CC BY
283
СИБИРСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ № 42008 (выпуск 2)
ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ
УДК 616.61/.62-009.1-053.2
Ю.А. Ермолаева*, О.П. Харина*, С.Н. Иванов**, Г.П. Филиппов*
E-mail: ivanjv@cardio.tsu.ru
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПУЗЫРНО-МОЧЕТОЧНИКОВОМ РЕФЛЮКСЕ И РЕФЛЮКС-НЕФРОПАТИИ В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
* ГОу ВпО сибирский государственный медицинский университет росздрава, г Томск; ** Гу нии кардиологии Томского научного центра
со рамн
Согласно современным представлениям, под пу-зырно-мочеточниковым рефлюксом (ПМР) подразумевается ретроградный ток мочи из мочевого пузыря в мочеточник [1-4]. Клиническая важность изучения проблемы ПМР стала очевидной только в последние десятилетия, хотя ПМР известен с конца XIX века. Впервые в 1883 г. русский исследователь В.И. Замблинов описал ретроградное поступление содержимого мочевого пузыря в мочеточники и ча-шено-лоханочную систему почек, которое он наблюдал в эксперименте у собак [5]. В 1883 г. Pozzi наблюдал рефлюкс у человека, обратив внимание на ретроградное вытекание мочи из культи мочеточника во время нефроэктомии [3]. В 1898 г. Young установил, что ПМР не возникает в нормальном мочевом пузыре [3]. В исследованиях Hutch [3], опубликованных в 1952 г., были представлены патофизиологические изменения при рефлюксе у больных с параплегией. В 1959 г. Hodson установил связь между ПМР, инфекцией мочевыделительных путей (ИМВП) и пиелонефритическим рубцеванием [3]. Эти работы послужили основанием для проведения дальнейших исследований в направлении выявления предрасполагающих факторов его развития, изучения течения заболевания у детей различного возраста, разработки новых методов и критериев диагностики, позволяющих на ранних этапах проводить своевременную медикаментозную и хирургическую коррекцию, а также предупреждать возможные осложнения.
С 1985 г. используется международная классификация рефлюкса [1-9, 11]. В ее основу положены результаты микционной цистографии. В зависимости от выраженности заброса контрастного вещества в мочеточник и чашечно-лоханочную систему почки и их структурных изменений выделяют 5 степеней рефлюкса.
Частота рефлюкса в возрасте от 0 до 15 лет у детей, по данным разных авторов, колеблется в пределах 0,4-1,8% случаев [1, 4, 5, 12], среди них доля билатерального рефлюкса составляет до 50,9% [5, 9]. При этом в 50% случаев степень рефлюкса с разных сторон различна [5, 10]. Что же касается пациентов, обследуемых в связи с ИМВП, то у них отмечается значительно более высокая частота ПМР - от 17 до 60%, в среднем - 21% [4, 12]. Важно отметить, что с уменьшением возраста частота Пмр увеличивается, так, у грудных детей комбинация Пмр с ИмВП встречается наиболее часто. У новорожденных без признаков аномалий развития мочевыводящих путей ПМР встречается в 0,21-1,8%, в большинстве случаев представленный I-II степенями [1]. Данное состояние носит транзиторный характер, бесследно регрессируя в течение 1-го года жизни. При сочетании с аномалиями развития мочевыводящих путей регистрируются III-IV степени ПМР, которые в 57-77% носят двусторонний характер [1].
С возрастом отмечается тенденция к уменьшению встречаемости первичного и увеличению вторичного ПМР. При этом частота регрессии первичного ПМР находится в обратной зависимости от степени ПМР. При I и II степенях ПМР регрессия отмечается в 80%, а при III — всего в 40% случаев [8]. Объяснение этому дает теория «матурации» пу-зырно-мочеточникового соустья [9, 13]. Суть теории заключается в том, что с развитием ребенка происходит физиологическая трансформация пузырно-мочеточникового сегмента — удлиняется внутрипу-зырный отдел мочеточника, уменьшается его диаметр относительно длины и изменяется угол впадения в мочевой пузырь.
