CC BY
20
УДК: 616-037, 616.127-005.8 DOI: 10.12737/18640
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ГОДОВОГО ИСХОДА ИНФАРКТА МИОКАРДА С ПОДЪЕМОМ
СЕГМЕНТА ST
М.В. СОЛОДУН
ГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Высоковольтная ул., 9, Рязань, Россия, 390026,
Аннотация. Цель исследования: оценить влияние полиморфизмагенов ACE(D/I), SLCO1B1 (Val174Ala), LIPC (C514T), CYP2C19*2, CYP2C19*3, ADRB1 (Ser49Gly), ADRB1 (Arg389Gly) на 12-месячный прогнозупациентов, перенесших инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST.
Материалы и методы: в исследование включено 145 пациентов, перенесших инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, в возрасте от 45 до 75 лет. Пациенты с первого дня госпитализации получали все рекомендованные препараты, улучшающие прогноз после перенесенного инфаркта миокарда (статины, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, бета-адреноблокаторы, клопидогрел в составе двойной антиагрегантной терапии). Определение полиморфизма изучаемых генов проведено с помощью полимеразной цепной реакции. Прогноз оценивался по достижению комбинированной конечной точки, включающей в себя сердечно-сосудистую летальность, нефатальный инфаркт миокарда, незапланированную реваскуляризацию коронарного русла и госпитализацию по поводу прогрессирующей стенокардии, за 12-месячный период наблюдения.
Результаты. Установлено, что генотип II полиморфного гена АСЕ (I/D) является предиктором благоприятного 12-месячного исхода ИМnST. Носительство аллеля Ser полиморфного гена ADRB1 Ser49Gly ассоциировано с увеличением частоты возникновения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение 12 месяцев после перенесенного ИМпST. Полиморфизмы генов SLCO1B1 (Val174Ala), CYP2C19*2, CYP2C19*3, ADRB1 (Arg389Gly), LIPC (C514T) не влияют на 12-месячный прогноз после перенесенного ИМп8Т.
Выводы. Генотипирование по АСЕ (I/D) и ADRB1 Ser49Gly может быть полезным для оценки долгосрочного прогноза и повышения эффективности фармакотерапии ИМпST путем ее персонализации.
Ключевые слова: полиморфизм генов, фармакогенетика, прогноз после инфаркта миокарда.
GENETIC MARKERS ONE-YEAR OUTCOME OF MYOCARDIAL INFARCTION WITH
ST-SEGMENT ELEVATION
M.V. SOLODUN
Ryazan State Medical University, Visokovoltnaya str., 9, Ryazan, Russia, 390026
Abstract. Aim: to analyze the prognostic value of gene polymorphisms ACE (D/I), SLCO1B1 (Val174Ala), LIPC (C514T), CYP2C19*2, CYP2C19*3, ADRB1 (Ser49Gly), ADRB1 (Arg389Gly) of patients with ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI).
Materials and methods: 145 patients with STEMI from 45 to 75 years of age were involved into the study. All patients were prescribed all recommended preparations improving prognosis (statins, angiotensin-converting enzyme inhibitors, beta-blockers, clopidogrel as part of dual antiplatelet therapy) from the first day of hospitalization. To determine gene polimorphismspolimerase chain reactionwas used. Prognosis was assessed by a combined endpoint, including cardiovascular mortality, nonfatal myocardial infarction, unplanned revascularization of coronary arteries and hospitalization for unstable angina, throughout 12 months.
Results. The II genotype of the polymorphic gene ACE (I / D) is a predictor of the 12-month STEMI favorable outcome. Allele Ser of the polymorphic gene ADRB1 Ser49Gly is associated with an increased incidence of adverse cardiovascular events within 12 months after STEMI. Gene polymorphisms SLCO1B1 (Val174Ala), CYP2C19*2, CYP2C19*3, ADRB1 (Arg389Gly), LIPC (C514T) does not affect the 12-month forecast after STEMI.
Conclusions. Genotyping of ACE (I /D) and ADRB1 Ser49Gly can be used to assess the long-term prognosis and effectiveness of pharmacotherapy STEMI by means of personalizing it.
