortality in preterm infants with low and extremely low body weight.
Recently, studies conducted at the molecular and cellular level to determine the pathogenesis of NEC deserve attention. TLR dissolves the molecular structures of pathogens and a number of endogenous ligands. The activation of TLR-4 in the small intestine of the newborn leads to the development of NEC. Despite the activation of the TLR-4 signal NEC do not develop in most newborns. It has been revealed that in these newborns the activity of the TLR-4 signal is reduced by counter-regulatory genes. The gene-SIGIRR, which inhibits TLR-4 in the intestine, has been identified. SIGIRR inhibits inflammation caused by LPS of gram-negative bacteria that are involved in the development of NEC.
The relationship between genes and environmental factors in the pathogenesis of NEC is being studied. As well as genetic and epigenetic risk factors may report about NEC in preterm infants.
Key words: preterm infants, necrotizing enterocolitis, Toll-like receptors (TLR), SIGIRR (single Ig IL-1-related receptor), genetic and epigenetic factors.
For citation: Aliyeva A.M. Genetic basis for the formation and development of necrotizing enterocolitis in newborns. Biomedicine (Baku). 2021;19(1):4-12. DOI: 10.24412/1815-3917-2021-1-4-12.
Received: 09.12.2020. Accepted: 18.01.2021.
Для корреспонденции: А.М.Алиева
Врач-педиатр, зав. отделением патологии новорожденных, Научно-исследовательский институт педиатрии им. К.Я.Фараджевой, г.Баку, Азербайджан. E-mail: dr.aliyeva-a@mail.ru
Corresponding author: Aliyeva A.M.
Pediatrician, Head of Newborns Pathology Department, Scientific Research Institute of Pediatrics named after K.Farajova, Baku, Azerbaijan.
E-mail: dr.aliyeva-a@mail.ru
DOI: 10.24412/1815-3917-2021-1-4-12 ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ / REVIEWS AND PROBLEMATIC ARTICLES
Согласно мировой статистике (ЮНИСЕФ, ВОЗ) около 16% (15 миллионов) детей ежегодно рождаются преждевременно (до полных 37 недель беременности) и это число возрастает. Около 1,1 миллиона детей ежегодно умирают из-за осложнений, связанных с преждевременными родами [1,2,3,4].
Некротический энтероколит (НЭК) новорожденных (Necrotizing enterocolitis, "болезнь выживших недоношенных") - неспецифическое воспалительное заболевание, вызываемое инфекционными агентами на фоне незрелости механизмов местной защиты и гипоксически-ишемического повреждения слизистой кишечника, склонное к генерализации процесса с развитием системной воспалительной реакции. Код по МКБ Р77.
По данным многочисленных источников в период новорожденное™ НЭК встречается в среднем у 3-5 детей на 1000 детей, что составляет в среднем 4% среди всех новорожденных, поступающих в неонатологические отделения интенсивной терапии. Около 80-90% из них приходится на недоношенных детей с низкой массой тела [2,5,6].
Заболевание начинается, как правило, на 5-10-й день жизни ребенка, но у детей с массой тела менее 1000 г - через 3 месяца. Чем меньше весребенка при рождении, тем позднее может развиться НЭК [2].
В последнее время отмечается рост заболеваемости НЭК у недоношенных детей (более 70% -дети со сроком гестации до 34 недель). Несмотря на консервативное лечение, в 10% НЭК переходит в хирургическую стадию и требует оперативного лечения [5,7].
Летальность при этом по данным разных авторов, превышает 25%, а при обширных некрозах кишечника может достигать 80-100% [8,9,10].
Таким образом, НЭК является одним из распространённых и долговременных расстройств у новорожденных. Несмотря на многочисленные исследования, патогенетические механизмы его до сих пор полностью не изучены. В современном мире изучение иммунопатогенетических аспектов НЭК очень актуально, научно-исследовательских работ в этой сфере очень мало, а результаты отличаются друг от друга [11].
В последнее время заслуживают внимания исследования, проведенные на молекулярном и клеточном уровне для выяснения патогенеза НЭК. Выявлено, что основной процесс идет на уровне То11-подоб-ных рецепторов (Toll like receptors, TLRs) и нуклеар-ного фактора каппа Б (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells, NF-KB) [12,13].
Распознавание молекулярных структур микробного происхождения является ключевым ком-
понентом иммунного ответа, инициирующим воспаление [14]. Этот ответ опосредуется рецепторами особого семейства, распознающими наиболее общие молекулярные паттерны микроорганизмов (вирусов, бактерий, паразитов и т.д.) получившими название рецепторов распознавания образов (Pattern Recognition Receptors - PRR). TLR были первыми идентифицированными PRR [15]. Впервые эти рецепторы описаны у дрозофил. На данный момент у млекопитающих и человека охарактеризованы 15TLR, которые расположены на мембране, в эндосомах или цитоплазме клеток, осуществляющих первую линию защиты (нейтро-филы, макрофаги, дендритные, эндотелиальные и эпителиальные клетки кожных и слизистых покровов) от патогенов [16].
К эндогенным лигандам PRR относят несколько десятков молекул: белки теплового шока, семейство протеинов S100, фибриноген, фрагменты ДНК и м-РНК, и т.д. [17].
