CC BY
35
Генетические факторы наследственных фенотипов пузырно-мочеточникового рефлюкса и рефлюкс-нефропатии
Э.А. Юрьева, В.В. Длин, Е.С. Воздвиженская
ОСП «Научно-исследовательский институт педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева» ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Россия
Genetic factors of hereditary phenotypes of vesicoureteral reflux and reflux nephropathy
E.A. Yuryeva, V.V. Dlin, E.S. Vozdvizhenskaya
Veltischev Research and Clinical Institute for Pediatrics of the Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia
Представлен обзор литературы, посвященный генетически обусловленным пузырно-мочеточниковому рефлюксу и реф-люкс-нефропатии, которые сопровождают определенные фенотипы системных или локальных форм наследственной дисплазии соединительной ткани (синдромы Элерса—Данло, Марфана, Вильямса, вялой кожи). Определена роль мутации генов фибриллярных коллагенов, эластина, трансформирующего фактора роста тенасцина, лизилпероксидазы, метал-лопротеиназ и других компонентов соединительной ткани, а также их возможного сочетания в развитии патологии. Авторы призывают специалистов продолжать исследования генетических мутаций при пузырно-мочеточниковом рефлюксе и реф-люкс-нефропатии.
Ключевые слова: дети, пузырно-мочеточниковый рефлюкс, рефлюкс-нефропатия, генетические факторы, синдромы: Элерса—Данло, Марфана, Вильямса, вялой кожи (cutis laxa)
Для цитирования: Юрьева Э.А., Длин В.В., Воздвиженская Е.С. Генетические факторы наследственных фенотипов пузырно-мочеточни-кового рефлюкса и рефлюкс-нефропатии. Рос вестн перинатол и педиатр2020; 65:(3): 32-38. DOI: 10.21508/1027-4065-2020-65-3-32-38
The article reviews publications on genetically determined vesicoureteral reflux and reflux nephropathy, accompanying certain phenotypes of systemic or local forms of hereditary connective tissue dysplasia (Ehlers—Danlo, Marfan, Williams syndromes, sluggish skin). The authors determined the role of mutations of the genes of fibrillar collagen, elastin, transforming growth factor pi, tenascin, lysyl peroxidase, metalloproteinases and other components of connective tissue, as well as their possible combination in the development of pathology. The authors call the specialists to continue research on genetic mutations in vesicoureteral reflux and reflux nephropathy.
Key words: children, vesicoureteral reflux, reflux nephropathy, genetic factors, Ehlers—Danlo, Marfan, Williams syndromes, sluggish skin (cutis laxa).
For citation: Yuryeva E.A., Dlin V.V., Vozdvizhenskaya E.S. Genetic factors of hereditary phenotypes of vesicoureteral reflux and reflux nephropathy. Ros Vestn Perinatol i Pediatr 2020; 65:(3): 32-38 (in Russ). DOI: 10.21508/1027-4065-2020-65-3-32-38
Рефлюкс везикоуретрального соустья, пузырно-мочеточниковый рефлюкс — нередкая педиатрическая проблема, частота которой составляет 1% в общей популяции и 30% — у детей с инфекцией мочевых путей [1—5]. Это врожденный или генетически обусловленный дефект мочевых путей с аномальным строением везикоуретраль-ного соустья, выявляемого с помощью цисто-графии. Причиной пузырно-мочеточникового рефлюкса чаще всего является первичный или вто-
© Коллектив авторов, 2020
Адрес для корреспонденции: Юрьева Элеонора Александровна — д.м.н., проф., гл. науч. сотр. лаборатории клинической геномики и биоинформатики Научно-исследовательского клинического института педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева
Длин Владимир Викторович — д.м.н., проф., и.о. директора, рук. отдела наследственных и приобретенных болезней почек Научно-исследовательского клинического института педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева
Воздвиженская Екатерина Сергеевна — к.б.н., биолог лаборатории пато-морфологии и иммунологии Научно-исследовательского клинического института педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева 125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2
ричный дефект устья мочеточника и/или мочевого пузыря. Основной причиной служит первичный дефект везикоуретрального соустья, при котором не происходит его закрытие во время мочеиспускания. Вторичный пузырно-мочеточниковый рефлюкс обусловлен повышением давления в вези-коуретральном соустье и мочеточнике при анатомической обструкции заднего уретрального клапана, а также при функциональной патологии мочевого пузыря (нейрогенный мочевой пузырь). Оба варианта встречаются как изолировано, так и как часть синдрома CAKUT (congénital anomalies of the kidney and urinary tract) [1—3]. Наследственный пузырно-мочеточниковый рефлюкс, как установлено в настоящее время, обусловлен мутацией одного или нескольких генов, кодирующих внеклеточные белковые компоненты вези-коуретрального соустья и других частей моче-выводящих путей. Генетически обусловленный пузырно-мочеточниковый рефлюкс характерен для лиц с наследственной дисплазией соединительной ткани [4, 5].
