CC BY
18Известия Самарского НЦ РАН. - 2012. - Т. 14. - № 5. - С. 20-25.
7. Дворников М.Г., Ширяев В.В. Динамика использования ресурсов промысловых зверей в таёжных и лесостепных экосистемах Камского бассейна // Известия Самарского НЦ РАН. - 2013. - Т. 15. - № 3. - Ч.1.- С. С. 463-466.
8. Дворников М.Г., Зыков С.А., Стреляный С.Ф., Тужаров Е.С. Природные и антропогенные факторы в динамике заселения кабанами бассейна р. Вятка // Современные проблемы природопользования, охотоведения и звероводства: материалы междунар. науч.-практ. конф., посвящ. 95-летию ВНИИОЗ им. проф. Б.М. Житкова. - Киров:
ФГБНУ ВНИИОЗ им. проф. Б.М. Житкова, 2017. -С. 165-169.
9. Коломыц Э.Г. Прогноз влияния глобальных изменений климата на зональные экосистемы Волжского бассейна // Экология. - 2006. - № 6. - С. 429-439.
10. Мильков Ф.Н. Природные зоны СССР. -М.: Мысль, 1977. - 293 с.
11. Тимофеев-Ресовский Н.В., Яблоков А.В., Глотов Н.В. Очерк учения о популяциях. - М.: Наука, 1973. - 278 с.
12. Экономов А.В., Стрельников Д.П., Дворников М.Г. Опыт живоотлова кабана в НООХ ВНИИОЗ // Биологические ресурсы. - 2015. - № VI(10). - С. 29-33.
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ И ЭКОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ГОРМОНОЗАВИСИМЫХ
ОПУХОЛЕЙ
Радкевич Л.А.
главный научный сотрудник, доктор биологических наук;
Николаева И. С.
- главный научный сотрудник, доктор медицинских наук;
Радкевич Д. А.
младший научный сотрудник.
Центр теоретических проблем физико-химической фармакологии
Российской Академии наук, Москва
GENETIC AND ENVIRONMENTAL FACTORS HORMONE-DEPENDENT TUMORS
Radkevich L.A.
is the chief researcher, Doctor of Biological Sciences;
Nikolaeva I.S
Chief Scientific Officer, Doctor of Medical Sciences;
Radkevich D.A.
is a junior researcher.
Center theoretical problems of physical and chemical pharmacology of
Russian Academy of sciences, Moscow
РЕЗЮМЕ
Проведены биоинформационные исследования взаимосвязи заболеваемости (КЗ/100 тыс.) и смертности (КС/100 тыс.) гормонозависимых опухолей (ГЗО) (рак молочной железы, рак шейки матки, рак тела матки, рак яичника, рак простаты, рак семенника) с частотой встречаемости (ЧВ) аллелей генов I и II фаз метаболизма ксенобиотиков и рецепторов клеток, суточным душевым доходом, географической широтой и долготой. Определены генетические и средовые факторы «риска» и «резистентности» к ГЗО. Установлена статистически значимая корреляционная и регрессионная связь частоты аллелей генов в популяциях, суточного душевого дохода, а также КЗ и КС ГЗО с географической широтой обитания популяций. Существование широтной зональности перечисленных показателей свидетельствует о существовании, по-видимому, одной общей причины возникновения ГЗО, как расплаты за адаптацию генофонда к географической широте, а также к градиенту ультафиолета и температуры.
Ключевые слова - гормонозависимые опухоли, коэффициенты заболеваемости и смертности (чел/100 тыс.), популяционные частоты аллелей генов, генетические и средовые факторы, географические координаты популяций, суточный душевой доход, портреты «риска» и «резистентности» к опухолям.
SUMMARY
Conducted bioinformatic research on the relationship of incidence (RI/100 thousand) and mortality rates (MR/100 thousand) of hormone-dependent tumors (HDT) (breast cancer, cervical cancer, uterine cancer, ovarian cancer, prostate cancer, cancer of the testis) frequency of occurrence (FO) of gene alleles I and phase II metabolism of xenobiotics and receptors of the cells, the daily per capita income, latitude and longitude. Genetic and environmental factors of "risk" and "resistance" to HDT are determined. Statistically significant correlation and regression the correlation between the frequency of alleles of genes in populations, the daily per capita income, and RI and MR of HDT with the geographical latitude of the habitat of populations. The existence of latitudinal zonality of these indicators indicates the existence of, apparently, one common cause of HDT, as a reckoning for the adaptation of the gene pool to geographical latitude, as well as to the gradient of ultra violet and temperature.
Keywords-hormone-dependent tumors, morbidity and mortality rates (pers/100 thousand), population frequencies of gene alleles, genetic and environmental factors, geographical coordinates of populations, daily shower income, portraits of "risk" and "resistance" to tumors.
ВВЕДЕНИЕ
Мультифакторные заболевания (МФЗ), в том числе, онкологические, и смертность от них характеризуются высокими темпами роста в России и за рубежом. ВОЗ прогнозирует двукратное увеличение заболеваемости и смертности от этих патологий в мире к 2020 г. Гормонозависимые опухоли (ГЗО) человека: рак молочной железы РМЖ, тела (РТМ) и шейки матки (РШМ) и яичника (РЯ) у женщин, рак простаты (РП) и семенника (яичка) (РС) у мужчин, относят к МФЗ. В связи с расшифровкой генома человека появилась возможность связать полиморфизм генов с предрасположенностью к МФЗ, в том числе онкологическим.