Биологический смысл активации механизмов врожденного иммунитета эндогенными факторами заключается в том, что иммунная система адекватно реагирует на сигналы иммунной опасности. Гиперактивация TLR при действии эндогенных ли-гандов может приводить к развитию чрезмерного воспалительного ответа, сопровождающегося повреждением тканей, что может являться одним из основных механизмов иммунопатогенеза различных заболеваний [18,19].
Для индукции и развития как врожденного, так и адаптивного иммунного ответа имеют значение TLR, экспрессированные на клетках врожденной иммунной системы: моноциты, макрофаги, дентритные клетки, нейтрофилы, тучные клетки, клетки эпителия слизистых, а также клетки эндотелия кровеносных сосудов [20,21]. В последние годы выяснилось, что клеточный рецепторный комплекс для липополисахаридов (LPS) состоит из нескольких молекул, при этом основным компонентом данного комплекса является TLR4 [22].
Однако до сих пор многие моменты в реализации TLR-зависимых сигнальных путей в реализации последующих эффектов остаются не вполне изученными. В частности, каким образом активация одного и того же TLR в разных клетках приводит к продукции разного набора цитокинов и других воспалительных белков [19].
TLR-4 связаны с повышенным риском развития сепсиса, преждевременных родов. Присутствие аллелей TLR-4 сочетается со значительным увеличением риска тяжелого течения инфекций у недоношенных новорожденных[23].
^Иявляется представителем патоген связан-
ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ / REVIEWS AND PROBLEMATIC ARTICLES DOI: 10.24412/1815-3917-2021-1-4-12
ных рецепторов, которые располагаются на поверхности эпителиальных клеток. Они крайне необходимы в кишечнике для поддержания интести-нального гомеостаза и стимуляции продукции факторов репарации кишечного эпителия. В кишечнике плода человека обнаружена более выраженная экспрессия м-РНК, кодирующей TLR4, по сравнении с таковой у взрослых [24].
Многочисленные лаборатории в своих исследованиях продемонстрировали, что активация TLR4 в тонком кишечнике новорожденного приводит к развитию НЭК за счет потенцирования повреждения кишечной стенки и снижения репаратив-ного потенциала слизистой оболочки[25]. Указанные механизмы могут осуществлять свой вклад в развитие повышенной восприимчивости недоношенных к возникновению НЭК, так как именно в данной группе детей уровень TLR4 остается постоянно высоким. TLR-4 активируются бактериальными полисахаридами и другими внутренними иммункомпонентами. В моделях животных и клеточных культурах активирования TLR-4 с помощью NF-KB ингибирует направленную миграцию энтероцитов в очаг воспаления и способствует образованию НЭК [12,13].
В крови недоношенных новорожденных уровень TLR-4 намного выше, чем у доношенных новорожденных. В ходе обследования доказано, что бактерии активируют TLR-4, это приводит к уменьшению оксида азота и к спазму сосудов, уменьшению кровоснабжения органов. Ученые утверждают, что чем выше первичный уровень TLR-4 в крови, тем более выражен процесс вазокон-струкции. Этот процесс может являться решающим в патогенезе НЭК у недоношенных новорожденных. В результате активирования TLR-4 бактериями резко снижается кровоснабжение незрелой кишечной ткани, образуется некроз тканей [25].
Авторы обращают внимание на то что, у детей, которые находятся на естественном вскармливании в связи с разнообразными компонентами материнского молока, шанс выжить после перенесенного НЭК выше. Это связано с тем, что нитрат натрия, содержащийся в материнском молоке, в больших количествах превращается в кишечнике в нитрит натрия. Благодаря сосудорасширяющей функции нитрата натрия происходит защита кишечной стенки и улучшение кровоснабжения. Кроме этого нитрат натрия ликвидирует последствия активирования в большом количестве TLR-4 и восстанавливает нарушенное кровообращение [26,27].
Ученые обращают внимание что, в настоящее время НЭК плохо поддается традиционной терапии, по данным последних обследований они уве-
рены, что, будут разработаны новые смеси, которые будут направлены на профилактику этой опасной болезни у недоношенных новорожденных. Также ведутся поиски по поводу новых перспективных методов лечения. Так как блокирование сигнальных путей TLR-4 может приводить к выключению TLR-4 и к ослаблению тяжелого течения НЭК [28].
Важным преимуществом вскармливания преждевременно родившихся детей грудным молоком (ГМ) является снижение частоты возникновения НЭК, который остается одной из основных причин, приводящих к летальному исходу. ГМ является важным источником лактоферрина, который является важным эпигенетическим фактором в профилактике НЭК и нарушениях иммунной системы [29].
Питание является мощным эпигенетическим фактором, влияющим на метаболизм. Наиболее активный рост и максимальная пластичность обменных процессов наблюдаются на протяжении 1000 дней от момента зачатия, которые захватывают период внутриутробного развития и первые 2 года жизни ребенка. Количество и качество пищевых веществ, поступающих в это время, оказывают выраженное влияние на дифференцировку клеток и развитие органов посредством экспрессии генов, определяют характер метаболизма и влияют на состояние здоровья на протяжении всей последующей жизни [22].