Наиболее частыми причинами ПМР являются врожденные морфологические изменения мочеточ-нико-пузырного сегмента, которые возникают в связи с его неправильным формированием во внутриутробном периоде [14, 15]. Нередко врожденные аномалии развития пузырно-мочеточникового сегмента сочетаются с приобретенными патологическими процессами, в то же время приобретенные процессы даже при возникновении их в нормально сформированном сегменте могут имитировать врожденную патологию. У большинства детей с вторичным реф-люксом первичной патологией является нейроген-ная дисфункция или обструкция выходного отдела мочевого пузыря [3, 16, 17]. Многие пациенты имеют рефлюкс не только из-за повышения внутрипузыр-ного давления, но и в большей степени из-за недостаточности пузырно-мочеточникового соустья, кото-
рая может быть компонентом других видов врожденной патологии. У детей с микробно-воспалитель-ными заболеваниями мочевыделительной системы, такими, как хронический пиелонефрит, цистит, часто вовлекается в воспалительный процесс и мочеточник, в том числе и мочеточнико-пузырный сегмент, который на определенном этапе может быть поражен изолированно [16]. Исходом хронического воспалительного процесса, как правило, является склероз стенки мочеточнико-пузырного сегмента, сопровождающийся атрофией мышечных пучков [5, 16]. Таким образом, воспалительные изменения мочевого тракта могут являться как провоцирующими факторами, так и следствием ПМР.
Среди причин развития ПМР у мальчиков основное место занимают пороки развития устьев мочеточников, в то время как у девочек преобладают вторичные формы ПМР, обусловленные инфекцией мочевых путей и нейрогенными дисфункциями мочевого пузыря (НДМП) [3-5, 7, 16, 17]. ПМР встречается среди девочек и мальчиков, однако имеет свои возрастные особенности и отличия в каждой половой группе, при этом чем младше ребенок, тем более тяжелый у него рефлюкс [3, 5-7]. В возрасте до 1 года заболевание диагностируется преимущественно у мальчиков, как правило, в сочетании с аномалиями развития мочевыделительной системы, тогда как после 2-3 лет с наибольшей частотой выявляется у девочек [1, 9]. Мальчики составляют 14% всех больных с ПМР, а среди мальчиков с микроб-но-воспалительными заболеваниями мочевой системы ПМР встречается намного чаще - в 29% случаев, однако 14% мальчиков имеют нарушения мочеиспускания без ИМВП [3].
В работах по исследованию проблемы ПМР выявлена связь между этим заболеванием и семейным анамнезом в отношении данной патологии [3, 11, 18-21]. Впервые в 1955 г. E.D. Stephens обнаружил ПМР у близнецов [21]. С того времени во многих работах подчеркивалась высокая степень риска развития ПМР у детей, члены семьи которых имеют эту патологию [11, 18-20]. R.R. Bailey и соавт. [18] описали австралийскую семью, где рефлюкс был выявлен в трех поколениях. В работе H.N. Noe [20] установлено, что возможность развития рефлюкса у сиблингов составила 27%-33% случая. В результате указанных исследований сделан вывод о том, что братья и сестры детей с ПМР должны подвергаться скрининговому обследованию в целях профилактики и своевременного лечения.
Правильные представления о причинах развития ПМР, состоянии и возможностях повреждения рефлюксированной почки, наличии анатомических изменений мочевыводящей системы и ИМТ позволяют определить тактику ведения этих пациентов. Лечение ПМР и рефлюкс-нефропатии взаимосвязано. Существует несколько подходов: консервативный, эндоскопический и хирургический. Показания-
ми к консервативному лечению являются I-II степень ПМР, когда отсутствует препятствие к оттоку мочи из мочевого пузыря, требующее удаления хирургическим путем [1-9, 12, 22-28]. У многих пациентов с ПМР III степени без препятствия пассажу мочи из мочевого пузыря также показано консервативное лечение, если отсутствует существенная деструкция паренхимы почки и снижение реналь-ных функций. В основе консервативного лечения, главным образом, лежит целенаправленная антимикробная терапия и длительная профилактика уросеп-тиками. Большое значение в предупреждении развития рефлюкс-нефропатиии занимает лечение НДМП [3, 25, 26]. Эндоскопический метод предусматривает введение в подслизистый слой мочеточника биопрепарата, коллагена и др. материалов [1, 3, 29]. Этот метод применяют при ПМР III и более выраженной степени. Самым эффективным способом коррекции ПМР IV-V степени остается оперативный, который в 93-97% случаев имеет положительные результаты [1-5, 7]. Известно более 80 способов открытого оперативного лечения ПМР — это различные модификации уретероцистоанастомоза [3, 5, 7]. Принципиальным механизмом всех видов открытых вмешательств является удлинение интрамурального отдела мочеточника с целью создания клапанного механизма, способного пропускать мочу в одном направлении из мочеточника в мочевой пузырь. Наиболее удачной признана техника тоннельного анастомоза, благодаря способности тоннеля противостоять высокому гидростатическому давлению внутри мочевого пузыря (как при наполненном мочевом пузыре, так и при мочеиспускании), препятствуя забросу мочи в мочеточник [3, 5]. В России наиболее часто выполняются операции Коэна и Политано-Лидбеттера. Но, как уже было сказано выше, даже эффективно выполненная операция и положительный результат консервативной терапии не гарантируют остановку поражения почечной паренхимы.