Key words: gene polymorphism, pharmacogenetics, the prognosis after myocardial infarction.
Болезни системы кровообращения занимают лидирующую позицию в структуре заболеваемости и смертности [1, 2]. Проблема долгосрочного прогноза после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) -
одна из наиболее острых проблем современной кардиологии. В связи с этим большое внимание уделяется поиску факторов, оказывающих неблагоприятное влияние на прогноз после перенесенного ИМ. Накопившиеся в мировой науке сведения по этому вопросу делают очевидным то, что оптимальная оценка риска неблагоприятного исхода может быть основана только на учете комплекса данных. В настоящее время создан ряд математических шкал рискометрии, таких как GRACE, TIMI, PAMI, CADILLAC, РЕКОРД. Учет предикторов неблагоприятного исхода и создание на их основе прогностических шкал позволило выработать стратегии выбора тактики ведения пациентов с ИМ с использованием современных способов лечения, оказывающих положительное влияние на течение постинфарктного периода. Тем не менее, статистические показатели смертности после инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпХТ) все еще остаются высокими [7]. Это диктует необходимость углубленного поиска факторов неблагоприятного исхода KMnST. Указанные выше шкалы включают в себя демографические, анамнестические, клинические данные, результаты лабораторных и инструментальных методов исследования, но ни в одной из них нет указания на генетические факторы. На сегодняшний день известно, что успешность терапии, а следовательно, и прогноз заболевания могут зависеть от полиморфизма генов, кодирующих основные этапы метаболизма лекарственных средств [3]. Интересным представляется изучение влияния полиморфизма генов, вовлеченных в процессы фармакокинетики и фармакодинамики основных лекарственных препаратов, улучшающих прогноз после перенесенного ИМ, на течение и исход 12-месячного постинфарктного периода.
Цель исследования: оценить влияние полиморфизма генов ACE(D/I), SLCO1B1 (Val174Ala), LIPC(C514T), CYP2C19*2, CYP2C19*3, ADRB1 (Ser49Gly), ADRB1 (Arg389Gly) на 12-месячный прогноз у пациентов, перенесших инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST.
Материалы и методы исследования: В открытое, проспективное исследование включено 145 пациентов, находившихся на стационарном лечении по поводу KMhST. Критериями включения являлись подписание пациентом информированное согласие на участие в исследовании, возраст от 45 до 75 лет, комплаентность в отношении приема всех рекомендованных для улучшения прогноза после перенесенного ИМ препаратов (статины, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, бета-адреноблокаторы, клопидогрел в составе двойной антиагрегантной терапии).
В исследование не включались пациенты с тяжелой сопутствующей патологией, имеющей самостоятельное негативное влияние на прогноз, абсолютными противопоказаниями к назначению вышеназванных лекарственных препаратов, а также принимающие лекарственные средства, способные вызвать значимые межлекарственные взаимодействия с основными группами лекарственных препаратов, применяющихся в лечении ИМ.
Генотипирование выполнено методом ПЦР c электрофоретической схемой детекции результата "S^POKCnPECC" (НПФ «Литех», Россия) после выделения ДНК из лейкоцитов венозной крови.
Пациенты находились под наблюдением в течение 12 месяцев. Для оценки прогноза в исследование была введена комбинированная конечная точка (МАСЕ), включающая в себя крупные острые коронарные события - сердечно-сосудистую летальность, нефатальный ИМ, незапланированную реваскуля-ризацию коронарного русла и госпитализацию по поводу прогрессирующей стенокардии.
Статистическая обработка материала проводилась при помощи программы Statsoft Statistica 10.0. Правильность распределения частот генотипов определялась соответствием равновесию Харди-Вайнберга. Анализ различия частот качественных признаков в двух независимых группах проводился с использованием критерия х2 по Пирсону или точного критерия Фишера (при значении абсолютных частот в таблице сопряженности менее 5). Для определения связи признака с неблагоприятным исходом рассчитывался относительный риск (ОР) и его 95% доверительный интервал (ДИ).