В последние годы концепция программирования питанием на ранних этапах развития человека получила широкое распространение. Биологический механизм метаболического программирования лежит в сфере эпигенетики [30].
Хорошо известно, что последовательность четырех нуклеотидов ДНК является генетическим кодом, передающими без изменения на клеточном уровне через поколения. Однако помимо генетического кода имеется другой, так называемый эпигенетический код, который определяется наличием метильных групп, присоединившихся к цитозино-вому элементу ДНК [31].
Эпигенетические изменения - это наследуемые изменения в экспрессии генов и фенотипы клетки, которые не затрагивают последовательности самой ДНК.
К числу важнейших факторов, влияющих на эпигеном, относятся кроме питания, физическая активность, токсины, вирусы, ионизирующая радиация и др.
Особенно чувствительным периодом к изменению эпигенома является два месяца после зачатия и первые три месяца после рождения. В пери-
DOI: 10.24412/1815-3917-2021-1-4-12 ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ / REVIEWS AND PROBLEMATIC ARTICLES
од раннего эмбриогенеза геном удаляет большую часть эпигенетических модификаций, полученных от предыдущих поколений. Но процесс репрограм-мирования продолжается в течение всей жизни [32,33].
Развитие эпигенетики, как отдельного направления молекулярной биологии, началось в 40-х годах прошлого века. Термин "эпигенетика" ввел в биологию Conrad Waddingtonв 1942 году [22]. Доказано что нарушение эпигенетической регуляции ряда генов приводит ко многим серьезным патологиям [31].
В последнее время в литературе встречаются научные работы, посвященные изучению ключевых генов в развитии НЭК.
Наблюдение, которые проводились над многочисленными новорожденными показывают, что, не смотря на активацию сигнала TLR-4 у большинства недоношенных не развивается НЭК. Выявлено, что у этих новорожденных активность сигнала TLR-4 уменьшается контрегуляторными генами. Выявлен ген-SIGIRR (Single Ig IL-1-related receptor), который ингибирует TLR-4 в кишечнике [34,35]. Рецептор TIR-8 (SIGIRR) является негативным регулятором активности цитокинов IL-1? и IL-1? и агонистов TLR. Внеклеточный сегмент является самым длинным среди рецепторов семейства и содержит Toll-домен, за которым следует около 100 дополнительных аминокислот С-кольце-вых остатков [36]. SIGIRR в норме экспрессирует-ся клетками почек, легких, желудочно-кишечного тракта, а также моноцитами и дентритными клетками в условиях стресса, вызванного инфекциями и гипоксией. В экспериментах обнаружено, что SIGIRR дефицитные мыши более склонны к липо-полисахарид-индуцированной летальности и у них проявляются более тяжелые формы экспериментального колита, чем у диких мышей. SIGIRR - недостаточность также ассоциировано с повышением лимфопролиферации, увеличением лимфатических узлов, селезенки и усиленной продукцией аутоантител в следствии активации дендритных клеток и В-клеток в ответ на РНК и ДНК иммунные комплексы и другие TLR-лиганды [37]. SIGIRR подавляют вызываемую IL-1 экспрессию NF-kB, ингибируя активность белка MyD88 [38].
В результате проведенных исследованиях в эпителиальных клетках почек и кишечника у человеческого эмбриона обнаружено, что SIGIRR инги-бирует воспаление, вызванное липополисахарида-ми (LPS) грамм отрицательных бактерий, которые участвуют в развитие НЭК [35,39].
Sampath V. et al. обнаружили что, генетические варианты TLR могут менять чувствительность к
НЭК у детей с очень низкой массой теле (ОНМТ), а также генетическая разновидность врожденного ответа играет важную роль в патогенезе НЭК. По данным Sampath V. et al (2015) врожденные дефекты в регулировании TLR у недоношенных увеличивает восприимчивость к НЭК. Было выявлено что, у тех некоторых недоношенных, у которых развился НЭК, идентифицированные генетические варианты SIGIRR утратили свои функции в результате чего увеличилось воспалительная реакция, направленная против LPS. Более расширенные генетические исследования, проводимые у новорожденных с НЭК, обнаружили STOP мутацию (P.Y.168X) и в редких случаях миссенс мутацию (p.S80Y) в гене SIGIRR, который считается главным контррегуляторным геном [35].
В настоящее время проводится научные работы с целью выявления ключевых генов и изучения их механизмов при развитии НЭК.
Chen T.L. et al обнаружили некоторые гены (AGT; IL-8; KNGI, ACACB и CAT), которые предположительно играют ключевую роль в развитии НЭК. Изучается связь между генами и факторами окружающей среды в патогенезе НЭК. А также некоторые генетические факторы могут прогнозировать развитие НЭК у недоношенных детей [40].
По последним литературным данным внутриутробные инфекции (ВУИ) не только могут быть причиной недоношенности, а также могут вызвать экспрессию генов и меняя эпигенетическую программированию вызывать постнатальные воспалительные реакции [41,42]. Эпигенетическая модификация TLR в результате ВУИ - это перекрестная связь между хозяином-эпигеномом и микробио-мом. Кишечный микробиом моделирует воспалительные пути, а это оказывает действие на развитие недоношенных детей. В настоящее время ученые изучили эпигенетическую регуляцию 22 генов в сигнальных путях TLR. Обнаружены 84 гена в сигнальных путях TLR, а также было выявлено что, вызывая эпигенетические модификации бактерии, приводят к перепрограммированию. Эпиге-нетика может стать одним из механизмов регулирующих экспрессию TLR-4 [43].
