CC BY
53
УДК 616.127-005.8-06-07
М.В. Солодун*, С.С. Якушин
ГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра госпитальной терапии, г. Рязань, Россия
ПРЕДИКТОРЫ ДОЛГОСРОЧНОГО ПРОГНОЗА ПРИ ИНФАРКТЕ МИОКАРДА: ФОКУС НА ФАРМАКОГЕНЕТИКУ
M.V. Solodun*, S.S. Yakushin
Ryazan State Medical University, Ryazan, Russia
PREDICTORS OF LONG-TERM PROGNOSIS OF MYOCARDIAL INFARCTION: FOCUS ON THE PHARMACOKINETICS
Резюме
Цель исследования: оценить влияние полиморфизма генов ACE(D/I), SLCO1B1 (Val174Ala), LIPC (C514T), CYP2C19*2, CYP2C19*3, ADRB1 (Ser49Gly), ADRB1 (Arg389Gly) на течение 12-месячного постинфарктного периода у пациентов, перенесших инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST).
Материалы и методы. В исследование включено 155 человек, перенесших ИМпST, в возрасте 45-75 лет. Участники исследования в течение 1 года от ИМпST принимали все рекомендованные для улучшения прогноза препараты — статины, клопидогрел в составе двойной анти-агрегантной терапии, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Прогноз оценивался спустя 12 месяцев по достижению конечных точек: смерть от сердечно-сосудистых причин и повторный нефатальный инфаркт миокарда (ИМ). Результаты. Носители генотипов *1*2 и *1*3 полиморфного гена CYP2C19 были в 3,27 раза больше подвержены возникновению повторного ИМ в течение 1 года по сравнению с обладателями других генотипов (ОР = 3,27 ДИ [1,03; 10,36], р=0,03). Влияния полиморфизмов ACE(D/I), SLCO1B1 (Val174Ala), LIPC (C514T), ADRB1 (Ser49Gly), ADRB1 (Arg389Gly) на вероятность развития повторного ИМ не выявлено (р>0,05). Ассоциативной связи изучаемых полиморфизмов с сердечно-сосудистой летальностью не установлено (р>0,05). Ключевые слова: полиморфизм генов, фармакогенетика, прогноз после инфаркта миокарда.
Abstract
Aim: to analyze the prognostic value of gene polymorphisms ACE (D/I), SLCO1B1 (Val174Ala), LIPC (C514T), CYP2C19*2, CYP2C19*3, ADRB1 (Ser49Gly), ADRB1 (Arg389Gly) of patients with ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI).
Materials and methods. 155 patients with STEMI from 45 to 75 years of age were involved into the study. All patients were prescribed all recommended preparations improving prognosis (statins, angiotensin-converting enzyme inhibitors, beta-blockers, clopidogrel as part of dual antiplatelet therapy) from the first day of hospitalization. Prognosis was assessed by endpoints: cardiovascular mortality, nonfatal myocardial infarction throughout 12 months. Results. Carriers genotypes *1*2 and *1*3 had in 3,27 times higher risk of recurrent myocardial infarction within 1 year from the STEMI (р=0,03). There was no effect of gene polymorphisms ACE (D/I), SLCO1B1 (Val174Ala), LIPC (C514T), ADRB1 (Ser49Gly), ADRB1 (Arg389Gly) on the probability of recurrent myocardial infarction (p>0,05). Associative links studied polymorphisms with the cardiovascular mortality is not installed (p> 0,05). Keywords: gene polymorphism, pharmacogenetics, the prognosis after myocardial infarction.