Предполагается, что генетические и средовые факторы вносят равный вклад в предрасположенность к этим патологиям. Первопричиной опухолевого роста считают изменения в генах, приводящие к нарушению регуляции деления клеток (1-7). К ним относят возникновение мутаций в генах ферментов метаболизма эндогенных и экзогенных веществ. Ферменты I и II фазы метаболизма ксенобиотиков, окисляя ариламины, гетероциклические амины и эстрогены окружающей среды, в том числе, продуктов питания, могут приводить к образованию метаболитов, индуцирующих повреждения ДНК и клеточную пролиферацию [8-11]. Гены ферментов трансформации ксенобиотиков I и II фазы высоко полиморфны.
Многочисленные исследования и даже мета-анализы связи ГЗО с полиморфизмом генов и экологических факторов пока не дали однозначных результатов [12, 13]. Возможно, это связано не только с выраженным клиническим полиморфизмом заболеваний, но и взаимодействиями генотип-среда, специфичными для каждой этнической популяции. Сегодня пока нет возможности эффективно изменять нарушенную мутациями структуру ДНК, вызывающую полиморфизм генов, связанный с онкологическими заболеваниями.
Известно, что частота встречаемости (ЧВ) полиморфных аллелей генов в этнических популяциях различна, что связано с условиями проживания, питания и образа жизни (11, 14-21). Значительно разнится заболеваемость и смертность от ГЗО в этнических популяциях. Мы предположили, что величины популяционной заболеваемости и смертности от ГЗО могут зависеть от ЧВ полиморфных аллелей генов в популяциях и экологических факторов — географической широты и долготы проживания.
Целью нашей работы было изучение относительного вклада наследственных и экологических факторов в предрасположенность к ГЗО. В работе исследовали связь популяционной заболеваемости и смертности от ГЗО с ЧВ аллелей полиморфных генов, а также географическими координатами этнических популяций.
Материалы и методы
Источником стандартизированных по возрасту коэффициентов заболеваемости (КЗ) и коэффициентов смертности (КС) от ГЗО в этнических популяциях служили данные Всемирной Организации Здравоохранения [GLOBOCAN, WHO, 22, 23]. Сведения о ЧВ полиморфных аллелей генов в популяциях получали на основе анализа отечественной и зарубежной литературы [ALFRED, 87-99].
Для исследований использовали КС и КЗ от ГЗО от 50 до 160 этнических популяций [22, 23-26]. Средние ежегодные данные КС представляют число смертей на 100000 стандартизированного по возрасту населения.
При статистической обработке данных вычисляли парные корреляции Спирмена (Spearman) в связи с тем, что распределение экспериментальных данных не всегда подчинялись нормальному закону. Во внимание принимали значимые коэффициенты корреляции R не ниже 0,40 (p<0,05). С помощью Множественного регрессионного анализа (МРА) исследовали влияние факторных признаков (ЧВ аллелей генов, географической широты и долготы, суточного душевого дохода) на результативный признак - коэффициент заболеваемости (КЗ) и коэффициент смертности (КС). Для того чтобы выявить значимые влияния генетических и средовых переменных на уровни КЗ и КС разных стран, использовали пошаговую процедуру включения в регрессионную модель независимых переменных (факторных признаков). Включение переменных в модель было ограничено уровнем значимости множественного коэффициента корреляции модели (p<0,05). Критерием включения в модель независимой переменной было значение p<0,05 и возрастание множественного коэффициента корреляции регрессионной модели, чем определялся вклад каждой независимой переменной в объясненную дисперсию зависимой переменной КЗ и КС разных стран [27]. Обратные процедуры пошагового исключения независимых переменных из регрессионной модели использовались для проверки важности для модели каждой переменной. Результаты исследований считали значимыми при p<0,05. Не было выявлено явной коллинеарности между переменными, в случае ее наличия, переменные исключались из анализа. На основе МРА оценивали вклад отдельных переменных в объясненную регрессией часть изменчивости КЗ разных стран. Остатки (residuals) для заключительных моделей не имели отклонения от нормального распределения. Все статистические процедуры проводили с использованием пакета прикладных программ STATISTICA 6.1[28].
Результаты исследований
Определение генетических портретов риска и резистентности к раку молочной железы, шейки матки, тела матки, яичника, рака простаты и семенника и выявление возрастных и гендерных групп риска
1. Рак молочной железы (РМЖ)
Средняя заболеваемость раком молочной железы (РМЖ) в мире за 22 года (1980-2002) представлена на Таблице 1 и Рисунке 1.
На таблице видно, что возрастная группа 25-34 года РМЖ является критической, возрастной зоной
риска, так как в этот период смертность возрастает в 29 раз. В последующие годы заболеваемость РМЖ нарастает, но значительно более медленными темпами.
Таблица 1
Возрастные группы все возрасты < 1 1-4 514 1524 2534 35-44 45-54 55-64 65-74 75+
КС/100 тыс 22,26 0,02 0,01 0,01 0,08 2,31 13,41 34,02 52,12 67,72 105,15
Изменение смертности в 8 раз в 29 раз в 5,8 раз в 2,5 раза в 1,5 раза в 1,3 раза 1,5 раз
Возрастные все воз- < 1 1-4 5- 15- 25- 35- 45- 55- 65- 75+
группы расты 14 24 34 44 54 64 74
КС/100 тыс 22,26 0,02 0,01 0,01 0,08 2,31 13,41 34,02 52,12 67,72 105,15
В таблице 2 представлены результаты анализа связи КС при РМЖ в разных возрастных группах с частотой аллелей генов 1-ой и 2-ой фазы метаболизма ксенобиотиков, которые показывают, что в возрастной группе 25-34 лет начинают проявляться достоверные ассоциации частот смертности с частотами аллелей в популяциях.