^руктурные компоненты, участвующие в биомеханических функциях везикоуретрального соустья
Везикоуретральное соустье — важнейшая структура в мочевых путях, защищающая верхние мочевые пути с низким давлением от высокого давления в мочевом пузыре, возникающем при мочеиспускании. Везикоуретральное соустье предупреждает ретроградный ток мочи к почке, что обеспечивается закрытием его просвета. Такая функция вези-коуретрального соустья обусловлена различными факторами: 1) адекватной длиной дистального (внутрипузырного) отдела мочеточника, в норме составляющего 0,5 см у новорожденных и 1,5— 2,5 см у старших детей и у взрослых; 2) участием в «закрытии» не только мышц мочеточника, но и детрузора (сочетанное сдавливающее воздействие); 3) участием внеклеточного микроокружения, действующего синергично с мышечными структурами и участвующего в сокращении устья мочеточника в норме [4, 5]. Аномалии в любом из этих элементов создают высокий риск пузырно-мочеточникового рефлюкса. Однако многочисленные исследования показали, что у 50—65% детей пузырно-мочеточни-ковый рефлюкс без клинических проявлений претерпевает обратное развитие с возрастом [6, 7].
В тяжелых случаях рефлюкса и рецидивирующего пиелонефрита возникают паренхиматозное перерождение и фиброзное рубцевание почек — рефлюкс-нефропатия. Картина рефлюкс-нефропатии описана F. Tokhmafshan и соавт. [4] как при врожденных, так и при генетически обусловленных формах пузырно-мочеточникового рефлюкса и нередко наблюдается и без пиелонефрита [4]. Рефлюкс-нефропатия — частая причина хронической почечной недостаточности, наблюдающаяся в 10—15% случаев у детей с необходимостью длительного проведения гемодиализа или трансплантации почек [8].
Гистологически рефлюкс-нефропатия характеризуется интерстициальной инфильтрацией и хроническим воспалением, утолщением тубу-лярных и канальцевых мембран, атрофией и дила-тацией канальцевого эпителия, утолщением интимы и мезангиума вокруг артерий и артериол, фиброзом вокруг гломерул и канальцев [9, 10]. Фиброз связывают с активацией миофибробластов, количество которых увеличивается в связи с переходом в мио-фибробласты предшественников других клеток в ответ на действие провоспалительных цитокинов (TGFb1), что служит основой патогенеза реналь-ного и мочеточникового фиброза и стимуляции избыточной продукции компонентов внеклеточного матрикса [9, 10]. В норме соотношение мышечных клеток и внеклеточного матрикса составляет 1:0,3, а при пузырно-мочеточниковом рефлюксе — 1:3 с заменой дегенеративных мышечных волокон
на коллагеновые волокна не только в области везикоуретрального соустья, но и в соседнем с ним детрузоре [11, 12].
Биомеханические свойства компонентов внеклеточного матрикса везикоуретрального соустья
Если мышечные клетки обеспечивают продвижение мочи по мочевыводящим путям, то их участие в функции везикоуретрального соустья во многом дополняется компонентами внеклеточного матрикса [4, 13]. От его специфического состава зависят сократительные способности везикоуретрального соустья в ответ на внутренние и внешние воздействия. Выделяют 3 основные свойства внеклеточного матрикса: 1) сила натяжения, обеспечивающая устойчивость ткани к деформации, перерастяжению и разрыву (это свойство зависит от количества, организации и типа коллагена); 2) податливость (комплаентность) ткани к расширению; 3) способность ткани возвращать оригинальные размеры и форму (сокращение) после воздействия внешних или внутренних сил, что обеспечивается количеством и качеством эластических волокон [11, 12, 14-16].