DOI: 10.20514/2226-6704-2016-6-2-51-54
БАБ — бета-адреноблокаторы, ДИ — доверительный интервал, иАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, ИМ — инфаркт миокарда, ИМпST — инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, ОР — относительный риск
Введение
В настоящее время ишемическая болезнь сердца в целом, и инфаркт миокарда (ИМ) в частности, являются значимой проблемой здравоохранения [1, 2]. Несмотря на существенный прогресс в лечении дан-
*Контакты. E-mail: mariyasolodun@mail.ru. Телефон: (920) 634-20-55
ного заболевания, смертность в течение года после ИМ сохраняется высокой. Американская ассоциация сердца свидетельствует о том, что в течение первого года после инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST) умирает около 5-15% больных от общего количества выписавшихся из стационара [3], а по-
вторный ИМ в течение 6-летнего периода после индексного события имеет место у 20-35% пациентов [4]. Одной из причин неблагоприятного прогноза может оказаться генетическая устойчивость к лекарственным препаратам, связанная с полиморфизмом некоторых генов. На данный момент недостаточно изученным остается вопрос влияния полиморфизма генов, ответственных за фармакокинетику и фар-макодинамику лекарственных препаратов, на эффективность терапевтического действия статинов, антиагрегантов, бета-адреноблокаторов (БАБ), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), а также на отдаленный прогноз при ИМ.
Цель исследования: оценить влияние полиморфизма генов ЛСЕ(Б/1), БЬС01Б1 (Уа1174А1а), ЫРС (С514Т), СУР2С19*2, СУР2С19*3, АБКБ1 (8ег4901у), ЛБКБ1 (Лгд38901у) на течение 12-месячного постинфарктного периода у пациентов, перенесших инфаркт миокарда с подъемом сегмента БТ.
Материалы и методы
В открытое, проспективное, двуцентровое исследование было включено 155 пациентов, находившихся на стационарном лечении по поводу ИМпБТ.
Критерии включения: 1) подписание пациентом информированное согласие на участие в исследовании; 2) мужчины и женщины в возрасте 45-75 лет.
Критерии исключения: 1) тяжелая сопутствующая патология, имеющая самостоятельное негативное влияние на прогноз; 2) абсолютные противопоказания к назначению БАБ, ингибиторов АПФ, статинов, антиагреган-тов; 3) прием лекарственных средств, способных вызвать значимые межлекарственные взаимодействия с основными группами лекарственных препаратов, применяющихся в лечении ИМ; 4) хроническая болезнь почек 3 и более высоких стадий (пациенты со скоростью клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м2); 5) психические заболевания; 6) злоупотребление алкоголем и наркотическими средствами.
Включенные в исследование пациенты с первого дня госпитализации получали все рекомендованные препараты, улучшающие прогноз после перенесенного ИМ (статины, ингибиторы АПФ, БАБ, клопи-догрел в составе двойной антиагрегантной терапии).
Генотипирование выполнено методом ПЦР с элек-трофоретической схемой детекции результата «БКР-ЭКСПРЕСС» (НПФ «Литех», Россия) после выделения ДНК из лейкоцитов венозной крови.
Прогноз оценивался спустя 12 месяцев по достижению конечных точек, в качестве которых выбраны смерть от сердечно-сосудистых причин и повторный нефатальный инфаркт миокарда.
Статистическая обработка материала проводилась при помощи программ MS Excel 2007, Statsoft Statistica 10.0. Правильность распределения частот генотипов определялась соответствием равновесию Харди-Вайнберга. Анализ различия частот качественных признаков в двух независимых группах проводился с использованием критерия х2 по Пирсону или точного критерия Фишера (при значении абсолютных частот в таблице сопряженности менее 5). Для определения связи признака с неблагоприятным исходом рассчитывался относительный риск (ОР) и его 95% доверительный интервал (ДИ).
Статистически значимыми считались различия при p<0,05.
Результаты и обсуждение
Через 12 месяцев наблюдения из исследования было исключено 10 человек: 9 по причине отсутствия приверженности к терапии, 1 — в связи со смертью от не сердечно-сосудистых причин (онкологическая патология органов дыхания). Таким образом, в дальнейший анализ включено 145 пациентов, из них 106 мужчин (73,1%) и 39 женщин (26,9%). Средний возраст респондентов составил 61,0 (8,5) лет.
Распределение частот изучаемых полиморфных генов соответствовало равновесию Харди-Вайнбера (р>0,05), за исключением одного полиморфизма — Ser49Gly гена ADRB1 (х2=8,26, р<0,005).
В течение 1 года наблюдения из 145 респондентов от сердечно-сосудистых причин умерло 4,8% пациентов (n=7), повторный нефатальный ИМ зарегистрирован у 8,3% пациентов (n=12).