Статистически значимыми считались различия при /><0,05.
Результаты и их обсуждение. Среди включенных в исследование пациентов было 106 мужчин (73,1%) и 39 женщин (26,9%). Средний возраст составил 61,0 (8,5) лет.
Распределение частот изучаемых полиморфных генов соответствовало равновесию Харди-Вайнбера (р>0,05), за исключением одного полиморфизма - Ser49Gly гена ADRB1 (х2=8,26, р<0,005).
Частота встречаемости комбинированной конечной точки МАСЕ за год составила 44,1% (n=64).
Результаты сравнительного анализа двух групп с различным годовым исходом в зависимости от полиморфизма генов-кандидатов отражены в табл.
При комплексном анализе течения постинфарктного периода с учетом частоты свершения событий комбинированной конечной точки МАСЕ установлена достоверная связь годового исхода ИМ с полиморфизмом генов АСЕ (D/I) и ADRB1 (Ser49Gly).
Значимого влияния полиморфных генов SLCO1B1 (Val174Ala),CYP2C19*2, CYP2C19*3, ADRB1 (Arg389Gly), LIPC (C514T) на частоту возникновения МАСЕ не обнаружено (р>0,05).
Таблица
Сравнительный анализ вероятности наступления неблагоприятного исхода (МАСЕ) у пациентов с ИМпST в течение 1 года в зависимости от полиморфизма генов-кандидатов
Генотип/Аллель МАСЕ «+», n МАСЕ «-»,n р ОР [95% ДИ]
SLCO1B1*5
ТТ 37 39 0,25 1,24 [0,86; 1,81]
ТС 23 32 0,66 0,92 [0,63; 1,35]
СС 4 10 0,17 0,62 [0,27; 1,46]
Т 97 110 0,14 1,26 [0,92; 1,72]
С 31 52 0,80 [0,58; 1,10]
LIPC (C514T)
СС 38 49 0,89 0,97 [0,67; 1,41]
СТ 22 26 0,77 1,06 [0,72; 1,56]
ТТ 4 6 0,53 0,90 [0,41; 1,97]
С 98 124 0,98 1,0 [0,74; 1,36]
Т 30 38 1,0 [0,74; 1,36]
ACE(D/I)
II 6 22 0,007 0,43 [0,21; 0,90]
ID 29 30 0,31 1,21 [0,84; 1,74]
DD 29 29 0,25 1,24 [0,84; 1,79]
I 64 74 0,56 0,93 [0,74; 1,79]
D 87 88 1,07 [0,85; 1,35]
ADRB1 (Arg389Gly)
ArgArg 35 45 0,91 0,98 [0,68; 1,42]
ArgGly 25 25 0,30 1,21 [0,84; 1,74]
GlyGly 4 11 0,12 0,58 [,25; 1,37]
Arg 95 115 0,54 1,10 [0,81; 1,48]
Gly 33 47 0,91 [0,68; 1,23]
ADRB1 (Ser49Gly)
SerSer 50 55 0,17 1,36 [0,85; 2,17]
SerGly 14 17 0,90 1,03 [0,66; 1,60]
GlyGly 0 9 0,005 -
Ser 114 127 0,016 1,66 [1,04; 2,63]
Gly 14 35 0,60 [0,38; 0,96]
CYP2C19
Быстрые метаболизаторы (*1*1) 40 44 0,32 1,21 [0,82; 1,78]
Промежуточные метаболизаторы (*1*2 + *1*3) 23 32 0,66 0,92 [0,63; 1,35]
Медленные метаболизаторы(*2*3) 1 5 0,17 0,37 [0,06; 2,22]
*1 103 120 0,12 1,24 [0,88; 1,74]
*2 20 29 0,61 0,91 [0,63; 1,31]
*3 5 13 0,15 0,69 [0,29; 1,31 ]
Генотип II гена АСЕ ф/1), в отличие от генотипов Ю и DD, был статистически значимо ассоциирован с благоприятным годовым исходом после ИМ: ОР=0,43 [0,21; 0,90], р=0,007. Аллельный анализ по
данному гену не продемонстрировал влияния на исходы (р>0,05). Полученные нами результаты в некоторой степени сопоставимы с литературными - по данным ряда исследований, аллель I и генотип II были названы протективными в отношении развития ряда сердечно-сосудистых катастроф, в том числе и после перенесенного ИМ [4, 6]. Носительство аллель I и генотип II сопряжено с более высокой выживаемостью и меньшей частотой возникновения сердечно-сосудистых катастроф в течение 12 месяцев после острого коронарного синдрома [5].