Из коллагенов всех типов в функции внеклеточного матрикса везикоуретрального соустья и моче-выводящих путей принимают участие в основном коллагены 4 типов: I, II, III и V, кодируемые генами COL1A1, COL1A2, COL2A1, COL3A1, COL5A1, COL5A2, COL5A3 [4, 12, 16]. Коллаген I типа входит в состав внеклеточного матрикса органов мочевой системы, а также печени, сухожилий, кожи, артерий, дентина, клапанов сердца, роговицы глаза. Мутация генов коллагена I и II типов обусловливает гипермобильность суставов, гиперрастяжимость кожи, деформации скелета, зубов, клапанов сердца, патологию глаз, сколиоз. Нарушается расщепление про-коллагена в коллаген после секреции предшественника коллагена во внеклеточный матрикс; коллаген II типа содержится во внеклеточном матриксе вместе с коллагеном I типа. Оба коллагена определяют резистентность везикоуретрального соустья к растяжению (сила натяжения) [17, 18]. Коллаген III типа определяет форму и толщину коллагеновых фибрилл, входит в состав внеклеточного матрикса не только везикоуретрального соустья, но и артерий, кожи, паренхиматозных органов. Коллаген III типа образует более тонкие и более растяжимые фибриллы, чем коллаген I типа, и встречается в большем количестве в сосудистых стенках [17-18]. Толстые фибриллы коллагенов I и II типов определяют силу натяжения, а тонкие фибриллы коллагена III типа, имеющие между собой более тесную внутреннюю перекрестную связь, определяют резистентность к гиперрастяжению [19-21]. Коллаген V типа — тонковолокнистый компонент основного вещества сосудистой стенки, регулирует размер и диаметр
коллагеновых фибрилл [17—19]. В составе внеклеточного матрикса везикоуретрального соустья этот коллаген представлен в меньшем количестве, чем I и II типы [20]. Известно, что мутация генов коллагенов I—V типа приводит к дефициту гидроксилизина в их молекулах. Кроме того, недостаток гидроксилизина может быть обусловлен мутацией гена лизилгидрок-силазы (PLOD1), обеспечивающей гидроксилиро-вание лизина в молекулах коллагена [21, 22]. Это приводит к снижению стабильности коллагеновых волокон, дегенеративным изменениям соединительной ткани из-за нарушения синтеза коллагена и снижения прочности перекрестных связей между фибриллами.
Кроме того, значительную роль в функции клеточных элементов органов мочевой системы играет нефибриллярный коллаген IV типа (ген COL4A1), образующий сетчатые «строительные леса» в базальных клеточных мембранах, в том числе базальных гломерулярных мембранах, является уникальным компонентом внеклеточного матрикса большинства клеточных образований (эпителий, эндотелий, миоциты, шванновские клетки, адипо-циты) и содержит значительно больше оксипролина, чем другие коллагены. Коллаген IV типа обеспечивает связь молекул внеклеточного матрикса с клетками, а также между компонентами самого матрикса, включая факторы роста, ламинины, протеогликаны, обеспечивает адгезию, миграцию, созревание и регенерацию клеток, заживление ран, иммобилизацию ферментов [22]. Большинство мутаций генов коллагена IV типа обусловливают полисистемные болезни и часто приводят к эмбриональной летальности, синдрому Альпорта, глухоте, почечной недостаточности.
Помимо коллагенов к главным фибриллярным компонентам внеклеточного матрикса везикоуре-трального соустья относятся эластические волокна, образующиеся путем переплетения эластина, составляющего ядро, с микрофибриллами фибулина и фибриллина, входящими в семейство гликопро-теинов внеклеточного матрикса [4, 23]. Образующиеся эластические волокна обеспечивают сохранность оригинальной формы и размеры (сокращение) ткани везикоуретрального соустья после повторных циклов «раздувания». Это свойство теряется с возрастом [23]. Кроме того, эластические волокна участвуют в адгезии, пролиферации клеток внеклеточного матрикса. Фибриллин играет ключевую роль в регуляции сигнальной системы трансформирующего фактора роста ß, а также образует основу для депозиции эластина [23—26]. Образованию и перекрестному связыванию эластина в микрофибриллы фибриллина способствуют члены семейства фибулинов — фибулин-4 и фибулин-5. Белок тропоэластин, кодируемый геном эластина (ELN), является фундаментальным компонентом эластина. Вновь трансплантируемые мономеры тропоэластина
секретируются во внеклеточный матрикс, где они, перекрестно связываясь, образуют эластин [4, 24]. Экспрессия гена эластина начинается еще с 17 нед гестации, что способствует своевременному развитию и созреванию тканей, необходимых для эластического «сжатия», экспрессия эластина с возрастом снижается, наблюдается потеря сократительной способности тканей [23].