Положительные корреляционные связи смертности от РМЖ выявлены с аллелями генов CYP2C9 *2, CYP2D6 *4, NAT2*5, GSTP1, ADRB2 +79, COMT +472, MTHFR +665. Эта группа аллелей может рассматриваться как группа риска, так рост частоты аллелей в популяциях сопровождается увеличением смертности от РМЖ. Отрицательные корреляционные связи смертности от РМЖ выявлены с аллелями CYP1A1 *2С+1384, CYP2C19 *3, CYP2E1
.1
*5B, CYP3A4 -392, CYP3A5 В-327, NAT2 *4, GSTM1*0, GSTT1*0, SLC19A1 и фенотипом ^Т2-ацетилирования. Снижение частот этих аллелей сопровождается снижением в популяциях КС от РМЖ. Эту группу аллелей можно назвать аллелями резистентности к РМЖ. На рисунке 2. показано распределение КС по возрастным группам в странах с высокой частотой фенотипа NAT2 (Китай, Корея, Япония и др.) и в странах с преобладанием фенотипа медленного NAT2-ацетилирования (Швеция, Германия, Австрия и др.). Хорошо видно, что во всех возрастных группах КС от РМЖ в 3-4 раза выше в странах с преобладанием в популяциях медленных ацетиляторов.
Таблица 2
Корреляционная связь (Спирмена) КС при РМЖ с аллелями генов I и II фаз метаболизма ксено-
Параметры n Все возрасты 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75+
широта 56 0,52 0,23 0,40 0,46 0,53 0,48 0,44
долгота 56 -0,17 -0,30 -0,43 -0,45 -0,54 -0,54 -0,58
СТР1А1*2С+1384 8 -0,52 -0,64 -0,69 -0,65 -0,65 -0,50 -0,47
CYP2C19 *3 19 -0,39 -0,56 -0,66 -0,70 -0,68 -0,74 -0,68
CYP2C9 *2 17 0,55 0,38 0,52 0,53 0,47 0,42 0,48
CYP2D6 *4 13 0,50 0,35 0,39 0,45 0,40 0,52 0,63
CYP2E1 *5B 16 -0,51 -0,55 -0,43 -0,43 -0,44 -0,44 -0,49
CYP3A4 -392 9 -0,32 0,56 0,46 0,23 0,33 0,33 0,30
CYP3A5 I3-327 17 -0,73 -0,38 -0,59 -0,64 -0,62 -0,68 -0,69
% Fast NAT2 42 -0,64 -0,56 -0,66 -0,66 -0,71 -0,68 -0,69
NAT2 *4 21 -0,58 -0,25 -0,38 -0,66 -0,70 -0,72 -0,71
NAT2*5b 21 0,65 0,22 0,30 0,50 0,57 0,59 0,58
GSTM1*0 32 -0,40 -0,31 -0,31 -0,39 -0,37 -0,43 -0,38
GSTT1*0 17 -0,56 -0,10 -0,03 -0,27 -0,36 -0,43 -0,49
GSTP1 26 0,22 0,30 0,36 0,26 0,14 0,08 0,14
SLC19A1 10 -0,37 -0,69 -0,58 -0,56 -0,70 -0,73 -0,88
ADRB2 +79 19 0,68 0,72 0,75 0,79 0,73 0,73 0,77
COMT +472 10 0,71 0,71 0,70 0,78 0,79 0,79 0,75
MTHFR +665 23 0,40 -0,18 -0,22 -0,23 -0,19 -0,19 -0,28
Примечание: жирным шрифтом выделены значимые показатели коэф уровне значимости менее 0,05
фициента корреляции Спирмена при
Возрастные все воз- < 1- 5- 15- 25- 35-44 45- 55- 65- 75+
группы расты 1 4 14 24 34 54 64 74
КС МА 1 столб 31,2 0,09 2,77 16,01 42,2 67,7 88,9 133,4
КС БА 2столб 7,07 1,63 8,16 18,3 24,8 29,1 42,2
1 столбец - КС медленные ацетилляторы
2 столбец - КС быстрые ацетилляторы
Рис. 2
2. Рак шейки матки (РШМ)
Возрастная динамика заболеваемости при раке шейки матки (РШМ) сходна с РМЖ. Критический возраст 25-34 года. По сравнению с предыдущей возрастной группой (15-24), в группе 25-34 года КС возрастает в 15 раз. В последующих возрастных группах нарастание заболеваемости идет значительно медленнее (Таблица 3 и Рисунок 3). Можно считать, что возрастная группа 25-34 года может рассматриваться как группа риска.
Корреляционная связь смертности от РШМ с частотами аллелей в популяциях начинает проявляться только с возрастной группы 25-34 года (Таблица 3). Положительная связь смертности от РШМ выявлена с аллелями CYP1A1*2С+1384, CYP2C19 *3, CYP2E1 *5B, CYP3A4 -392, CYP3A5 В-327,
NAT2*4, GSTM1*0, GSTT1*0, GSTP1+313, а также с фенотипом быстрого NAT2-ацетилирования. Эти аллели могут рассматриваться как аллели риска РШМ, так как смертность от РШМ нарастает с увеличением частоты этих аллелей и фенотипа быстрого NAT2 - ацетилирования. Отрицательная корреляционная связь смертности от РШМ выявлена с частотами аллелей CYP2C9 *2, CYP2D6 *4, NAT2*5b, GSTP1+313, ADRB2 +79, ШШ +472, MTHFR +665. Эти аллели могут рассматриваться как аллели резистентности. С увеличением их частоты в популяциях смертность от РШМ снижается. На Рисунке 3 показано, что в странах с медленным NAT2- ацетилированием заболеваемость РШМ в 2 с лишним раза ниже, чем в странах с быстрым NAT2-ацетилированием.