Значимое влияние на течение постинфарктного периода выявлено и для полиморфизма Ser49Gly гена ADRB1, как на уровне генотипа, так и на уровне аллелей. В группе генотипа GlyGly за год наблюдения не было зафиксировано неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, в то время как в группе гомозигот SerSer насчитывалось 50 явлений МАСЕ, а среди представителей гетерозигот - 14 МАСЕ. Уровень статистической значимости отличия частот встречаемости МАСЕ GlyGly от других генотипов составил 0,005, однако в связи с количеством исходов, равным нулю, рассчитать ОР не представляется возможным. Для носителей SerSer и SerGly генотипов данного полиморфного маркера ассоциативной связи с частотой возникновения неблагоприятных событий не установлено (р>0,05). ОР, равный 0,60 [0,38; 0,96], отражает положительное влияние на прогноз после ИМ и для аллеля Gly (р=0,016). В свою очередь, носительство аллеля Ser увеличивало вероятность наступления МАСЕ в 1,66 раз (ОР=1,66 [1,04; 2,63], р=0,016).
По данным литературы, аллель Ser сопряжен с меньшим откликом на терапию бета-адреноблокаторами у больных ХСН и дилатационной кардиомиопатией и требует увеличения дозы таким пациентам для снижения частоты неблагоприятных исходов [8, 9], в то время как аллель Gly рассматривается в качестве кардиопротективного и обеспечивающего долговременную выживаемость [10]. Наши данные, полученные в отношении ИМ, согласуются с представленными выше и, вероятно, отражают влияние полиморфизма Ser49Gly гена ADRB1 на течение сердечно-сосудистых заболеваний в целом.
Выводы:
1. Для оценки годового прогноза после перенесенного инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST следует учитывать генетические особенности пациента.
2. Для улучшения 12-месячного прогноза и оптимизации терапии пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST посредством персонализированного подхода к выбору лекарственных препаратов, в частности ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и бета-адреноблокаторов, целесообразно проведение генетического анализа с определением полиморфизма генов АСЕ (I/D) и ADRB1 (Ser49Gly).
Литература
1. Амбулаторно-поликлинический регистр кардиоваскулярных заболеваний в Рязанской области (РЕКВАЗА): основные задачи, опыт создания и первые результаты / Бойцов С.А., Якушин С.С., Марцевич С.Ю., Лукьянов М.М., Никулина Н.Н., Загребельный А.В. [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2013. №9(1). С. 4-14.
2. Переверзева К.Г., Воробьев А.Н., Никулина Н.Н., Мосейчук К.А., Правкина Е.А., Якушин С.С. Особенности обследования пациентов с ишемической болезнью сердца в амбулаторной практике по данным регистрового наблюдения // Российский медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова. 2014. №1. С. 90-96.
3. Сычев Д.А. Фармакогенетическое тестирование: клиническая интерпретация результатов. Москва, 2011. 303 с.
4. Боева О.И. Клинико-генетическая модель двухлетнего прогноза у больных, перенесших эпизод обострения ишемической болезни сердца // Вестник новых медицинских технологий. 2008. Т. 15, №2. С. 68-70.
5. Боева О.И., Щеглова Е.В. Возможности прогнозирования неблагоприятного исхода у больных, перенёсших острый коронарный синдром // Медицинский вестник Северного Кавказа. 2007. №3. С. 19-23.
6. Genotypic interactions of renin-angiotensin system genes in myocardial infarction / Araujo M.A., Goulart L.R., Cordeiro E.R. [et al.] // Int J Cardiol. 2005. №103(1). Р. 27-32.