Различные факторы определяют возможность исчезновения рефлюкса. К ним относятся: возраст больного, степень рефлюкса, тип устья мочеточника, протяженность подслизистого туннеля и внутрипу-зырные изменения. В среднем скорость исчезновения ПМР оценивается показателями от 20 до 30% за каждый 2-летний период [3]. То, что от типа мочеточника зависят потенциальные возможности исчезновения рефлюкса, несомненно, подтверждается существенно различающейся частотой ПМР при разных вариантах конфигурации устьев [3]. Выявлена также связь между наличием рефлюкса и протяженностью интравезикального отдела мочеточника, установленной эндоскопически путем интубации мочеточника [3, 5, 7]. Спонтанное исчезновение ПМР отмечается в 80% случаев при рефлюксе I и II степени, но только в 40% случаев при рефлюксе III, IV, V степени [3]. Дети младшего возраста имеют более благоприятный прогноз в плане возможности исчез-
Ю.А. Ермолаева, О.П. Харина и др.
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ
новения рефлюкса, что может быть связано с укреплением мочепузырного треугольника в процессе роста, а также с ослаблением нейрогенной дезрегуляции [1, 3, 4, 5, 7, 9-11]. В отличие от первичного ПМР исчезновение рефлюкса при наличии НДМП не имеет столь четкой зависимости от степени рефлюкса [3].
На сегодняшний день многие аспекты проблемы ПМР остаются противоречивыми, что связано с многовариантностью клинических форм и исходов данного заболевания. Естественное течение ПМР может быть разнообразным: от спонтанного исчезновения до формирования клинически непроявляющихся рубцовых изменений в почке, артериальной гипер-тензии и в конечной счете хронической почечной недостаточности (ХПН) [1, 4, 5, 7, 8, 9, 11, 15-21, 23]. Наибольшие дискуссии вызывает вопрос о повреждении почки при ПМР и о рациональной тактике лечения детей, страдающих данным заболеванием, так как отдаленные результаты консервативного и оперативного [7, 15, 30] лечения свидетельствуют о наличии продолжающегося с возрастом процесса склерозирования почечной паренхимы и в отсутствии ПМР, подтвержденного инструментально на микционной цистоуретрографиии. Но, как уже было сказано выше, даже эффективно выполненная операция и положительный результат консервативной терапии не гарантируют остановку поражения почечной паренхимы.
Поражение почки в результате рефлюкса может возникать в виде локальных рубцовых изменений, генерализованного рубцевания с атрофией почки или в виде задержки ее роста. Данные изменения объединяют общим термином - рефлюкс-нефропатия (РН). Впервые термин рефлюкс-нефропатия предложил Bailey R.R. в 1965 г. [1]. По данным МКБ X, данное состояние относится к группе тубулоинтер-стициального нефрита (N13.), связанного с ПМР [4, 36]. Считается, что формирование очагов нефро-склероза у детей с хроническим пиелонефритом на фоне ПМР является не осложнением, а частым проявлением этого состояния.
В настоящее время не существует единой классификации РН. В 1984 г. J.M. Smellie предложил классификацию, в основу которой была положена выраженность нефросклероза при проведении внутривенной урографии (А, В, С и D степени) и радиоизотопной сцинтиграфиии (4-го типа нефросклеро-за) [1, 3, 4].
При длительном наблюдении и обследовании установлено, что главными факторами, обусловливающими образование новых рубцов в почках и усугубляющими старые, являются: высокое динамическое давление в мочевом пузыре, тяжесть рефлюкса и частота обострений пиелонефрита [1, 4-9, 26, 27, 28]. Кроме того, установлено, что причиной продолжающегося повреждения почки является формирование интраренального рефлюкса [1, 3, 6, 7]. У детей раннего возраста имеется анатомическая особенность
почечных сосочков, способствующая забросу мочи в паренхиму почек и впоследствии возникновению рубцовых поражений почек, поэтому поражение почки при рефлюксе обычно возникает при сочетании ПМР с ИМВП и преимущественно в возрасте до 2 лет [1, 3, 6, 7].