Таблица 3
Возрастная ^ динамика коэффициентов смертности (КС) при РШМ
Возраст-ные группы все возрасты < 1 с1-4 с5-15 15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75+
КС/100 тыс 5,04 0,00 0,00 0,00 0,06 0,90 3,36 6,76 11,34 17,72 28,26
Изменение смертности в15 раз в 3,7 в 2 раз в 1,7 раза в 1,5 раза в 1,6 раза
25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75+
Таблица 4
Корреляционные связи КС при РШМ с широтой, долготой и аллелями 1-ой и 2-ой фаз метаболизма ксенобиотиков
параметры n Все возрасты 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75+
широта 50 -0,56 -0,36 -0,24 -0,35 -0,46 -0,39 -0,36
долгота 50 0,04 0,20 0,12 0,24 0,34 0,26 0,25
СТР1А1*2С+1384 8 0,60 0,17 0,08 0,10 0,18 0,18 0,07
СУР2С19 *3 19 0,18 -0,14 0,03 0,22 0,33 0,07 0,11
СУР2С9 *2 17 -0,54 -0,17 -0,01 -0,13 -0,55 -0,49 -0,41
СУР2Б6 *4 13 -0,02 -0,32 -0,03 -0,18 -0,20 -0,15 -0,12
СУР2Б1 *5В 16 0,59 0,47 0,19 0,47 0,60 0,61 0,61
СУР3Л4 -392 9 0,55 -0,06 0,52 0,52 -0,08 -0,04 -0,03
СУР3Л5 13-327 17 0,62 0,32 0,10 0,43 0,61 0,54 0,60
%МЛТ2 42 0,53 0,15 0,12 0,26 0,31 0,28 0,29
ШТ2*4 21 0,29 0,17 -0,08 0,39 0,47 0,44 0,49
МЛТ2*5Ъ 21 -0,56 -0,20 -0,08 -0,44 -0,41 -0,16 -0,19
в8ТМ1*0 32 0,52 0,37 0,21 0,20 0,16 0,12 0,00
в8ТТ1*0 17 0,30 0,08 -0,13 0,24 0,40 0,23 0,23
в8ТР1+313 26 -0,02 -0,33 -0,43 -0,47 -0,17 -0,13 -0,16
8ЬС19Л1 10 0,15 -0,26 -0,30 -0,63 -0,36 -0,51 -0,37
АБИВ2 +79 19 -0,44 -0,09 -0,03 -0,11 -0,34 -0,27 -0,29
СОМТ +472 10 -0,27 -0,34 0,27 0,00 -0,16 -0,24 -0,30
МТИБЯ +665 23 -0,10 -0,14 -0,10 -0,01 -0,09 -0,18 -0,29
Примечание: жирным шрифтом выделены значимые показатели коэффициента корреляции Спирмена при уровне значимости менее 0,05
Возрастные группы все возрасты < 1 1-4 514 1524 2534 3544 4554 5564 65-74 75+
КС МА 1 столб 6,5 0,6 1,9 7,1 16,4 36,4
КС БА 2столб 1,6 07 1,5 3,7 6,9 14,4
3. Рак тела матки (РТМ)
При раке тела матки возрастная группа 25-34 года также как и при предыдущих типах рака, может рассматриваться сигнальной группой. Так как заболеваемость возрастает в 11 раз по сравнению с возрастной группой 15-24 года, несмотря на то, что заболеваемость в этих группах пока что низкая
(Таблица 5, Рисунок 5). В последующих возрастных группах нарастание заболеваемости идет более медленными темпами, и темп постепенно снижается.
Корреляционная связь с частотой аллелей генов выявляется в возрастной группе 25-34 года, причем, с 4-ми генами связь значимая (СУР2С19 *3,
GSTM1*0, GSTT1*0 и %NAT2). Положительная связь КС от РТМ выявлена с аллелями CYP2C9 *2, CYP2D6 *4, NAT2*5, GSTP1, ADRB2 +79, COMT +472, MTHFR +665, которые можно считать генами риска РТМ. Отрицательная связь выявлена с аллелями CYP1A1 *2С+1384, CYP2C19 *3, CYP2E1 *5B, CYP3A4 -392, CYP3A5 В-327, NAT2 *4, GSTM1*0,
GSTT1*0, SLC19A1 и фенотипом ^Т2-ацетилирования. Эту группу генов можно считать группой резистентности (Таблица 5, Рисунок 5). На Рисунке показана зависимость смертности при раке тела матки от фенотипа NAT2 ацетилирования. Смертность медленных ацетиляторов в 3 раза выше, чем быстрых ацетиляторов.
Таблица 5
Возрастная динамика коэффициентов смертности (КС) при РТМ
Возрастные группы все возрасты < 1 с1- 4 с5-14 1524 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75
КС /100тыс 5,08 0,00 0,00 0,00 0,03 0,34 1,48 4,05 9,97 18,75 32,89
Изменение смертности в11,3 раз в 4,3 раз в 2,7 раз в 2,5 раз в 1,9 раза 1,7 раза
КС от рака тела матки в 50 странах мира в 2000-2002 гг
о о
SC
возрастные группы
Рис. 5.