Для выявления ассоциативной связи полиморфизма генов с годовым исходом ИМпST мы разделили всю выборку на две группы: пациенты, достигшие конечных точек, и пациенты, не имеющие неблагоприятных клинических ситуаций за наблюдаемый отрезок времени. Проведено сравнение частот возникновения конечных точек для различных генотипов и аллелей каждого полиморфизма.
Результаты сравнения вероятности наступления летального исхода в течение 1 года от ИМ^Т у носителей различного генетического материала изучаемых генов приведены в таблице 1. Проведенный анализ не выявил ассоциативной связи полиморфизма изучаемых генов с частотой смертельных случаев от сердечно-сосудистых причин. Частоты благоприятных и неблагоприятных исходов не имели значимых отличий между носителями разной генетической информации по исследуемым полиморфизмам (р>0,05).
Другой конечной точкой исследования явился повторный нефатальный ИМ. Распределение частот
повторного ИМ в зависимости от полиморфизма изучаемых генов отражено в таблице 2.
При анализе влияния генотипа на частоту возникновения повторного ИМ в течение 1 года после ин-
дексного события обнаружена ассоциативная связь возникновения неблагоприятного события с полиморфизмом гена СУР2С19. Носительство генотипов, относящихся к классу промежуточных метаболиза-торов (*1*2 и *1*3) увеличивало риск развития по-
Таблица 2. Сравнительный анализ вероятности возникновения повторного инфаркта миокарда в течение 1 года в зависимости от полиморфизма генов-кандидатов
Таблица 1. Сравнительный анализ вероятности смертельного исхода в течение 1 года после ИМпБТ в зависимости от полиморфизма генов-кандидатов
Генотип/ Аллель Летальный исход «+», п Ле-таль-ный исход «-», п р ОР [95% ДИ]
8ЬС01Б1*5
ТТ 4 72 0,54 1,21 [0,28; 5,22]
ТС 3 52 0,54 1,23 [0,29; 5,28]
СС 0 14 0,48 -
Т 11 196 0,39 1,47 [0,42; 5,14]
С 3 80 0,68 [0,20; 2,38]
ЫРС (С514Т)
СС 5 82 0,42 1,67 [0,34; 8,30]
СТ 2 46 0,58 0,81 [0,16; 4,02]
ТТ 0 10 0,60 -
С 12 210 0,32 1,84 [0,42; 8,01]
Т 2 66 0,54 [0,13; 2,37]
ЛСЕ(Б/1)
II 1 27 0,59 0,70 [0,09; 5,56]
ГО 4 55 0,30 1,94 [0,45; 8,37]
ОБ 2 56 0,42 0,60 [0,12; 3,0]
I 6 109 0,50 1,14 [0,41; 3,20]
Б 8 167 0,88 [0,31; 2,46]
ЛБИБ1 (Лгд389С1у)
АгдАгд 4 76 0,61 1,01 [0,25; 4,67]
АгдС1у 3 47 0,46 1,89 [0,39; 8,98]
С1уС1у 0 15 0,46 -
Агд 11 199 0,43 1,40 [0,4; 4,88]
С1у 3 77 0,72 [0,21; 2,50]
ЛБИБ1 (8ег49С1у)
8ег8ег 4 101 0,30 0,51 [0,12; 2,17]
8егС1у 3 28 0,17 2,76 [0,65; 11,68]