Данные о частоте встречаемости РН неоднозначны, что, вероятно, связано с различными подходами к диагностике, а также с разной степенью выраженности ПМР и влиянием возраста пациентов. Так, при ПМР РН диагностируется в 44% случаев, из них в 40% в сочетании с эпизодами ИМВП [1, 17, 18, 21]. Кроме того, отмечается прямая корреляционная связь между степенью ПМР и риском развития РН [3, 5, 6, 7]. В исследовании С.Н. Зоркина [27], посвященном выявлению зависимости нефросклероза от степени ПМР и возраста показано, что структурно-функциональные изменения почек при IV-V степени отмечаются в 100% случаев, при III степени - в 70% и при I-II степени - в 24,4% случаев. При III степенях одностороннего ПМР рефлюкс-нефропа-тия диагностируется в 10%, при III степени - в 25% случаев, при IV-V степенях - в 87%, при двустороннем ПМР в - 56% случаев [27]. В то же время у детей с ПМР до 3-летнего возраста признаки нефроскле-роза встречаются в 94,6% случаев, в возрасте от 4 до 7 лет - в 75%, а от 8 до 15 лет - в 52,9% случаев [22]. Многими исследователями показано, что ПМР может даже при стерильной моче вызывать рефлюкс-ную нефропатию за счет воздействия давления, обусловленного НДМП и обструкцией выходного тракта мочевого пузыря [3, 16, 27, 30, 31, 32]. Возможность поражения почки при высоком внутрипу-зырном давлении подтверждена экспериментально [31]. Однако известны случаи тяжелого поражения почек при отсутствии НДМП, обструкции выходного тракта мочевого пузыря и ИМТ, когда к нарушению развития почек приводит воздействие высокого давления при наличии ПМР только во внутриутробном периоде [3]. Развитие вторичного сморщивания почечной паренхимы встречается чаще при гипоплазии почки (23%), чем без нее (10%) [1]. Гипоплазия почечной ткани при ПМР возникает в результате внутриутробного воздействия рефлюк-сирующей мочи на формирование почек [1, 3].
Фокальный нефросклероз c одинаковой частотой выявляется как у мальчиков, так и у девочек, однако тяжелые формы заболевания диагностируются в 4 раза чаще у мальчиков, способствуя высокому риску развития ХПН в этой половой группе [1, 3].
В последнее время большое внимание исследователей уделяется вопросу диагностики РН на начальных этапах. К настоящему времени морфологические изменения в почках при РН изучены достаточно хорошо [33]. На современном этапе диагностика вовлечения почечной паренхимы в патологический процесс осуществляется в клинической практике при выполнении экскреторной урографии, ультра-
звуковом исследовании почек, при проведении статической реносцинтиграфии, а также, при определении уровня специфических ферментов в моче.
Биопсия почечной ткани с последующим гистологическим исследованием биоптата является высокоинформативным методом исследования, с помощью которого можно получить максимум диагностической информации для оценки состояния почек [1, 2, 34]. Однако, данный метод является оперативным вмешательством и доступен не всем лечебным учреждениям. Кроме того, гистологическое исследование лишь подтверждает наличие нефросклероза, не позволяя установить причину прогрессирования. Поэтому разработка и внедрение в практику неинвазивных методов исследования, характеризующих признаки и степень склеротического процесса, является важной задачей для клиницистов.
Накопленный опыт свидетельствует о том, что методы ультразвукового обследования и экскреторной урографии наиболее информативны для диагностики РН лишь при уже сформированных рубцовых изменениях [3, 35]. При ультразвуковой оценке изменений со стороны почек при ПМР в В-режиме внимание уделяется, как правило, лишь измерению размеров почек для контроля их роста на фоне лечения [1, 2, 7, 34, 35], экскреторные уро-граммы позволяют судить о размерах и форме почек, толщине паренхиматозного слоя и выявлять только те рубцовые образования, которые располагаются в нижних и верхних полюсах [1, 7, 34, 35]. Кроме того, к недостаткам рентгенологических методов можно отнести: большую дозу облучения, необходимость применения нефротоксичных йод-содержащих контрастных веществ, суммационный характер получаемых трансмиссионных изображений структур почки, проекционные наложения на них петель кишечника, мышц спины и брюшной стенки, а также отсутствие визуализации контуров почки при снижении концентрационной способности. К тому же обнаружение почечных рубцов с помощью экскреторной урографии возможно лишь в случае длительности хронического процесса не менее 2 лет [6, 35]. Следовательно, ультрасонографические и рентгенологические методы, традиционно применяемые для диагностики пиелонефрита, особенно на ранней стадии, малоинформативны для выявления ранних очаговых изменений в почечной паренхиме. В связи с чем возникает необходимость многостороннего и комплексного обследования больного, выявления и разработки дополнительных методов оценки патологического процесса для ранней диагностики и прогнозирования развития почечной деструкции при данной патологии.
В последнее время внимание ученых все больше привлекают новые направления, позволяющие выявить скрытые функциональные нарушения в почках. Традиционными методами оценки функционального состояния почек являются клинико-лабораторные
методы исследования, основанные на определении мочевины и креатинина в сыворотке крови, расчете скорости клубочковой фильтрации, выявлении про-теинурии и нарушений ацидоаммониогенеза, которые оказываются информативными при функционировании 30-40% нефронов [1, 2, 34].