КС МА (1 столб) и БА(2 столб) фенотипа ИАТ2от рака тела матки
и 3 1 1А nat2 l\ naf
* й
. 1 |
I^Hfill 1
Возрастные группы: КС MA 1 столб КС БА 2столб
25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75+ Рис.6 (Примечание к рис.6)
все возрасты 5-14 15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75-
8,8 1,6
11,
23 48.5
1.5
3.7 6.9 14,4
Таблица 6
Корреляционные связи КС при РТМ с широтой, долготой и аллелями 1-ой и 2-ой фаз метаболизма
ксенобиотиков
Все воз-
параметры n расты 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75+
широта 50 0,56 -0,36 -0,23 -0,01 0,02 0,18 0,23
долгота 50 -0,61 0,13 0,02 -0,16 -0,19 -0,35 -0,50
CYP1A1*2С+1384 8 -0,57 -0,01 -0,08 0,41 0,24 0,07 -0,15
CYP2C19 *3 19 -0,42 0,43 0,26 0,07 -0,19 -0,57 -0,73
CYP2C9 *2 17 0,43 0,17 0,01 0,13 -0,55 0,49 0,41
CYP2D6 *4 13 0,29 -0,15 0,08 -0,41 -0,07 0,16 0,35
CYP2E1 *5B 16 -0,32 0,10 0,04 -0,12 -0,34 -0,52 -0,48
CYP3A4 -392 9 -0,75 0,20 0,10 0,10 0,34 0,35 0,38
CYP3A5 В-327 17 -0,68 0,27 0,08 0,32 0,00 -0,15 -0,51
%NAT2 42 -0,44 0,31 0,20 0,08 -0,17 -0,30 -0,38
NAT2*4 21 -0,43 0,38 0,23 0,00 -0,21 -0,52 -0,65
NAT2*5b 21 0,45 -0,35 -0,25 -0,07 0,11 0,36 0,56
GSTM1*0 32 -0,37 0,40 0,35 0,23 0,24 -0,13 -0,10
GSTT1*0 17 -0,42 0,47 0,14 -0,25 -0,36 -0,59 -0,61
GSTP1+313 26 -0,23 -0,08 0,31 0,37 0,47 0,38 0,49
SLC19A1 10 -0,70 -0,30 0,08 0,04 -0,30 -0,41 -0,40
ADRB2 +79 19 0,60 -0,27 -0,19 -0,06 0,20 0,48 0,51
COMT +472 10 0,52 -0,03 -0,01 -0,16 0,41 0,51 0,55
MTHFR +665 23 0,36 0,37 0,35 0,20 -0,13 -0,24 0,13
Примечание: жирным шрифтом выделены значимые показатели коэффициента корреляции Спирмена при уровне значимости менее 0,05
4. Рак простаты (РП)
Динамика заболеваемости по возрастным группам при раке простаты (РП) имеет критический переход между возрастной группой 35-44 года и 45-54 года. В этот период заболеваемость возрастает в 11 раз с последующим снижением темпов нарастания заболеваемости в следующих возрастных группах (Таблица 7 , Рисунок ).
Корреляционная связь смертности от РП с частотами некоторых аллелей генов начинает достоверно проявляться в возрастной группе 35-44 года, нарастая в следующих возрастных группах. Поло-
жительная связь смертности от РП выявлена с аллелями генов CYP2C9 *2, CYP2D6 *4, NAT2*5, GSTP1, ADRB2 +79, COMT +472, MTHFR +665, которые можно считать генами риска РТМ. Отрицательная связь выявлена с аллелями CYP1A1*2С+1384, CYP2C19 *3, CYP2E1 *5В, CYP3A4 -392, CYP3A5 В-327, NAT2 *4, GSTM1*0, GSTT1*0, SLC19A1 и фенотипом NAT2-ацетилирования. Эту группу генов можно считать группой резистентности (Таблица Рисунок . На рисунке показано, что смертность от рака простаты в 3 раза выше у медленных NAT2-ацетиляторов по сравнению с быстрыми.
Таблица 7
Возрастная динамика коэффициентов смертности (КС) при РП
Возрастные группы все возрасты < 1 с 14 с 514 1524 2534 3544 4554 55-64 65-74 75+
КС/100 тыс 19,82 0,00 0,01 0,00 0,03 0,03 0,15 1,75 16,36 83,29 318,70
Изменение заболеваемости в 5 раз в 11,7 В 9,3 раза в 5 раз в 3,8 раза
Таблица 8
Корреляционные связи КС при РП с широтой, долготой и аллелями 1 -ой и 2-ой фаз метаболизма
ксенобиотиков
рак простаты n Все возрасты 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75+
параметры Valid R R R R R R R
широта 45 0,27 -0,13 -0,01 0,45 0,44 0,40 0,28
долгота 45 -0,18 0,37 0,17 -0,52 -0,42 -0,43 -0,41
CYP1A1*2С+1384 8 -0,23 -0,12 -0,56 -0,20 -0,04 -0,06 -0,12
CYP2C19 *3 19 -0,19 0,16 0,17 -0,59 -0,65 -0,76 -0,77
CYP2C9 *2 17 0,11 0,09 0,06 0,42 0,40 0,40 0,46
CYP2D6 *4 13 0,30 -0,16 -0,27 0,28 0,49 0,35 0,34
CYP2E1 *5B 16 0,07 -0,02 0,04 -0,51 -0,51 -0,41 -0,42
CYP3A4 -392 9 -0,53 0,35 0,69 0,62 0,43 0,25 0,33
CYP3A5 I3-327 17 -0,41 0,24 -0,07 -0,59 -0,62 -0,69 -0,79
% Fast NAT2 42 -0,18 0,14 -0,49 -0,46 -0,42 -0,56 -0,44
NAT2 *4 21 -0,43 0,19 0,01 -0,50 -0,49 -0,27 -0,30
NAT2*5 21 0,22 0,14 -0,35 0,46 0,62 0,62 0,58
GSTM1*0 32 -0,19 0,06 0,39 -0,10 -0,13 -0,16 -0,15
GSTT1*0 17 -0,06 -0,33 0,16 -0,57 -0,71 -0,66 -0,64
GSTP1+313 26 0,28 0,25 0,18 0,54 0,38 0,50 0,44
SLC19A1 10 -0,06 -0,26 -0,70 -0,66 -0,70 -0,56
ADRB2 +79 19 0,24 -0,07 0,07 0,64 0,62 0,55 0,58
COMT +472 10 0,11 0,13 0,54 0,65 0,74 0,84 0,76
MTHFR +665 23 0,33 -0,01 -0,14 -0,25 -0,44 -0,35 -0,26
Примечание: жирным шрифтом выделены значимые показатели г < 0,05
КС МА и БА фенотипа NAT2 при раке простаты
все возрас ты < 1 с 1-4 с 5-14 15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75+
■ Ряд1 27,7 0 0,1 0 0 0 0,1 2,3 20,7 85,7 379,1
■ Ряд2 3,1 0 0 0 0,1 0 0,1 0,5 3,6 22,2 115,8
Рис. 7
1 ряд - медленные NAT2 - ацетиляторы; 2 ряд - быстрые NAT2 -ацетиляторы.