Процесс накопления коллагена во внеклеточного матриксе регулируется различными факторами, главные из которых - факторы роста, в частности TGFßj (ген TGFB) — мощный профиброзирующий цитокин [9, 24, 26], усиливающий избыточную продукцию коллагена, снижающий деградацию внеклеточного матрикса и генерирующий приток фибробластов при прогрессировании фиброза [9, 24—26]. Основными молекулярными компонентами фиброзной ткани служат коллагены I и III типов, продуцируемые фибробластами. TGFßj — член суперсемейства факторов роста ß, белок, синтезируемый многими клетками и обладающий многими функциями, включая контроль роста, пролиферацию, дифференцировку клеток и апоптоз [12, 13]. Этот цитокин в норме подавляет воспалительную реакцию и синтез провоспалительных цитокинов, участвует в контроле тонуса сосудов, повышая синтез эндо-телина-1 и ренина [27, 28]. Активный TGFßj влияет на функции Т- и В-лимфоцитов и клетки миелоид-ного ряда. Дисрегуляция активности этого цитокина и его сигнального пути может обусловить усиление апоптоза. Вариант полиморфизма Leu/Pro гена TGFB приводит к замене в его молекуле лейцина на пролин, что увеличивает риск развития артериальной гипертонии, нефропатии, ретинопатии, бронхиальной астмы. Частота этого нуклеотидного варианта составляет 43—55%, тип наследования — аутосомно-доми-нантный [27, 28]. Однако TGFßj может оказывать про-воспалительное действие на клетки миелоидного ряда (макрофаги, моноциты), функционируя как хемо-атрактант в ответ на некоторые патогены. Действуя на Т-лимфоциты, TGFßj может повышать экскрецию провоспалительных цитокинов, особенно в незрелых клетках, а через В-лимфоциты — усиливать апоптоз и снижать пролиферацию, экспрессию образования антител и трансферрина в зрелых и незрелых клетках. Под действием TGFßj может повышаться экспрессия моноцитарных цитокинов — ИЛ1а, ИЛф и TNF-a и снижаться продукция Т-хелперов в макрофагах и моноцитах [4, 24, 27, 28].
Показано, что стимуляция эпителиомезенхи-мального перехода при прогрессировании фиброза происходит в результате связывания C-конца неактивного TGFßj с тенасцином, который играет большую роль во внеклеточном матриксе [5]. Этот крупный гликопротеин (кодируется геном TNXB) включает по крайней мере 5 доменов, каждый из которых имеет сходство с различными функцио-
нальными факторами внеклеточного матрикса: эпителиальным фактором роста (EGF), фибронек-тином III (FNIII), фибриногенподобным С-кон-цевым глобулярным доменом, отвечающим за три-меризацию тенасцина, сигнальным доменом FNIII, отвечающим за конформационную устойчивость компонентов внеклеточного матрикса к физическим воздействиям [4, 5, 29, 30]. Тенасцин взаимодействует с коллагенами I, III, V, XII—XIV типов через EGF-подобный, FNIII-подобный и фибриноген-подобный домены [31]. Важность этих контактов подчеркивается при мутации гена TNXB, ведущей к гиперподвижности суставов, гиперрастяжимости кожи [4, 5]. При этом состоянии колла-геновые фибриллы в ткани некомпактно, неплотно упакованы, расположены отдельно друг от друга, что сочетается со снижением количества и качества эластичных фибрилл, их перегибами и фрагментацией. В таких нарушениях задействованы тропоэла-стин — основной предшественник эластина, а также С-концевой домен, FNIII-домен и фибриногенгло-булярный домены тенасцина [4, 5]. Подчеркивается, что 95% мутаций тенасцина затрагивают домены фибронектина III (FNIII) [5]. Таким образом, тенасцин влияет на обеспечение биомеханических свойств тканей через регуляцию образования и стабильности как коллагеновых, так и эластических фибрилл. В дополнение к сохранению тканевой архитектуры тенасцин играет регулирующую роль в клеточных контактах, «обороте» матрикса, биоактивности TGFßp активируя его латентные формы. Однако тенасцин может проявлять антиадгезивные свойства, оказывать отрицательное действие на активность матричных металлопротеиназ (ген ADAMTS2), модулируя «оборот» внеклеточного матрикса, а через EFG и FNIII-домены способствовать пролиферации эндотелиальных клеток [5, 16].