Для диагностики скрытых функциональных и органических нарушений в почках изучают ферментный состав мочи. В ходе многочисленных исследований [39, 40, 41, 42, 43] доказана роль изучения ферментного спектра мочи. Данный метод позволяет судить не только об активности процесса, но и определять уровень поражения мочевыводящих путей. В настоящее время в моче определяют активность около 70 ферментов и изоферментов, являющихся индикаторами поражения внутренних органов, в том числе и почек [43]. Хронический воспалительный процесс, вызывая деструкцию почечной ткани с повреждением эпителиоцитов канальцев, способствует высвобождению и повышению активности определенных ферментных систем.
Среди ферментных систем канальцевого эпителия наиболее диагностически значимо исследование в моче активности - ^ацетил-в^ глюкозаминида-зы (в-НАГ), который определяет активность воспалительного процесса и [39, 40, 44] может быть использован в качестве скрининг-теста поражения почек. Повышение активности фермента г-глутамил-транспептидазы, связанное с выделением его в мочу из поврежденных клеток проксимальных канальцев, отмечается не только при повреждении эпителия проксимальных канальцев, а также при пиелонефрите, гломерулонефрите, мочекаменной болезни [40]. В литературе имеются данные, свидетельствующие о том, что большое значение в диагностическом плане при пиелонефритах имеет также определение активности в моче некоторых лизосомальных ферментов и эластазы [39]. Для диагностики патологии на уровне клубочков определяют уровень псевдо-холинэстеразы (ПХЭ) [45], которая имеет высокую молекулярную массу и в физиологических условиях почти не проходит через гломерулярный фильтр [43]. На основании многочисленных исследований по определению активности этого фермента в моче показано, что экскреция ПХЭ коррелирует со степенью селективности протеинурии при различных заболеваниях почек.
Ранняя верификация диагноза рефлюкс-нефро-патии и эволюции нефросклеротических изменений, по мнению многих исследователей, возможна также при выполнении триплексного допплеровского исследования почек в режиме цветного картирования, энергетического и импульсного Допплера. Оценка внутрипочечного кровотока позволяет косвенно судить о функциональном состоянии почек. По мнению многих исследователей [46-51], допплерогра-фическое исследование внутрипочечной гемодинамики является одним из ключевых методов в диаг-
ностике РН, так как изменение показателей кровообращения в почке происходит раньше появления ультразвуковых, рентгенологических признаков ре-нального процесса.
В литературе имеются единичные сведения о высокой информативности определения состояния внутрипочечной гемодинамики для ранней диагностики развития почечного процесса у больных с ПМР. Так, Е.И. Головачева и соавт. [47] дают доп-плерографическую оценку внутрипочечной гемодинамики у больных с ПмР и РН путем проведения цветного допплеровского картирования (ЦДК) и импульсной допплерометрии (ИД). По их мнению, асимметрию гемодинамических показателей, обеднение васкуляризации почек, извитость сосудов и турбулентность кровотока, определенные при ЦДК, можно рассматривать в качестве признаков РН, а характеристика внутрипочечной гемодинамики на основании повышения показателей максимальной систолической скорости и снижения индекса резистентности на уровне сегментарных, дуговых и меж-дольковых артерий может быть использована в качестве количественных критериев диагностики ре-нального процесса и степени тяжести РН при ПМР. При этом, как отмечают авторы, сосудистые нарушения опережают рентгенологические и сонографи-ческие признаки патологического ренального процесса и зависят от степени тяжести РН, сочетаются с тубулярной дисфункцией почек. У детей с ПМР без РН гемодинамические показатели не отличаются от таковых у здоровых детей. В исследовании Л.И. Дербеневой и соавт. [51] установлено, что у 42,8% детей с ПМР без РН с нормальными размерами почки на урограмме и УЗИ отмечается умеренное снижение показателей внутрипочечной гемодинамики, в основном при высокой степени реф-люкса, и, как правило, в сочетании с различными нарушениями канальцевых функций, что позволяет расценивать эти изменения как ранние проявления формирующейся РН. В работе Е.Б. Ольховой [49] показано, что у 81% больных с РН индекс резистентности находился в пределах средних значений нормы, что, по-видимому, связано с включением механизма интраренального шунтирования крови, и поэтому данный показатель не может быть использован для оценки тяжести РН. Скутина Л.Е. и соавт. [48] при ультразвуковом исследовании почечного кровотока у детей с обструктивными уропатиями показали, что гемодинамические нарушения диагностируются только у детей с ГГГ-ГУ степенью ПМР при длительности процесса более 3 лет, а значительные изменения - у пациентов с клиникой ХПН. Большой интерес вызывают исследования М.И. Пы-кова [46], в которых проведено полное ультразвуковое исследование детей раннего возраста с обструк-тивными уропатиями, а полученные результаты сопоставлены с клинико-лабораторными данными. В его работах показано, что у пациентов при ПМР ГУ
кровоток был ослаблен, показатели периферического сопротивления на уровне сегментарных и междолевых ветвей были повышены, на уровне дуговых артерий были снижены, что клинически всегда сопровождалось протеинурией. У детей с III степенью ПМР отмечалось незначительное повышение индекса резистентности на уровне сегментарных и междолевых артерий. резкое снижение индекса резистентности в сочетании с протеинурией может свидетельствовать об активном склеротическом процессе в почке.