С1уС1у 0 9 0,63 -
8ег 11 230 0,43 0,75 [0,22; 2,57]
С1у 3 46 1,34 [0,39; 4,63]
СУР2С19
«Быстрые метаболиза-торы» (*1*1) 5 79 0,37 1,82 [0,36; 9,05]
«Промежуточные мета-болизаторы» (*1*2 + *1*3) 2 53 0,46 0,66 [0,13; 3,26]
«Слабые метаболиза-торы» (*2*3) 0 6 0,74 -
*1 12 211 0,28 1,96 [0,45; 8,57]
*2 2 53 0,50 0,78 [0,17; 3,17]
*3 0 18 0,41 -
Генотип/ Аллель ИМ «+», п ИМ «-», п р ОР [95% ДИ]
8ЬС01Б1*5
ТТ 6 70 0,86 0,91 [0,31; 2,68]
ТС 6 49 0,37 1,64 [0,56; 4,82]
СС 0 14 0,28 -
Т 18 189 0,68 1,20 [0,50; 2,92]
С 6 77 0,83 [0,34; 2,02]
ЫРС (С514Т)
СС 8 79 0,43 1,33 [0,42; 4,23]
СТ 4 44 0,61 1,01 [0,32; 3,19]
ТТ 0 10 0,41 -
С 20 202 0,29 0,17 [0,31; 0,89]
Т 4 64 6,0 [1,12; 32,04]
ЛСЕ(Б/Т)
II 1 27 0,15 0,38 [0,51; 2,82]
ГО 7 52 0,19 2,04 [0,68; 6,12]
ОБ 4 54 0,43 0,75 [0,24; 2,38]
I 9 106 0,82 0,91 [0,41; 2,02]
Б 15 160 1,10 [0,50; 2,42]
ЛБИБ1 (Лгд389С1у)
АгдАгд 7 73 0,82 1,14 [0,38; 3,42]
АгдС1у 4 46 0,60 0,95 [0,30; 3,0]
С1уС1у 1 14 0,64 0,79 [0,12; 5,68]
Агд 18 192 0,77 1,14 [0,47; 2,78]
С1у 6 74 0,86 [0,36; 2,13]
ЛБИБ1 (8ег49С1у)
8ег8ег 10 95 0,30 1,91 [0,44; 8,32]
8егС1у 2 29 0,51 0,74 [0,17; 3,18]
С1уС1у 0 9 0,45 -
8ег 22 219 0,19 2,24 [0,54; 9,20]
С1у 2 47 0,45 [0,11; 1,84]
СУР2С19
«Быстрые метаболиза-торы» (*1*1) 4 80 0,07 0,36 [0,12; 1,15]
« Промеж уточные мета-болизаторы» (*1*2 + *1*3) 8 52 0,03 3,27 [1,03; 10,36]
«Слабые метаболиза-торы» (*2*3) 0 5 0,59 -
*1 16 207 0,21 0,60 [0,30; 1,34]
*2 6 43 0,27 0,96 [0,40; 2,79]
*3 2 16 0,45 1,37 [0,35; 5,39]
вторного ИМ в 3,27 раза. Ассоциативная связь носила статистически значимый характер (р=0,03, 95% ДИ [1,03; 10,36]). В группе гомозигот дикого типа (*1*1) прослеживалась тенденция к уменьшению риска свершения повторного ИМ, однако эта закономерность не преодолела статистически значимого порога (р=0,07). Оценить в полной мере влияние медленных метаболизаторов на частоту возникновения повторного ИМ в нашем исследовании не представляется возможным, поскольку гомозигот по аллелям *2 и *3 в исследуемой выборке не оказалось, а у носителей генотипа *2*3 число зарегистрированных конечных точек равно 0, что не позволяет провести расчет относительного риска события для данной группы респондентов.
При анализе частоты встречаемости повторного ИМ между группами разных генотипов и аллелей полиморфных маркеров ACE(D/I), SLCO1B1 (Val174Ala), LIPC (C514T), ADRB1 (Ser49Gly), ADRB1 (Arg389Gly) отличий не наблюдалось (р>0,05).