Таким образом, в проводимых научно-исследовательских работах выявлено, что врожденный дефект генов, регулирующих внутренней иммунный сигнал играет важную роль в развитии НЭК. Изучение эпигенетических модификаций при НЭК у недоношенных детей остается актуальной проблемой. Дальнейшие исследования в этой области расширяют знание о влиянии эпигенетических механизмов на исход, развитие и профилактику некротического энтероколита у новорожденных детей.
БИОМЕДИЦИНА | Т.19«ИЧ«2021 / BIOMEDICINE | УОМ9«№1«2021_
ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ / REVIEWS AND PROBLEMATIC ARTICLES DOI: 10.24412/1815-3917-2021-1-4-12
Литература
1. ВОЗ. Информационный бюллетень. Ноябрь 2016. Режим доступа: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/preterm-birth
2. Катько В.А., Уварова Е.В. Некротизирующий энтероколит (НЭК) новорожденных. Медицинский журнал. 2019;2:11-18. http://rep.bsmu.by/bitstream/handle/BSMU/23993/2.pdf?sequence=1&isAllowed=y
3. Овчинникова Т.В., Таранушенко Т.Е., Салмина А.Б. Современные подходы к оптимальному вскармливанию недоношенных детей и оценке их физического развития. Сибирское медицинское обозрение. 2017;4;5-12. DOI: 10.20333/2500136-2017-4-5-12.
4. Blencowe H., Cousens S., Oestergaard M. Et al. National, regional and worldwide estimates of preterm birth rates in the year 2010 with time trends since 1990for selected countries: a systematic analysis and implications. Lancet. 2012:379(9832):2162-72. DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60820-4.
5. Трунова Т.Ю., Разин М.П., Ершкова М.М., и др. Особенности течения некротизирующего энтероколита у новорожденных в отделениях второго этапа выхаживания. Вятский медицинский вестник. 2019;1(61):31-35. Режим доступа: https://cyberleninka.m/article/n/osobennosti-techeniya-nekrotiziruyuschego-enterokolita-u-novorozhdennyh-v-otdeleniyah-vtorogo-etapa-vyhazhivaniya
6. Balanescu RN, Topor L, Dragan GC. Clinical and surgical aspects necrotizing enterocolitis. Chirurgia (Bucur). 2013; 108(2):184-8. Режим доступа: https://www.revistachirurgia.ro/pdfs/2013-2-184.pdf
7. Хворостов И. Н., Дамиров О.Н., Смирнов И.Е. и др. Прогнозирование исходов язвенно-некротического энтероколита у новорожденных детей. Вестник ВолгГМУ. 2013;3(47): 106-109. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/prognozirovanie-ishodov-yazvenno-nekroticheskogo-enterokolita-u-novorozh-dennyh-detey
8. Есиркепова А.Д., Сейдинов Ш.М. Оптимизация лечения некротического энтероколита у новорожденных. Вестник Казанского научно-медицинского института. 2018;1:134-136. 2018;1:134-136. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n7optimizatsiya-lecheniya-nekroticheskogo-enterokolita-u-novorozhden-nyh
9. Burri E., Manz M., Rothen C. et al. Monoclonalantibody testing for fecal calprotectin is superiorto polyclonal testing of fecal calprotectin and lactoferrin to identify organic intestinal disease in patients with abdominal discomfort. Clin Chim Acta. 2013;416:41-7. DOI: 10.1016/j.cca.2012. 008. 11. Epub 2012 Nov 21.
10. Карпова И.Ю. Некротический энтероколит у новорожденных: клиника, диагностика и лечение. Современные технологии в медицине. 2012;2:138-142. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/ nekroticheskiy-enterokolit-u-novorozhdennyh-klinika-diagnostika-i-lechenie
11. Guliyev N.J., Jafarova T.S. Immunogenetic aspects of necrotizing enterocolitis. Journal of Azerbaijan Perinatology and Pediatrics 2016;2(1):96-112.
12. Leaphart C.L., Cavallo J., Gribar S.C. et al. A critical role for TLR4 in the pathogenesis of necrotizing enterocolitis by modulating intestinal injury and repair. Journal of immunology 2007;179(7):4808-20. DOI: 10.4049/jimmunol.179.7.4808.
13. Sodhi C.P., Shi H.S. Richardson W.M. et al. Toll-like receptor-4 inhibits enterocyte proliferation via impaired p-catenin signaling in necrotizing enterocolitis. Gastroenterology 2010;138(1): 185-96, DOI: 10.1053/j.gastro.2009.09.045.