Частое выявление пузырно-мочеточникового рефлюкса у лиц с наследственной дисплазией соединительной ткани, а также крайняя необходимость участия компонентов стенок мочеточника и мочевого пузыря, включая мускулатуру и внеклеточный мат-рикс везикоуретрального соустья, в антирефлюксном механизме подтверждают, что дефекты этих структур могут обусловить развитие рефлюкса. Изучение мутаций генов компонентов внеклеточного матрикса при пузырно-мочеточниковом рефлюксе и реф-люкс-нефропатии позволили определить варианты наследственных дисплазий соединительной ткани с высоким риском развития этих болезней (см. таблицу). Как правило, к таким болезням относятся синдромы Элерса—Данло, Марфана, Вильямса, вялой кожи [4, 16]. Не описаны случаи пузырно-мочеточ-никового рефлюкса при несовершенном остеогенезе, возможно, в связи с недостаточным количеством наблюдений, хотя в генезе этого синдрома участвуют мутации генов коллагена I и II типов.
Синдром Элерса—Данло — группа болезней соединительной ткани с различными гено- и фенотипами, обусловленных мутацией генов, кодирующих коллагеновые белки, ферменты для посттрансляционной модификации проколлагенов, матричные белки и гликозаминогликаны [32—35]. Распространенность легких форм синдрома, проявляющихся незначительными симптомами, неизвестна. Сред-нетяжелые формы синдрома Элерса—Данло наблюдаются с частотой 1:5 тыс., а тяжелые — с частотой 1:100 тыс. населения. Более чем в 90% случаях выявляются 1-3-й типы синдрома, обусловленные мутацией генов фибриллярных коллагенов (I, II, III, V, IX, XII типов). Наиболее характерно сочетание синдрома Элерса-Данло с пузырно-моче-точниковым рефлюксом и дивертикулами мочевого пузыря при наличии гетеро- или гомогенной мутации тенасцина, ведущей к генерализованной или локальной гиперподвижности суставов (чаще всего), гиперрастяжимости кожи, поражению сосудов, сердца, глаз, паренхиматозных органов [4, 32, 36]. В ряде случаев описаны рецидивирующая инфекция мочевыводящих путей, энурез, сочетающиеся с пузырно-мочеточниковым реф-люксом и рефлюкс-нефропатией [4]. По-видимому, при синдроме Элерса-Данло возможна комбинация мутаций генов коллагена с геном тенасцина или с генами других компонентов внеклеточного матрикса [5, 29-31].
Синдром Марфана (частота 1:10 тыс.) — полисистемное заболевание, характеризующееся гиперподвижностью суставов, аномалиями сердечно-сосудистой системы и глаз. Заболевание обусловлено мутацией гена FBN1, кодирующего белок фибриллин-1 и изменяющей стабильность этого белка, вызывающей его деградацию, что нарушает образование эластических волокон [9, 37]. Клинические проявления синдрома Марфана с патологией мочевых путей включают дисфункцию мочеиспускания, дивертикулы мочевого пузыря и пузырно-мочеточниковый рефлюкс [38, 39].
Синдром вялой кожи (cutis laxa) — генетически гетерогенная группа редких болезней соединительной ткани (частота 1:400 тыс.), которая характеризуется неэластичностью кожи. Аутосомно-доми-нантные формы, обусловленные мутацией гена эластина (ELN) или фибулина-5 (FBLN5), проявляются у взрослых лиц (избыточная кожа, высокий лоб, широкие мочки ушей, поражение сердца, легких и почек) [38]. Аутосомно-рецессивная форма связана с мутацией генов фибулина-4 или -5 и проявляется в раннем детстве тяжелыми нарушениями состояния сердца (аневризма аорты), легких, желудочно-кишечного тракта (дивертикулы кишечника), пупочными и паховыми грыжами, ранним летальным исходом. Дефекты мочевыводящих путей, описанные в большинстве случаев данного синдрома, включают пузырно-мочеточниковый рефлюкс и дивертикулы
Таблица. Наследственные болезни соединительной ткани, характеризующиеся дисфункцией внеклеточного матрикса, патологией мочевыводящих путей и пузырно-мочеточниковым рефлюксом [4]
Table. Congenital connective tissue diseases characterized by extracellular matrix dysfunction, urinary tract pathology and vesicoureteral reflux
Синдром Ген Характерные проявления Поражение МВП
наследования
Cutis laxa
Элерса—Данло
Марфана
Вильямса
АД АР
АД АР
АД
АД
ELN, FBLN4, FBLN5, ATP6V0A2 ATP7A EFEM2
ADAMTS2, COL1A1, COL1A2, COL3A1, COL5A1, COL5A2, COL5A3 PLOD1, TNXB
FBN1
ELN
Вялая неэластичная кожа, аномалии сосудов, ЖКТ абдоминальные грыжи, пролапс гениталий
Гиперастяжимость кожи, гиперподвижность суставов, плохая заживляе-мость ран, легкое появление синяков, подкожные шрамы, гипотония мышц, псевдоопухоли
Высокий рост, непропорциональная длина конечностей и пальцев, деформация передней части груди, вялые суставы, деформация позвоночника, высокое небо, сердечно-сосудистые аномалии (аневризмы)
Сердечно-сосудистые аномалии, задержка умственного развития, аномалии суставов, кожи, лица
Дивертикулы, МП и ПМР
ДМП и ПМР
ДМП, ПМР
ДМП, ПМР, стеноз почечной артерии, эктопия, агенезия почки
Примечание. МВП — мочевыводящие пути; МП — мочевой пузырь; ПМР — пузырно-мочеточниковый рефлюкс; ЖКТ — желудочно-кишечный тракт; ДМП — дивертикул мочевого пузыря; АД — аутосомно-доминантный; АР — аутосомно-рецессивный.