5. Рак яичника (РЯ) и рак семенника (РС)
К сожалению, данные о возрастных группах смертности при раке яичника (РЯ) и раке семенника (РС) в международных базах ВОЗ отсутствуют. По этим патологиям имеются обобщенные данные, объединяющие все возрастные группы, анализ которых мы приводим ниже, объединив в Таблице обобщенные данные по общим стандартизированным возрастным группам КС ГЗО для более удобного сопоставления данных. Все исследованные опухоли, кроме РШМ, имеют положительную значимую корреляционную связь с суточным душевым доходом. Чем выше доход, тем выше смертность от РМЖ, РТМ, РЯ, РП, РС. В то же время, смертность РШМ снижается при увеличении душевого дохода. Наиболее высокая корреляционная связь с душевым доходом отмечается при РМЖ, наименьшая - при РП.
Из результатов исследований видно, что КС ГЗО разных локализаций имеют различные величины коэффициентов корреляции с аллелями генов 1-ой и 2-ой фазы метаболизма ксенобиотиков, а также некоторых генов рецепторов, причем, часто эти связи значимы (выделены жирным шрифтом). При РМЖ и РС более часты значимые связи с полиморфизмом генов. При раке простаты реже, чем при других опухолях встречаются значимые связи с полиморфными аллелями.
Таким образом, по нашим данным, положительно коррелируют с гормонозависимыми опухолями (кроме РШМ) аллели генов СТР2С9*2; CYP2D6*4; NAT2*5b; GSTPdel; ADRB2+79; COMT+472; MTHFR+665; CRTC3 ге12915189 G; FTO ге9939609 A; CCR5B rs333del. Это аллели группы «риска».
Отрицательно коррелируют с гормонозависи-мыми опухолями (кроме РШМ) аллели генов
СТР1А1*2С+1384; СТР2С19*3; CYP2E1*5B; CYP3A4 -392; NAT2*4; GSTM1*0; GSTT*0; SLC19A1, VDR Bsml; FokI; ApaI; CRTC3 ге12915189 А; FTO rs9939609 Т; фенотип быстрого NAT2-ацетилирования. Это аллели группы «резистентности».
Для РШМ аллели «риска» - СТР1А1*2С+1384; CYP2C19*3; CYP2E1*5B; CYP3A4 -392; NAT2*4; GSTM1*0; GSTT*0; SLC19A1, VDR Bsml; FokI; ApaI; CRTC3 rs12915189 A; FTO ге9939609 Т; фенотип быстрого NAT2-ацетилирования. Аллели «резистентности» - CYP2C9*2; CYP2D6*4; NAT2*5b; GSTPdel; ADRB2+79; COMT+472; MTHFR+665; CRTC3 rs12915189 G; FTO ге9939609 A; CCR5B rs333del.
На таблице 9. приведены результаты корреляционного анализа связи популяционных КС при РМЖ, РШМ, РТМ, РЯ, РП, РС с широтой, долготой, душевым доходом. Из таблицы видно, что все исследованные опухоли имеют значимую корреляционную связь с географической широтой и душевым суточным доходом. Наибольшая связь с широтой наблюдается при раке семенника, наименьшая -при раке простаты. Все опухолевые патологии, кроме рака шейки матки, связаны высокой положительной связью с географической широтой (Рисунок ). КС РМЖ, РТМ, РЯ, РП, РС нарастают в направлении от экватора к северу. Лишь КС РШМ снижаются в направлении от экватора к северу. Корреляционная связь КС ГЗО с географической долготой отсутствует.