14. Заморина С.А., Раев М.Б. Toll-подобные рецепторы-подъем по тревоге. Бюллетень Оренбургского научного центра УрОРАН. 2016;2:1-6. 2016;(2): 1-6. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/toll-podobnye-retseptory-podem-po-trevoge
15. Medzhitov R., Janeway C. Innate immunity. N Engl J Med 2000; 343:338-344. DOI: 10.1056/NEJM 200008033430506
16. Tabas I., Glass C.K. Anti-inflammatory therapy in chronic disease: challenges and opportunities. Science 2013;339(6116): 166-172. DOI: 10.1126/science.1230720
17. Lukic IK, Jelusic-Drazic M, Kovacic N, Damage-associated molecular patterns-emerging targets for biologic therapy of childhood arthritides. Inflammation Allergy Drug Targets 2009; 8(2):139-145. DOI: 10.2174/ 187152809788462617.
18. Ковальчук Л.В., Свитич О.А., Ганковская Л.В. и др. Роль Toll-подобных рецепторов в патогенезе инфекционных заболеваний человека. Курский научно-практический вестник "Человек и его здоровье". 2012;2:147-153. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/rol-toll-podobnyh-retseptorov-v-patogeneze-infektsionnyh-zabolevaniy-cheloveka
19. Полторак А. Н. Toll-подобные рецепторы как парадигма клетки. Journal of Biomedical Technologies.
_БИОМЕДИЦИНА | T.19«№1«2021 / BIOMEDICINE | voM9«NM«2021
DOI: 10.24412/1815-3917-2021-1-4-12 ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ / REVIEWS AND PROBLEMATIC ARTICLES
2014;1:52-57. DOI: 10.15393/j6.art.2014.2941
20. Байке Е.Е., Богодухова Е.С. Современные представление о роли Toll-подобных рецепторов в патогенезе инфекционных и неинфекционных заболеваний. Дальневосточный медицинский журнал 2015;4:38-42. Режим доступа: https://cyberleninka.m/article/n/sovremennye-predstavleniya-o-roli-toll-podob-nyh-retseptorov-v-patogeneze-infektsionnyh-i-neinfektsionnyh-zabolevaniy
21. Liu Q.,Ding J.L. The molecular mechanisms of TLR-signaling cooperation in cytokine regulation. Immunology and Cell Biology 2016; 94(6):538-42. DOI:10.1038/icb2016.18.
22. Симбирцев А.С., Громова А.Н. Функциональный полиморфизм генов регуляторных цитокинов. Цитокины и воспаление. 2005;4(1):3-10.
23. O'Hare FM., Watson R.W., Molloy E.J. Toll like receptors in neonatal sepsis. Acta Paediatrica. 2013; 102(6):572-78. DOI: 10.1111/apa.12201.
24. Fusunyan R.D., Nanthakumar N.N., Baldeon M.E. et al. Evidence for an innate immune response in the immature human intestine: toll-like receptors on fetal enterocytes. Pediatric Research. 2001;49(4):589-93. DOI: 10.1203/00006450-200104000-00023.
25. Caplan M.S., Simon D., Jilling T. The role ofPAF, TLR, and the inflammatory response in neonatal necrotizing enterocolitis. Seminars in Pediatric Surgery. 2005;14(3):145-51. DOI: 10.1053/j.sempedsurg.2005.05.002.
26. University of Pittsburgh Schools of the Health Sciences. Breast milk ingredient could prevent necrotizing enterocolitis - deadly intestinal problem in preemies. Science Daily. 2013. Режим доступа: https://med-icalxpress.com/news/2013-05-breast-ingredient-necrotizing-enterocolitisdeadly-intestinal.html
27. Yazji I., Sodhi C.P., Lee K.E. et al. Endothelial TLR-4 activation impairs intestinal microcirculatory perfusion in necrotizing enterocolitis via eNOS-NO-nitrite signaling. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. 2013;110(23):9451-6. DOI: 10.1073/pnas.1219997110
28. Afrazi A., Sodhi C.P., Richardson W et al. New insights into the pathogenesis and treatment of necrotizing enterocolitis: Toll-like receptors and beyond. Pediatric Research. 2011;69:183-88. DOI: 10.1203/PDR.0b013e3182093280.
29. Скворцова В.А., Боровик Т.Э., Нетребенко О.К., и др. Роль грудного молока в питании и выхаживании недоношенного ребенка. Педиатрия. 2015;94(5):81-89. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/arti-cle/n/rol-grudnogo-moloka-v-pitanii-i-vyhazhivanii-nedonoshennogo-rebenka
30. Нетребенко О.К. Программирование питанием (метаболическое программирование) на ранних этапах развития. Педиатрия. 2013; 92 (1):84-91. Режим доступа: https://pediatriajournal.ru/files/upload/mags/ 327/2013_1_3605.pdf
31. Carey N. The epigenetic revolution. Frontier in Genetics 2015;6:250. DOI: 10.3389/fgene.2015.00250
32. Ezkurdia I., Juan D., Rodriguez J.M. et al. Multipe evidence strands suggest that there may be as fewas 19.000 human protein-coding genes. Human Molecular Genetics. 2014;23(22):5866-5878. DOI: 10.1093/hmg/ ddu309
33. Xuan D., Han Q., Tu Q. et al Epigenetic modulation in periodontitis: interaction of adiponectin and JMDJD3-IRF4 axis in macrophages. Journal of Cellular Physiology. 2016;231(5):1090-1096. DOI: 10.1002/ jcp.25201
34. Portela A., Esteller M. Epigenetic modifications and human disease. Nature biotechnology. 2010;28(10):1057-1068. DOI: 10.1038/nbt.1685
35. Sampath V., Menden H., Helbling D. et al. SIGIRR genetic variant in premature infants with necrotizing enterocolitis. Pediatrics. 2015;135(6):e1530-4. DOI: 10.1542/peds.2014-3386.