мочевого пузыря. Нарушение структуры фибулина обусловливает образование аномального белка, который не способен обеспечить перекрестные связи в эластических волокнах [38].
Синдром Вильямса (1:10 тыс.) обусловлен деле-цией специфического региона хромосомы 7, затрагивающей 26—28 генов в зависимости от размера делеции [4, 40, 41]. Крупная делеция включает ген эластина (ELN), который отвечает за соединительнотканный и сердечно-сосудистый фенотип синдрома и обусловливает снижение количества эластина на 50% ниже нормы, снижение образования эластических волокон, нарушает сократительную способность всех тканей. Синдром Вильямса характеризуется различной степенью задержки интеллекта, повреждаемостью кожи. Поражение мочевых путей характеризуется дивертикулами мочевого пузыря и пузырно-мочеточниковым рефлюксом (в 20 и 7% случаев соответственно) [40, 41].
Заключение
Нормальная функция мочевого тракта нуждается в деликатном балансе сил натяжения и сократительной способности тканей, что обеспечивается качественным и количественным составом коллагеновых и эластических волокон. При генетической или врожденной патологии с нарушением этого баланса возрастает частота дефектов структуры и функции мочевыводящих путей. Так, активация сигнального пути трансформирующего
фактора роста Р2 потенцирует фиброз внеклеточного матрикса с преобладанием сил натяжения (накопление коллагена I типа), в результате чего повышается давление внутри мочеточников, препятствующее току мочи, с нарушением закрытия пузырно-мочеточникового соустья и развитием рефлюкса. С повреждением структуры и дисфункцией мышц мочевого пузыря (гиперрефлекторный мочевой пузырь) повышается риск нарушения градиента давления между мочевым пузырем и вези-коуретральным соустьем во время мочеиспускания, что способствует появлению пузырно-мочеточни-кового рефлюкса. Характерная для классических вариантов синдрома Элерса—Данло гипермобильность суставов может свидетельствовать о снижении сил натяжения и сократительной способности тканей и наличии пузырно-мочеточникового рефлюкса. Мутация гена тенасцина — крупного многофункционального гликопротеина внеклеточного матрикса, обусловливает уменьшение как сил натяжения, так и сократительной способности тканей при гипермобильности суставов с развитием пузырно-мочеточникового рефлюкса. По мнению ряда авторов, сочетание пузырно-мочеточникового рефлюкса и дивертикулов мочевого пузыря является результатом наследственной дисплазии соединительной ткани, в связи с чем целесообразны дальнейшие генетические исследования у больных с пузырно-мочеточниковым рефлюксом и реф-люкс-нефропатией.
ЛИТЕРАТУРА (REFERENCES)
1. Williams G., Fletcher J.T., Alexander S.I., Craig J.C. Vesicoureteral reflux. J Am Soc Nephrol 2008; 19: 847-862. DOI: 10.1681/ASN.2007020245
2. TullusK. Vfesicoureteric reflux in children. Lancet 2015; 385: 371-379. DOI: 10.1016/S0140-6736(14)60383-4
3. Fillion M.L., Watt C.L., Gupta I.R. Vesicoureteric reflux and reflux nephropathy: from mouse models to childhood disease. Pediatr Nephrol 2014; 29: 757-766. DOI: 10.1007/ s00467-014-2761-3
4. Tokhmafshan F., Brophy P.D., Gradegesin R.A., Gupta I.R. Vesicoureteral reflux and the extracellular matrix connection. Pediatr Nephrol 2017; 32(4): 565-576. Doi: 10.1007/s 00467-016-3386-5
5. Gbadegesin R.A., Brophy P.D., Adeyemo A., Hall G., Gupta I.R., Hains D. et al. TNXB mutations can cause vesico-ureteral reflux. J Am Soc Nephrol 2013; 24: 1313-1322. DOI: 10.1681/ASN.201211
6. Sjostrom S., Sillen U., Bachelard M., Hansson S., Stokland E. Spontaneous resolution of high grade infantile vesicoureteral reflux. J Urol 2004; 172: 694-698.