Таблица 9
Корреляционные связи КС при РМЖ, РШМ, РТМ, РЯ, РП, РС и всех типов рака с широтой, долготой, душевым доходом и полиморфизмом генов (статистически значимые связи выделены жир-
параметры n Все типы рака РМЖ РШМ РТМ РЯ РП РС
R R R R R R R
широта 184 0,61 0,52 -0,56 0,56 0,48 0,27 0,69
долгота 184 -0,03 -0,17 0,04 0,61 -0,09 -0,18 -0,12
душевой доход ($) 177 0,66 0,72 -0,60 0,66 0,61 0,22 0,59
СТР1А1*2С+1384 8 -0,59 -0,52 0,60 -0,57 -0,43 -0,23 -0,37
CYP2C19*3 19 -0,39 -0,39 0,18 -0,42 -0,35 -0,19 -0,53
CYP2C9*2 17 0,62 0,55 -0,54 0,43 0,51 0,11 0,75
CYP2D6*4 13 0,41 0,50 -0,02 0,29 0,41 0,30 0,47
CYP2E1*5B 16 -0,27 -0,51 0,59 -0,32 -0,36 0,07 -0,36
CYP3A4 -392 9 0,57 -0,32 0,55 -0,75 -0,51 -0,53 -0,53
CYP3A5 13-327 17 -0,80 -0,73 0,62 -0,68 -0,71 -0,41 -0,85
%NAT2 42 -0,46 -0,64 0,53 -0,44 -0,44 -0,18 -0,63
NAT2*4 21 -0,32 -0,58 0,29 -0,43 -0,53 -0,43 -0,53
NAT2*5b 21 0,51 0,65 -0,56 0,45 0,42 0,22 0,75
GSTM1*0 32 -0,43 -0,40 0,52 -0,37 -0,30 -0,19 -0,27
GSTT*0 17 -0,42 -0,56 0,30 -0,42 -0,52 -0,06 -0,58
GSTPdel 26 0,13 0,22 0,02 -0,23 0,23 0,28 0,36
SLa9A1 10 -0,28 -0,37 0,15 -0,70 -0,66 -0,06 -0,63
ADRB2+79 19 0,57 0,68 -0,44 0,60 0,53 0,24 0,69
COMT+472 10 0,54 0,71 -0,27 0,52 0,71 0,11 0,77
MTHFR+665 23 0,51 0,40 -0,10 0,36 0,42 0,33 0,50
VDR Bsml 37 0,11 -0,04 -0,01 -0,14 -0,17 -0,26 -0,37
VDR FokI 33 -0,27 -0,30 0,58 -0,54 -0,52 -0,17 -0,38
VDR ApaI 37 -0,56 -0,55 0,26 -0,45 -0,49 -0,70 -0,72
CRTC3 ге12915189 A 174 -0,43 -0,41 0,58 -0,49 -0,43 -0,07 -0,55
CRTC3 ге12915189 G 174 0,43 0,41 -0,58 0,49 0,43 0,07 0,55
FTO rs9939609 A 90 0,16 0,22 -0,03 0,18 0,33 0,23 0,27
FTO rs9939609 T 90 -0,15 -0,22 0,02 -0,18 -0,33 -0,22 -0,26
CCR5B saBl ге333- 109 0,64 0,64 -0,36 0,60 0,64 0,56 0,68
На Рисунках 9 и 10 наглядно представлены результаты анализа зависимости общей заболеваемости и смертности при РЯ и РС от фенотипа NAT2-ацетилирования.
При РЯ и РС, подобно РМЖ, РТМ и РП, заболеваемость и смертность медленных NAT2-
ацетиляторов в 2 раза выше быстрых ацетиляторов. При РШМ наблюдается противоположная ситуация. Заболеваемость и смертность быстрых NAT2-ацетиляторов значительно превосходит заболеваемость и смертность медленных NAT2-ацетиляторов. Это свидетельствует о важной роли
генетического полиморфизма в предрасположенности к ГЗО.
Заболеваемость раком яичника и раком семенника медленных (МА) и быстрых (БА) ЫАТ2-_ацетиляторов_
опухоли
МА БА МА БА КЗ 9,55 5,82 8,2 1,02 Рис.9
Рак яичника Рак семенника
/ \
Смертность от рака яичника и рака семенника медленных и быстрых ЫАТ2-ацетиляторов
и и 1-
на 100 ■ МА ■ БА
и ас
опухоли
КС 5,55 2,925 0,3 0,125 МА БА МА БА Рис. 10
На Рисунке 11 представлена зависимость заболеваемости ГЗО от трех зон географической широты. Причем, для анализа использовали общую заболеваемость (КЗ) по всем типам опухолей (24 типа, включая ГЗО). На рисунке хорошо видно, что КЗ нарастает в направлении от низких широт (0о-240) к средним широтам (24о - 43О) и далее к высоким широтам (43 о - 650). Разница КЗ между
низкими широтами и высокими составляет 2,5 раза. Следует заметить, что широтная зональность России приходится на 43о - 65о, что может обьяснять высокую онкологическую
заболеваемость в России.
Широтная зональность КЗ ГЗО разных типов
рака
(24 типа рака)
КЗ 1ЗО ■ КЗ ГЗО; 43 65°; 301 ■ 0° 24 43 °-
■ КЗ ГЗО; 24°- - 24°
■ КЗ ГЗО; 0°- 24°; 43 ; 184 °- 43° О г сО °- 65°
134
геогра £ическая широта _)
Рис.11
О со l_
и •О I-
о о
V.
Подводя итоги можно заключить, что нами определены генетические и средовые факторы «риска» и «резистентности» к ГЗО. Установлена статистически значимая корреляционная и регрессионная связь частоты аллелей генов в популяциях, суточного душевого дохода, а также КЗ и КС ГЗО с географической широтой обитания популяций. Существование широтной зональности перечисленных показателей свидетельствует о существовании, по-видимому, одной общей причины возникновения ГЗО как расплаты за адаптацию генофонда к географической широте, а также к градиенту ульта-фиолета и температуры.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
1. Goetz MP, Knox SK, Suman VJ, Rae JM, Safgren SL, Ames MM, Visscher DW, Reynolds C, Couch FJ, Lingle WL, Weinshilboum RM, Fritcher EG, Nibbe AM, Desta Z, Nguyen A, Flockhart DA, Perez EA, Ingle JN. The impact of cytochrome P450 2D6 metabolism in women receiving adjuvant tamoxifen. //Breast Cancer Res Treat. 2007,10Щ):П3-21.
2. Goetz MP, Rae JM, Suman VJ, Safgren SL, Ames MM, Visscher DW, Reynolds C, Couch FJ, Lingle WL, Flockhart DA, Desta Z, Perez EA, Ingle JN. Pharmacogenetics of tamoxifen biotransformation is associated with clinical outcomes of efficacy and hot flashes. //J Clin Oncol. 2005 Dec 20;23(36):9312-8.