36. Tomassen E., Renshaw B.R., Sims J.E. Identification and characterization of SIGIRR, a molecule representing a novel subtype of the IL-1R superfamily. Cytokine. 1999;11(6):389-99. DOI: 10.1006/cyto. 1998.0452.
37. Garlanda C, Riva F, Polentarutti N, et al. Intestinal inflammation in mice deficient in Tir8, an inhibitory member of the IL-1 receptor family. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. 2004;101(10):3522-6. DOI: 10.1073/pnas.0308680101.
38. Qin J, Qian Y, Yao J, et al. SIGIRR inhibits interleukin-1 receptor-and Toll-like receptor-4 mediated signaling through different mechanisms. The Journal of Biological Chemistry. 2005;280(26):25233-41. DOI: 10.1074/jbc.M501363200.
39. Wu W., Wang Y., Zou J., et al. Bifidobacterium adolescentis protects against necrotizing enterocolitis and upregulates TOLLIP and SIGIRR in premature neonatal rats. BMC Pediatrics. 2017;17(1):1. DOI: 10.1186/s12887-016-0759-7
40. Chen T.L., Chang C.C., Lin Y.L. et al. Signal-transducing mechanisms of ketamine-caused inhibition of
БИОМЕДИЦИНА | Т.19«ИЧ«2021 / BIOMEDICINE | УОМ9«№1«2021_
ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ / REVIEWS AND PROBLEMATIC ARTICLES DOI: 10.24412/1815-3917-2021-1-4-12
interleukin-1 beta gene expression in lipopolysaccharide-stimulated murine macrophage-like Raw 264.7 cells. Toxicol Appl Pharmacol. 2009;240(1):15-25. DOI: 10.1016/j.taap.2009.06.013.
41. Долгов А.А., Овчинникова П.П. Эпигенетика: перспективные открытия для медицины. Бюллетень медицинских интернет-конференций. 2017;7(6): 1086-1089. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/ epigenetika-perspektivnye-otkrytiya-dlya-meditsiny
42. Лебедев И.Н. Эпигенетические аспекты нарушений эмбрионального развития человека. Экологическая генетика человека. 2011;9(3): 15-19. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/epigeneticheskie-aspekty-narusheniy-embrionalnogo-razvitiya-cheloveka
43. Lei Lu, Erika C. Claud. Intrauterine inflammation, epigenetics, and microbiome influences on preterm infant health. Current Pathobiology Reports. 2018;6:15-21. DOI: 10.1007/s40139-018-0159-9
References
1. WHO. Information Bulleten. November 2016. Available at: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/ detail/preterm-birth
2. Katko V.A., Uvarova E.V. Necrotizing enterocolitis in newborn. Meditsinskii zhurnal. 2019;2:11-18. Available at: http://rep.bsmu.by/bitstream/handle/BSMU/23993/2.pdf?sequence=1&isAllowed=y (in Russian).
3. Ovchinnikova T.V., Taranushenko T.E., Salmina A.B. Optimization of feeding of prematurely born children and their physical development. Sibirskoe meditsinskoe obozrenie. 2017;4;5-12. DOI: 10.20333/25001362017-4-5-12 (in Russian).
4. Blencowe H., Cousens S., Oestergaard M. Et al. National, regional and worldwide estimates of preterm birth rates in the year 2010 with time trends since 1990 for selected countries: a systematic analysis and implications. Lancet. 2012:379(9832):2162-72. DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60820-4.
5. Trunova T.Ju., Razin M.P., Ershkova M.M. et al. Features of necrotizing enterocolitis in newborns in the departments of the second stage of nursing. Vyatskii meditsinskii vestnik. 2019;1(61):31-35. Available at: https://cyberleninka.ru/article/n7osobennosti-techeniya-nekrotiziruyuschego-enterokolita-u-novorozhdennyh-v-otdeleniyah-vtorogo-etapa-vyhazhivaniya (In Russian).
6. Balanescu RN, Topor L, Dragan GC. Clinical and surgical aspects necrotizing enterocolitis. Chirurgia (Bucur). 2013; 108(2):184-8. Available at: https://www.revistachirurgia.ro/pdfs/2013-2-184.pdf
7. Khvorostov I.N., Damirov O.N., Smirnov I.Y. et al. Predicting of outcome of necrotizing enterocolitis in newborns infants. Vestnik VolgGMU. 2013;3(47):106-109 Available at: https://cyberleninka.ru/article/n/prog-nozirovanie-ishodov-yazvenno-nekroticheskogo-enterokolita-u-novorozhdennyh-detey (in Russian).
8. Esirkepova A.D., Sejdinov Sh.M. 2018;1:134-136. [Optimizaciya lecheni ya nekroticheskogo enterokolita u novorozhdennyh]. Vestnik Kazanskogo nauchno-medicinskogo instituta. 2018;1:134-136. Available at: https://cyberleninka.ru/article/n/optimizatsiya-lecheniya-nekroticheskogo-enterokolita-u-novorozh-dennyh (in Russian).