Таким образом, появление новых технических возможностей ультразвуковой диагностики, связанных с использованием эффекта допплера, в настоящее время позволяет качественно и количественно изучать ренальную гемодинамику по всем доступным сосудам почки и более объективно оценивать функциональную сохранность почечной паренхимы, характер патологического процесса, а также эффективность проводимой терапии. Тем не менее, на сегодняшний день данные литературы не дают четких количественных показателей, характеризующих степень поражения почечной паренхимы и позволяющих прогнозировать течение заболевания у детей различного возраста, что требует дальнейших исследований в этой области.
В зависимости от оснащения российских клиник оценка вовлечения почечной паренхимы в патологический процесс осуществляется при выполнении статической реносцинтиграфии, которая ранее в педиатрии имела ограниченное применение в силу большой лучевой нагрузки и проводилась в основном для исключения опухолей почек. разработка новых радиофармацевтических препаратов (РФП) с коротким периодом полураспада и меньшей энергией гамма-квантов, а также создание новой высокочувствительной радиодиагностической аппаратуры привело к повсеместному использованию методов радионуклидной диагностики в детской нефрологии. По данным большинства зарубежных публикаций, сцинтиграфия с 99mT:-DMSA считается «золотым» стандартом выявления паренхиматозных изменений почек у детей с инфекцией мочевыводящих путей [35, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58]. Так, C.V. Araujo и соавт. [58], сравнивая диагностическую значимость внутривенной урографии и статического радионук-лидного исследования почек в обнаружении очагов склероза у детей, перенесших пиелонефрит на фоне ПМР, установили, что сканирование с димеркапто-янтарной кислотой, меченной технецием-99т (99тТс-DMSA) превосходит рентгенологический метод исследования по чувствительности и специфичности. A. Cieslak-Puchalska [59] предлагает использовать реносцинтиграфию для мониторирования процесса почечного сморщивания. Е.С. Yen [60] в своих исследованиях показал, что однофотонная эмиссионная компьютерная томография с 99mT^DMSA превосходит планарное исследование по чувствительности
выявления кортикальных дефектов. В отечественной литературе имеется ограниченное количество работ по радионуклидной диагностике патологии почек у детей. Так, В.И. Вербицкий и соавт. [38] после выполнения статической нефросцинтиграфии 12 детям с ПМР показали, что у пациентов с нефроскле-ротическими процессами отмечается отчетливое снижение накопления РФП в почечной паренхиме. В работе И.Н. Захаровой [35] было показано, что дефекты накопления рФП в почечной паренхиме визуализировались у детей с хроническим пиелонефритом как при обострении, так и в период ремиссии, что чаще наблюдалось у пациентов с аномалиями органов мочевой системы. Следует отметить, что данный метод является удобным для диспансерного наблюдения за качеством проводимого лечения. Применение нефросцинтиграфии у детей при инфекции мочевых путей позволяет избегнуть рентгенологического обследования и судить не только о степени снижения функционирующей паренхимы, но и о характере, размере и топике очагов нефросклероза.
При формировании множественных очагов неф-росклероза с уменьшением почки в размерах либо при развитии двустороннего процесса одним из самых грозных проявлений РН является ХПН, которая требует у 25% детей проведения гемодиализа и трансплантации почки [3]. М.С. Игнатова, говоря о причинах ХПН, сообщает, что среди детей, находящихся на программном диализе, у 10-20% хроническая почечная недостаточность являлась следствием пиелонефрита на фоне ПМР [11]. В ходе исследования связи между степенью ПМР и развитием ре-нальных дисфункций установлено, что ХПН развивается преимущественно у больных с наиболее тяжелой степенью ПМР [3, 5, 7]. К.У. Ашкрафт отмечает [3], что у многих пациентов диагноз ХПН не был поставлен до первого эпизода инфекции мочевого тракта, либо инфекция распознавалась непосредственно перед или одновременно с установлением диагноза ХПН. При гистологическом изучении биопта-тов почек у этих больных определяются микробно-воспалительные изменения почечной паренхимы, что подчеркивает скрытый бессимптомный характер РН и, соответственно, необходимость тщательного длительного наблюдения за детьми с ПМР.