7. Arlen A.M., Garcia-Roig M., Weiss A.D., Leong T., Cooper C.S., Kirsch A.J. Vesicoureteral reflux index: 2-institution analysis and validation. J Urol 2016; 195(4 Pt 2): 12941299. DOI: 10.1016/j.juro.2015.03.094
8. Smellie J.M., Barratt T.M., Chantler C., Gordon I., Prescod N.P., Ransley P.G., Woolf A.S. Medical versus surgical treatment in children with severe bilateral vesicoureteric reflux and bilateral nephropathy: a randomised trial. Lancet 2001; 357: 1329-1333.
9. Duffield J.S. Cellular and molecular mechanisms in kidney fibrosis. J Clin Invest 2014; 124: 2299-2306. DOI: 10.1172/ JCI72267
10. Liu Y. Cellular and molecular mechanisms of renal fibrosis. Nat Rev Nephrol 2011; 7: 684-696. DOI: 10.1038/ nrneph.2011.149
11. Oswald J., Schwentner C., Brenner E., Deibl M., Fritsch H., Bartsch G., Radmayr C. Extracellular matrix degradation and reduced nerve supply in refluxing ureteral endings. J Urol 2004; 172: 1099-1102.
12. Schwentner C., Oswald J., Lunacek A., Pelzer A.E., Fritsch H., Schlenck B. et al. Extracellular microenvironment and cyto-kine profile of the ureterovesical junction in children with vesicoureteral reflux. J Urol 2008; 180: 694-700. DOI: 10.1016/j.juro.2008.04.048
13. Radmayr C., Schwentner C., Lunacek A., Karatz,as A., Oswald J. Embryology and anatomy of the vesicoureteric junction with special reference to the etiology of vesico-ureteral reflux. TherAdv Urol 2009; 1: 243-250. DOI: 10.1177/1756287209348985
14. Jarvelainen H., Sainio A., Koulu M., Wight T.N., Penttinen R. Extracellular matrix molecules: potential targets in phar-macotherapy. Pharmacol Rev 2009; 61: 198-223. DOI: 10.1124/pr.109.001289
15. Agostiniani R., Mariotti P. The natural history of vesicoureteral reflux. J Matern Fetal Neonatal Med 2011; 24(Suppl 1): 2-3. DOI: 10.3109/14767058.2011.607557.
16. Lu Y., Zhang S., Wang Y., Ren X., Han J. Molecular mechanisms and clinical manifestations of rare genetic disorders associated with type I collagen. Intractable and Rare Diseases Research 2019; 8(2): 98-107. Doi: 10. 5582/irdr. 2019,01064
17. Gordon M.K., Hahn R.A. Collagens. Cell Tissue Res 2010; 339: 247-257. DOI: 10.1007/s00441-009-0844-4
18. Gelse K., Poschl E., Aigner T. Collagens - structure, function, and biosynthesis. Adv Drug Deliv Rev 2003; 55: 1531-1546.
19. Wenstrup R.J., Florer J.B, Brunskill E.W, Bell S.M., Chervon-eva I., Birk D.E. Type V collagen controls the initiation of collagen fibril assembly. J Biol Chem 2004; 279: 53331-53337.
20. Mouw J.K., Ou G., Weaver V.M. Extracellular matrix assembly: a multiscale deconstruction. Nat Rev Mol Cell Biol 2014; 15: 771-785. DOI: 10.1038/nrm3902
21. Liu X., Wu H., Byrne M., Krane S., Jaenisch R. Type III collagen is crucial for collagen I fibrillogenesis and for normal cardiovascular development. Proc Natl Acad Sci U S A 1997; 94: 1852-1856.
22. Brown K.L., Cummings C.F., Vanacore R.M., Hudson B.G. Building collagen IY smart scaffords on the outside of cells. Protein Science 2017; 26: 2151-2161. DOI: 10. 1002/ pro.3283
23. Kielty C.M., Sherratt M.J., Shuttleworth C.A. Elastic fibres. J Cell Sci 2002; 115: 2817-2828.
24. Rifkin D.B. Latent transforming growth factor-beta (TGF-beta) binding proteins: orchestrators of TGF-beta availability. J Biol Chem 2005; 280: 7409-7412.