9. Burri E., Manz M., Rothen C. et al. Monoclonal antibody testing for fecal calprotectin is superiorto polyclonal testing of fecal calprotectin and lactoferrin to identify organic intestinal disease in patients with abdominal discomfort. Clin Chim Acta. 2013;416:41-7. DOI: 10.1016/j.cca.2012. 008. 11. Epub 2012 Nov 21.
10. Karpova I.Yu. Neonatal necrotizing enterocolitis: clinical picture, diagnosis and therapy. Sovremennye tekhnologii v meditsine. 2012;2:138-142. Available at: https://cyberleninka.ru/article/n/nekroticheskiy-enterokolit-u-novorozhdennyh-klinika-diagnostika-i-lechenie (in Russian).
11. Guliyev N.J., Jafarova T.S. Immunogenetic aspects of necrotizing enterocolitis. Journal of Azerbaijan Perinatology and Pediatrics 2016;2(1):96-112.
12. Leaphart C.L., Cavallo J., Gribar S.C. et al. A critical role for TLR4 in the pathogenesis of necrotizing enterocolitis by modulating intestinal injury and repair. Journal of immunology 2007;179(7):4808-20. DOI: 10. 4049/jimmunol.179.7.4808.
13. Sodhi C.P., Shi H.S. Richardson W.M. et al. Toll-like receptor-4 inhibits enterocyte proliferation via impaired p-catenin signaling in necrotizing enterocolitis. Gastroenterology 2010;138(1): 185-96, DOI: 10.1053/ j.gastro.2009.09.045. Epub 2009 Sep 26.
14. Zamorina S.A., Raev M.B. Toll-like receptors - alarm rise. Bulleten Orenburgskogo nauchnogo tsentra UrORAN. 2016;2:1-6. 2016;(2):1-6. Available at: https://cyberleninka.ru/article/n/toll-podobnye-retseptory-podem-po-trevoge (in Russian).
15. Medzhitov R., Janeway C. Innate immunity. N Engl J Med 2000; 343:338-344. DOI: 10.1056/NEJM
_БИОМЕДИЦИНА | T.19«№1«2021 / BIOMEDICINE | VOM9«NM«2021
DOI: 10.24412/1815-3917-2021-1-4-12 ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ / REVIEWS AND PROBLEMATIC ARTICLES
200008033430506
16. Tabas I., Glass C.K. Anti-inflammatory therapy in chronic disease: challenges and opportunities. Science 2013;339(6116): 166-172. DOI: 10.1126/science.1230720
17. Lukic IK, Jelusic-Drazic M, Kovacic N, Damage-associated molecular patterns-emerging targets for biologic therapy of childhood arthritides. Inflammation Allergy Drug Targets 2009; 8(2):139-145. DOI: 10.2174/ 187152809788462617.
18. Kovalchuk L.V., Svitich O.A., Gankovskaya L.V. et al. The role of Toll-like receptors in pathogenesis of human infection. Kurskii nauchno-prakticheskii vestnik "Chelovek i ego zdorovye". 2012;2:147-153. Available at: https://cyberleninka.ru/article/n7rol-toll-podobnyh-retseptorov-v-patogeneze-infektsionnyh-zabolevaniy-che-loveka (in Russian).
19. Poltorak A.N. Toll-like receptor as a paradigm of the cell. Journal of Biomedical Technologies. 2014;1:52-57. DOI: 10.15393/j6.art.2014.2941
20. Bayke E.E., Bogodukhova E.S. Current concept on the role of Toll-like receptors in the pathogenesis of communicable and non-communicable diseases. Dalnevostochnyi meditsinskii zhurnal. 2015;4:38-42. Available at: https://cyberleninka.ru/article/n/sovremennye-predstavleniya-o-roli-toll-podobnyh-retseptorov-v-patogeneze-infektsionnyh-i-neinfektsionnyh-zabolevaniy (in Russian).
21. Liu Q.,Ding J.L. The molecular mechanisms of TLR-signaling cooperation in cytokine regulation. Immunology and Cell Biology 2016; 94(6):538-42. DOI:10.1038/icb2016.18.
22. Simbircev A.S., Gromova A.N. Funkcionalnyy polimorfizm genov reguljatornyh citokinov. Citokiny I vospalenie. 2005;4(1):3-10.
23. O'Hare FM., Watson R.W., Molloy E.J. Toll like receptors in neonatal sepsis. Acta Paediatrica. 2013; 102(6):572-78. DOI: 10.1111/apa.12201.
24. Fusunyan R.D., Nanthakumar N.N., Baldeon M.E. et al. Evidence for an innate immune response in the immature human intestine: toll-like receptors on fetal enterocytes. Pediatric Research. 2001;49(4):589-93. DOI: 10.1203/00006450-200104000-00023.
25. Caplan M.S., Simon D., Jilling T. The role ofPAF, TLR, and the inflammatory response in neonatal necrotizing enterocolitis. Seminars in Pediatric Surgery. 2005;14(3):145-51. DOI: 10.1053/j.sempedsurg.2005.05.002.