3. Kelsey J. L., Gammon M. D., John E. M. Reproductive factors and breast cancer. //Epidemiol. Rev. 1993, 15:36-47.
4. Long JR, Cai Q, Shu XO, Cai H, Gao YT, Zheng W. Genetic polymorphisms in estrogen-metabolizing genes and breast cancer survival. //Pharmaco-genet Genomics. 2007 May;17(5):331-8.
5. Tozlu S, Girault I, Vacher S, Vendrell J, An-drieu C, Spyratos F, Cohen P, Lidereau R, Bieche. Identification of novel genes that co-cluster with estrogen receptor alpha in breast tumor biopsy specimens, using a large-scale real-time reverse transcription-PCR approach. //Endocr Relat Cancer. 2006 Dec;13(4):1109-20.
6. Nakajima M, Komagata S, Fujiki Y, Kanada Y, Ebi H, Itoh K, Mukai H, Yokoi T, Minami H. Genetic polymorphisms of CYP2B6 affect the pharmaco-kinetics/pharmacodynamics of cyclophosphamide in Japanese cancer patients. //Pharmacogenet Genomics.
2007 Jun;17(6):431-45.
7. Bosch TM, Meijerman I, Beijnen JH, Schellens JH. Genetic polymorphisms of drug-metabolising enzymes and drug transporters in the chemotherapeutic treatment of cancer. //Clin Pharmacokinet. 2006;45(3):253-85.
8. Parl FF, Egan KM, Li C, Crooke PS.Estrogen exposure, metabolism, and enzyme variants in a model for breast cancer risk prediction. //Cancer Inform. 2009 May 5;7:109-21.
9. Surekha D, Sailaja K, Rao DN, Padma T, Raghunadharao D, Vishnupriya S.
10. Association of CYP1A1*2 polymorphisms with breast cancer risk: a case control study.//Indian J Med Sci. 2009 Jan;63(1):13-20.
11. Torresan C, Oliveira MM, Torrezan GT, de Oliveira SF, Abuazar CS, Losi-Guembarovski R, Lima RS, Urban CA, Cavalli IJ, Ribeiro EM. //Clin Exp Med.
2008 Jun;8(2):65-71.
12. Bershtein LM, Ulybina IuM, Pozharisskii KM, Imianitov EN. Analysis of polymorphisms in genes of insulin receptor substrate-1 and enzymes involved in estrogen biosynthesis and metabolism among breast cancer patients with BRCA1 mutations //Vopr Onkol. 2009;55(2):158-64.
13. Alison M. Dunning, Catherine S. Healey, Paul D. P. Pharoah, M. Dawn Teare, Bruce A. J. Ponder and Douglas F. Easton. A Systematic Review Of Genetic Polymorphisms and Breast Cancer Risk. II Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. 1999, Vol. 8, 843-854.
14. Sergentanis TN, Economopoulos KP.Four polymorphisms in cytochrome P450 1A1 (CYP1A1) gene and breast cancer risk: a meta-analysis. IIBreast Cancer Res Treat. 2009 Dec 25.
15. Helliwell P.S., Ibrahim G. Ethnic differences in responses to disease modifying drugs. I/Rheumatology (Oxford). 2003, 42, 1197-1201.
16. Garte S, Gaspari L, Alexandrie AK, Am-brosone C, Autrup H, Autrup JL, Baranova H, Bathum L, Benhamou S, Boffetta P. et al, Metabolic Gene Polymorphism Frequencies in Control Populations. IICan-cer Epidemiology Biomarkers & Prevention. 2001 De-cember.Vol.10, 1239-1248.
17. Alvan G., Bechtel P., Iselius L., Gundert"Remy U. Hydroxilation polymorphisms of de-brisoquine and mephenutoin in European populations. IIEur. J. Clin. Pharmacol. 1990. 39, 533-537.
18. Takata Y, Maskarinec G, Le Marchand L. Breast density and polymorphisms in genes coding for CYP1A2 and COMT: the Multiethnic Cohort. I I BMC Cancer. 2007 Feb 12;7:30.
19. Chida M, Yokoi T, Fukui T, Kinoshita M, Yo-kota J, Kamataki T. Detection of three genetic polymorphisms in the 5'-flanking region and intron 1 of human
CYP1A2 in the Japanese population. //Jpn J Cancer Res. 1999 Sep;90(9):899-902.
20. Hiratsuka M, Takekuma Y, Endo N, Narahara K, Hamdy SI, Kishikawa Y, Matsuura M, Agatsuma Y, Inoue T, Mizugaki M. Allele and genotype frequencies of CYP2B6 and CYP3A5 in the Japanese population. //Eur J Clin Pharmacol. 2002 Sep;58(6):417-21.
21. Terry PD, Goodman M. Is the association between cigarette smoking and breast cancer modified by genotype? A review of epidemiologic studies and metaanalysis. //Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006 Apr;15(4):602-11.
22. FAO Food Balance Sheets, FAOSTAT (2004) Software. http://faostat.fao.org.
23. GLOBOCAN 2008, globocan.iarc.
24. McLeod HL, PGENI Project //http://pgeni.im.wustl.edu/gene.asp.gid=573
25. Olesen OF, Bennike B, Dam H, Mellerup E. Association of the 5-HT2A receptor gene polymorphism 102T/C with ischemic stroke. J Mol Neurosci. 2006;30(3):323
26. ALFRED- http: //pgeni.unc.edu/; http://pgeni.im.wustl.edu/.
27. 100 Множественный регрессионный анализ. Метод главных компонент http://ecocyb.narod.ru/513/MSM/msm3 1.htm
28. 101 StatSoft STATISTICA 6.1.478 Russian Enterprise http://www.cwer.ru/node/61110/