В отношении полиморфизма гена CYP2C19 большинство литературных данных сходится на мнении о негативном влиянии носительства аллелей со сниженной функциональной активностью на частоту развития сердечно-сосудистых катастроф. Однако сведения о времени их свершения и характере события весьма разнородны. Большая часть работ демонстрирует влияние CYP2C19*2 и CYP2C19 *3 только на краткосрочные негативные исходы, как например, исследование PLATO [5]. Данные о неблагоприятном отдаленном прогнозе встречаются в доступной литературе реже [6]. В рандомизированном исследовании ISAR обнаружена ассоциация CYP2C19*2 с большей вероятностью возникновения тромбоза стента, в то время как связи с частотой развития смерти и ИМ не выявлено [7]. Другими учеными, напротив, показана в 3,65 раза большая вероятность возникновения смерти, ишемического инсульта или случаев острого коронарного синдрома у носителей хотя бы одного мутантного аллеля [8]. В нашем исследовании усугубления прогноза в отношении сердечно-сосудистой летальности со стороны полиморфизма CYP2C19 не наблюдалось. Однако мы установили, что носительство *1*2 и *1*3 CYP2C19 сопряжено с 3,27-кратным возрастанием риска повторного ИМ в течение 1 года от индексного события. Учитывая высокую распространенность носительства данных генотипов у больных с ишемической болезнью сердца [9], полученные результаты еще раз подчеркивают необходимость пристального внимания к ведению пациентов в отдаленном постинфарктном периоде.
Полученные нами данные демонстрируют необходимость персонализированного подхода к назначению антиагрегантов с целью повышения эффективности фармакотерапии ИМ^Т.
Выводы:
1. Генотипы *1*2 и *1*3 полиморфного гена CYP2C19, ответственного за метаболизм клопи-догрела, являются предикторами неблагоприятного 12-месячного прогноза после перенесенного ИМп8Т, что выражается в увеличении частоты возникновения случаев повторного нефатального инфаркта миокарда.
2. Полиморфизм генов ACE(D/I), SLCO1B1 (Val174Ala), LIPC (C514T), ADRB1 (Ser49Gly), ADRB1 (Arg389Gly) не оказывает влияния на 12-месячный
прогноз после ИМ^Т. -®
Список литературы:
1. Бойцов С. А., Якушин С.С., Марцевич С.Ю., Лукьянов М.М., Никулина Н.Н., Загребельный А.В. и др. Амбулаторно-поликлини-ческий регистр кардиоваскулярных заболеваний в Рязанской области (РЕКВАЗА): основные задачи, опыт создания и первые результаты. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2013; 9 (1): 4-14.
2. Беллил С., Якушин С.С., Аксентьев С.Б., Юневич Д.С. Сравнительный прогноз у больных пожилого и старческого возраста с перенесенным инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в течение 12 месяцев наблюдения в зависимости от различных схем реперфузионной терапии. Российский медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова. 2015; 1: 90-94.
3. Antman E.M., Hand М., Armstrong P.W. Focused Update of the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients with ST-Elevation Myocardial Infarction. J. Am. Coll. Cardiol 2008; 51: 210-247.
4. Шпектор А.В., Васильева Е.Ю. Современные подходы к вторичной профилактике острого инфаркта миокарда. Креативная кардиология. 2014; 2: 71-80.
5. Wallentin L., James S., Storey R.F. et al. For the PLATO investigators. Effect of CYP2C19 and ABCB1 single nucleotide polymorphisms on outcomes of treatment with ticagrelor versus clopidogrel for acute coronary syndromes: a genetic substudy of the PLATO trial. Lancet. 2010; 376: 1320-1328.
6. Harmsze AM., van Werkum J.W., Ten Berg J.M. et al. CYP2C19*2 and CYP2C9*3 alleles are associated with stent thrombosis: a case-control study. Eur. Heart J. 2010; 31: 3046-3053.
7. Sibbing D., Stegherr J., Latz W. et al. Cytochrome P450 2C19 loss-offunction polymorphism and stent thrombosis following percutaneous coronary intervention. Eur. Heart J. 2009; 30: 916-22.
8. Liu Y., Liu N., Li W. et al. Relationship of CYP2C19*2 and CYP2C19*3 gene polymorphism with clopidogrel response variability and recurrent cardiovascular events in Chinese patients undergoing percutaneous coronary intervention. Pharmacology. 2013; 91 (3-4): 165-72.
9. Солодун М.В., Аксентьев С.Б., Никифоров А.А. Первые результаты оценки прогностической значимости полиморфизма гена CYP2C19 у пациентов, перенесших инфаркт миокарда. Наука молодых (Eruditio Juvenium). 2013; 3: 43-47.
Авторы заявляют, что данная работа, её тема, предмет и содержание не затрагивают конкурирующих интересов