7. Antman E.M., Hand М., Armstrong P.W. Focused Update of the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients with ST-Elevation Myocardial Infarction // J Am CollCardiol. 2008. №51. Р. 210-247.
8. Magnusson Y., Levin M.C., Eggertsen R. Ser49Gly of beta1-adrenergic receptor is associated with effective betablocker dose in dilated cardiomyopathy // Clin. Pharmacol. Ther. 2005. №78(3). Р. 221-231.
9. Aleong R.G., Sauer W.H., Robertson A.D., Liggett S.B., Bristow M.R. Adrenergic receptor polymorphisms and prevention of ventricular arrhythmias with bucindolol in patients with chronic heart failure // Circ. Arrhythm. Electrophysiol. 2013. №6(1). Р. 137-143.
10. A novel polymorphism in the gene coding for the betal-adrenergic receptor associated with survival in patients with heart failure / Borjesson M., Magnusson Y., Hjalmarson A. [et al.] // Eur Heart J. 2000. №21. P. 1853-1858.
References
1. Boytsov SA, Yakushin SS, Martsevich SY, Luk'yanov MM, Nikulina NN, Zagrebel'nyy AV, et al. Ambulatorno-poliklinicheskiy registr kardiovaskulyarnykh zabolevaniy v Ryazanskoy oblasti (REKVAZA): osnovnye zadachi, opyt sozdaniya i pervye rezul'taty. Ratsional'naya farmakoterapiya v kardiologii. 2013;9(1):4-14. Russian.
2. Pereverzeva KG, Vorob'ev AN, Nikulina NN, Moseychuk KA, Pravkina EA, Yakushin SS. Osoben-nosti obsledovaniya patsientov s ishemicheskoy bolezn'yu serdtsa v ambulatornoy praktike po dannym registro-vogo nablyudeniya. Rossiyskiy mediko-biologicheskiy vestnik im. akademika Pavlova IP. 2014;1:90-6. Russian.
3. Sychev DA. Farmakogeneticheskoe testirovanie: klinicheskaya interpretatsiya rezul'tatov. Moscow; 2011. Russian.
4. Boeva OI. Kliniko-geneticheskaya model' dvukhletnego prognoza u bol'nykh, perenesshikh epizod obostreniya ishemicheskoy bolezni serdtsa. Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologiy. 2008;15(2):68-70. Russian.
5. Boeva OI, Shcheglova EV. Vozmozhnosti prognozirovaniya neblagopriyatnogo iskhoda u bol'nykh, perenesshikh ostryy koronarnyy sindrom. Meditsinskiy vestnik Severnogo Kavkaza. 2007;3:19-23. Russian.
6. Araujo MA, Goulart LR, Cordeiro ER, et al. Genotypic interactions of renin-angiotensin system genes in myocardial infarction. Int J Cardiol. 2005;103(1):27-32.
7. Antman EM, Hand M, Armstrong PW. Focused Update of the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients with ST-Elevation Myocardial Infarction. J Am CollCardiol. 2008;51:210-47.
8. Magnusson Y, Levin MC, Eggertsen R. Ser49Gly of beta1-adrenergic receptor is associated with effective betablocker dose in dilated cardiomyopathy. Clin. Pharmacol. Ther. 2005;78(3):221-31.
9. Aleong RG, Sauer WH, Robertson AD, Liggett SB, Bristow MR. Adrenergic receptor polymorphisms and prevention of ventricular arrhythmias with bucindolol in patients with chronic heart failure. Circ. Arrhythm. Electrophysiol. 2013;6(1):137-43.
10. Borjesson M, Magnusson Y, Hjalmarson A, et al. A novel polymorphism in the gene coding for the beta1-adrenergic receptor associated with survival in patients with heart failure. Eur Heart J. 2000;21:1853-8.
Библиографическая ссылка:
Солодун М.В. Генетические маркеры годового исхода инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST // Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. 2016. №1. Публикация 2-22. URL: http://www.medtsu.tula.ru/VNMT/BuUetin/E2016-1/2-22.pdf (дата обращения: 28.03.2016). DOI: 10.12737/18640.