26. University of Pittsburgh Schools of the Health Sciences. Breast milk ingredient could prevent necrotizing enterocolitis - deadly intestinal problem in preemies. Science Daily. 2013. Available at: https://medicalx-press.com/news/2013-05-breast-ingredient-necrotizing-enterocolitisdeadly-intestinal.html
27. Yazji I., Sodhi C.P., Lee K.E. et al. Endothelial TLR-4 activation impairs intestinal microcirculatory perfusion in necrotizing enterocolitis via eNOS-NO-nitrite signaling. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. 2013;110(23):9451-6. DOI: 10.1073/pnas.1219997110
28. Afrazi A., Sodhi C.P., Richardson W et al. New insights into the pathogenesis and treatment of necrotizing enterocolitis: Toll-like receptors and beyond. Pediatric Research. 2011;69:183-88. DOI: 10.1203/PDR. 0b013e3182093280.
29. Skvorcova V.A., Borovik T.Je., Netrebenko O.K. et al. Role of breast milk in feeding and nursing premature babies. Pediatriya. 2015;94(5):81-89. Available at: https://cyberleninka.ru/article/n/rol-grudnogo-molo-ka-v-pitanii-i-vyhazhivanii-nedonoshennogo-rebenka (in Russian).
30. Netrebenko O.K. Programming by feeding (metabolic programming) at early life stages. Pediatriya. 2013; 92 (1):84-91. Available at: https://pediatriajournal.ru/files/upload/mags/327/2013_1_3605.pdf (in Russian).
31. Carey N. The epigenetic revolution. Frontier in Genetics 2015;6:250. DOI: 10.3389/fgene.2015.00250
32. Ezkurdia I., Juan D., Rodriguez J.M. et al. Multipe evidence strands suggest that there may be as fewas 19.000 human protein-coding genes. Human Molecular Genetics. 2014;23(22):5866-5878. DOI: 10.1093/hmg/ ddu309
33. Xuan D., Han Q., Tu Q. et al Epigenetic modulation in periodontitis: interaction of adiponectin and JMDJD3-IRF4 axis in macrophages. Journal of Cellular Physiology. 2016;231(5):1090-1096. DOI: 10.1002/ jcp.25201
34. Portela A., Esteller M. Epigenetic modifications and human disease. Nature biotechnology. 2010;28(10):1057-1068. DOI: 10.1038/nbt.1685
35. Sampath V., Menden H., Helbling D. et al. SIGIRR genetic variant in premature infants with necrotizing enterocolitis. Pediatrics. 2015;135(6):e1530-4. DOI: 10.1542/peds.2014-3386.
36. Tomassen E., Renshaw B.R., Sims J.E. Identification and characterization of SIGIRR, a molecule representing a novel subtype of the IL-1R superfamily. Cytokine. 1999;11(6):389-99. DOI: 10.1006/cyto. 1998.0452.
БИОМЕДИЦИНА | т.19«№1«2021 / BIOMEDICINE | VOl.19«№1«2021_
ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ / REVIEWS AND PROBLEMATIC ARTICLES DOI: 10.24412/1815-3917-2021-1-4-12
37. Garlanda C, Riva F, Polentarutti N, et al. Intestinal inflammation in mice deficient in Tir8, an inhibitory member of the IL-1 receptor family. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. 2004; 101(10):3522-6. DOI: 10.1073/pnas.0308680101.
38. Qin J, Qian Y, Yao J, et al. SIGIRR inhibits interleukin-1 receptor-and Toll-like receptor-4 mediated signaling through different mechanisms. The Journal of Biological Chemistry. 2005;280(26):25233-41. DOI: 10.1074/jbc.M501363200.
39. Wu W., Wang Y., Zou J., et al. Bifidobacterium adolescentis protects against necrotizing enterocolitis and upregulates TOLLIP and SIGIRR in premature neonatal rats. BMC Pediatrics. 2017;17(1):1. DOI: 10.1186/s12887-016-0759-7
40. Chen T.L., Chang C.C., Lin Y.L. et al. Signal-transducing mechanisms of ketamine-caused inhibition of interleukin-1 beta gene expression in lipopolysaccharide-stimulated murine macrophage-like Raw 264.7 cells. Toxicol Appl Pharmacol. 2009;240(1):15-25. DOI: 10.1016/j.taap.2009.06.013.
41. Dolgov A.A., Ovchinnikova P.P. Epigenetika: perspektivnye otkrytiya dlya mediciny. 2017;7(6):1086-1089. Bulletin of Medical Internet Conferences. Available at: https://cyberleninka.ru/article/n/epigenetika-per-spektivnye-otkrytiya-dlya-meditsiny (in Russian).
42. Lebedev I.N. Epigenetic aspects of abnormalities of human embryo development. Ekologicheskaya genetika cheloveka. 2011;9(3):15-19. Available at: https://cyberleninka.ru/article/n/epigeneticheskie-aspekty-narusheniy-embrionalnogo-razvitiya-cheloveka (in Russian).
43. Lei Lu, Erika C. Claud. Intrauterine inflammation, epigenetics, and microbiome influences on preterm infant health. Current Pathobiology Reports. 2018;6:15-21. DOI: 10.1007/s40139-018-0159-9