Артериальная гипертензия (АГ) стоит на втором месте среди последствий РН и может быть единственным и первым [4, 6] симптомом РН в случае стерильного рефлюкса. Частота развития артериальной гипертензии при РН, по данным разных авторов, колеблется в пределах 19-73% случаев [1, 62-65]. Течение артериальной гипертензии на фоне заболеваний почек чаще приобретает злокачественный характер. Присоединение АГ отмечается у больных с двусторонним поражением почек [4]. В исследовании М.Е. Аксеновой [63] установлено, что артериальная гипер-тензия может отмечаться не только у пациентов с РН, но и у детей с ПМР независимо от его степени
[62]. По мнению А.Н. Цыгина [64], причиной реналь-ной паренхиматозной гипертензии в детском возрасте в 30-60% случаев АГ служит РН, которая, в свою очередь, является также одной из основных причин ХПН.
На сегодняшний день нефрогенная АГ в детской популяции - не только одно из самых распространенных, но и одно из наименее диагностируемых заболеваний. Развитие АГ при хроническом пиелонефрите происходит медленно, имеет злокачественное течение и часто обнаруживается только в поздней стадии заболевания. У значительной части детей повышение артериального давления (АД) протекает бессимптомно. Для постановки диагноза артериальной гипертензии и установления степени ее тяжести необходимо правильное определение уровня АД [63]. До настоящего времени широко используется разовое измерение АД по методу Н.С. Короткова с использованием тонометра или сфигмоманометра. Известно, что уровень АД - весьма лабильный показатель, который зависит не только от возраста ребенка, но и от множества факторов циркадного, сезонного, климатического характера. Кроме того, имеются различия в уровне АД, связанные с национальными и расовыми особенностями. Важная роль в становлении АГ принадлежит наследственному фактору [67]. В связи с этим рекомендуется как минимум трехкратный амбулаторный контроль АД с измерением его в спокойной обстановке с приданием ребенку комфортного сидячего или лежачего положения, с использованием манжеты, покрывающей не менее 2/3 длины плеча [66]. Но даже трехкратное измерение АД не дает полного представления о его изменении в течение суток. По данным литературы, несовпадение результатов, полученных при разовом измерении и оценке результатов мониторирования, составляет до 32,8% [67, 69].
Определение АД в течение суток является наиболее информативным методом диагностики артериальной гипертензии у взрослых и детей. Накопленный опыт свидетельствует о том, что метод суточного мониторирования АД является наиболее надежным в диагностике артериальной гипертензии, что еще важнее, данная методика позволяет выявлять отклонения параметров суточного профиля АД у больных, не имевших повышенные цифры АД при офисных измерениях. При сопоставлении результатов разового измерения АД и данных СМАД у детей [62-64, 67] показано, что СМАД достоверно информативнее, чем разовое измерение АД. В исследованиях В.В. Длин [67] показано, что по данным СМАД частота детей с повышенным уровнем АД была в 2,2 раза выше по сравнению с результатами, полученными при разовом измерении АД.
Данные средних значений АД у детей малочисленны и противоречивы, так как СМАД еще не достаточно широко применяется в педиатрии. Мульти-центровые исследования детской популяции уста-
новили, что показатели САД лучше коррелирует не с возрастом, а с длиной тела, а ДАД - практически не зависят от возраста и роста [70]. Для оценки среднего уровня АД за исследуемый промежуток времени и при оценке гипертонической нагрузки в 1997 г. Pogorevc R. et al. и Soergel М. et al. (1997) [70] были предложены нормативы АД для СМАД от 50 до 95 перцентиля у детей дошкольного, школьного возраста и подростков. На современном этапе нормативы для оценки вариабельности систолического и диас-толического АД, величины и скорости утреннего подъема, суточного индекса у детей и подростков остаются в стадии разработки [66-69].
В настоящее время метод суточного монитори-рования АД широко внедряется в нефрологическую практику, но чаще применяется за рубежом. В свою очередь Polonia J. et al. (1995) [67] утверждают, что использование СМАД в нефрологической практике позволяет исключать вторичные гипертензии, но результаты этого исследования не должны являться абсолютным скринингом для их выявления.
В отечественной литературе имеются лишь единичные работы по использованию СМАД в диагностике симптоматических АГ почечного генеза. Диагностика почечных гипертоний чаще всего базируется на разовых измерениях случайного АД и клинических данных.