25. Dillon M.J., Goonasekera C.D. Reflux nephropathy. J Am Soc Nephrol 1998; 9: 2377-2383.
26. Schnaper H.W., Hayashida T., Hubchak S.C., Poncelet A.C. TGF-beta signal transduction and mesangial cell fibrogene-sis. Am J Physiol Renal Physiol 2003; 284: 243-252.
27. Bottinger E.P. TGF-beta in renal injury and disease. Semin Nephrol 2007; 27: 309-320. DOI: 10.1016/j.sem-nephrol.2007.02.009
28. Lopez-Hernandez, F.J., Lopez-Novoa J.M. Role of TGF-beta in chronic kidney disease: an integration of tubular, glomerular and vascular effects. Cell Tissue Res 2012; 347: 141154. DOI: 10.1007/s00441-011-1275-6
29. Lethias C., Carisey A., Comte J., Cluzel C., Exposito J.Y. A model of tenascin-X integration within the collagenous network. FEBS Lett 2006; 580: 6281-6285. DOI: 10.1016/j. febslet.2006.10.037
30. Bristow J., Carey W., Egging D., Schalkwijk J. Tenascin-X, collagen, elastin, and the Ehlers-Danlos syndrome. Am J Med Genet C: Semin Med Genet 2005;139C: 24-30.
31. Egging D., van den Berkmortel F., Taylor G., Bristow J., Schalkwijk J. Interactions of human tenascin-X domains with dermal extracellular matrix molecules. Arch Derma-tol Res 2007; 298: 389-396. DOI: 10.1007/s00403-006-0706-09
32. Schalkwijk J., Zweers M.C., Steijlen P.M., Dean W.B., Taylor G., van Vlijmen I.M. et al. A recessive form of the Ehlers-Danlos syndrome caused by tenascin-X deficiency. N Engl J Med 2001; 345: 1167-1175.
33. Callewaert B., Malfait F., Loeys B., De Paepe A. Ehlers-Danlos syndromes and Marfan syndrome. Best Pract Res Clin Rheumatol 2008; 22: 165-189. DOI: 10.1016/j. berh.2007.12.005
34. De Paepe A., Malfait F. The Ehlers-Danlos syndrome, a disorder with many faces. Clin Genet 2012; 82: 1-11. DOI: 10.1111/j.1399-0004.2012.01858.x
35. De Wandele I., Rombaut L., Malfait F., De Backer T., De Paepe A., Calders P. Clinical heterogeneity in patients with the hypermobility type of Ehlers-Danlos syndrome. Res Dev Disabil 2013; 34: 873-881. DOI: 10.1016/j. ridd.2012.11.018
36. Beiraghdar F., Rostami Z., Panahi Y., Einollahi B., Tei-moori M. Vesicourethral reflux in pediatrics with hypermo-bility syndrome. Nephrourol Mon 2013; 5: 924-927. DOI: 10.5812/numonthly.10770
37. Robinson P.N., Godfrey M. The molecular genetics of Mar-fan syndrome and related microfibrillopathies. J Med Genet 2000; 37: 9-25.
38. MohamedM., Voet M., Gardeitchik T., Morava E. Cutis Laxa. Adv Exp Med Biol 2014; 802: 161-184. DOI: 10.1007/978-94-007-7893-1_11
39. Al-Hakim W., Goldsmith D.J. Bilateral popliteal aneurysms complicating adult polycystic kidney disease in a patient with a marfanoid habitus. Postgrad Med J 2003; 79: 474-475.
Поступила: 14.08.19 Источник финансирования:
Исследование проведено в рамках финансирования Госзадания «Анализ клинико-генетического полиморфизма инвалидизирующих моногенных заболеваний у детей для прогнозирования их течения и определения молекулярных мишеней для оптимизации лечения» АААА-А18-118051790107-2
Конфликт интересов:
Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.
40. Stromme P., Bjornstad P.G., Ramstad K. Prevalence estimation of Williams syndrome. J Child Neurol 2002; 17: 269-271.
41. Pober B.R. Williams-Beuren syndrome. N Engl J Med 2010; 362: 239-252. DOI: 10.1056/NEJMra0903074
Received on: 2019.08.14
Source of financing: The study was carried out within the framework of state Funding «Analysis of clinical and genetic polymorphism of disabled monogenic diseases in children to predict their course and identify molecular targets for optimizing treatment» AAAA-A18-118051790107-2
Conflict of interest: The authors of this article confirmed the lack of conflict of interest, which should be reported.