Учитывая малый опыт применения СМАД в детской нефрологии на сегодняшний день точно не определены характеристики суточной динамики АД, которые бы указывали на ренальный характер АГ. Однако отмечено, что наиболее типичным для вторичной артериальной гипертензии ренального, реноваскулярного и эндокринного генеза является уменьшение ночного снижения САД и ДАД [34, 66], а для тяжелой почечной гипертензии характерно не столько высокое диастолическое давление, сколько стойкость его на протяжении суток, даже во сне. Rheusz GS. et al. (1994) [71] установили, что у детей с ренальной гипертензией, в отличие от больных с эссенциальной артериальной гипертензией, более выражены нарушения суточного ритма АД, особенно в группе больных с нарушением почечной функции и после трансплантации почек. В исследованиях Lama G. [72] показано, что при проведении СМАД среди детей с РН показатели АД достоверно выше у больных при РН 3-го-4-го типа, чем при 1-м-2-м типе РН. P. Kincaid-Smith утверждает, что артериальная гипертензия при РН регистрируется в 4549%, из них 10% случаев диагностируется с момента постановки диагноза РН [1]. По данным МНИИ педиатрии и детской хирургии [67], при разовом измерении АД у 8% детей с рефлюкс-нефропатией III-IV степени отмечается артериальная гипертензия. По данным СМАД, явная артериальная гипертензия выявляется в 8% случаев, а латентная - у 2/3 детей с рефлюкс-нефропатией. В отличие от этого у больных с ПМР без признаков РН явная артери-
альная гипертензия не выявлена ни в одном случае, а латентная - менее чем у трети детей. В работах В.В. Длин [67] по изучению суточного профиля АД у детей с РН показано, что при использовании СМАД у 73% детей с рефлюкс-нефропатией была диагностирована артериальная гипертензия. При анализе суточного индекса наиболее частым вариантом патологического циркадного ритма АД является «over-dippers», который диагностирован более чем у 40% детей. У трети детей с рефлюкс-нефропатией III-IV степени отмечалось нарушение циркадного ритма АД по типу «non-dippers», и у них наблюдалась явная и латентная артериальная гипертензия.
Таким образом, использование метода СМАД позволяет выявлять бессимптомные формы АГ и диагностировать транзиторные повышения АД в ранние сроки, еще на стадии латентной артериальной ги-пертензии. Данный подход важен для клиницистов, так как своевременная терапия и профилактика АГ способствует замедлению патологического процесса в почках и улучшает прогноз заболевания у детей с РН. Не подлежит сомнению факт более высокой эффективности профилактики и лечения АГ на ранних этапах ее становления, в детском возрасте, а не на стадии стабилизации и органных повреждений. Таким образом, важной задачей врача-педиатра, детского нефролога и кардиолога является своевременное выявление АГ у детей с ПМР, чтобы решить вопрос о дальнейшей тактике ведения таких пациентов. Множество факторов могут потенциально влиять на суточный профиль АД у детей. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить важность каждого из этих факторов и их вклад в поражение сердца при артериальной гипертензии в детском возрасте. Для выработки стратегии лечения АГ необходимо учитывать ритмические колебания АД в течение суток. Известно, что основной задачей хронотерапии является оптимизация лечения заболевания на основе достиженией хронобиологической науки. Назначение антигипертензивной терапии без учета суточной динамики функционального состояния сердечно-сосудистой системы и регуляторных систем организма не только улучшает циркадную организацию функций, но зачастую дезорганизует их.
Вопросы изучения проблемы ПМР, особенностей клиники и ранней диагностики РН у детей имеют особое значение, так как развитие АГ и ХПН является продолжением несвоевременно диагностированного и леченного пиелонефрита, начавшегося в детском возрасте. Высокий уровень инвалидизации этих больных связан прежде всего со скрытым характером течения РН, которая на начальном этапе своего развития не имеет характерной клинической картины и может характеризоваться симптомами инфекции мочевой системы или НДМП. На современном этапе в большинстве случаев трудно спрогнозировать течение пиелонефрита на фоне ПМР и возможность последующего рубцевания почечной
паренхимы как до, так и после успешно проведенного лечения, что говорит о необходимости как можно более ранней его ликвидации. Серьезные медико-социальные последствия данного заболевания определяют необходимость многолетнего наблюдения и всестороннего внимания не только в оценке клинического состояния, но и в выборе адекватной терапии даже при длительной клинико-лабораторной ремиссии пиелонефрита. Поиск и разработка новых методов ранней диагностики, предупреждения и лечения больных с рефлюксной нефропатией являются одной из актуальнейших проблем детской нефрологии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Папаян А.В. Клиническая нефрология детского возраста (Руководство для врачей) / А.В. Папаян, Н.Д. Савенкова.
- С-Петербург, Сотис, 1997. - 720 с.
2. Эрман М.В. Нефрология детского возраста в схемах и таблицах: справочное руководство / М.В. Эрман. - Спб., 1997. - С. 414.
3. Детская хирургия: В 3-х т. / Руководство. Пер. с англ. / под ред. К. У. Ашкрафт. - СПб. : Хардфорд, 1996. - Т. 1.
- 384 с.
4. Пузырно-мочеточниковый рефлюкс у детей : метод. рекомендации / сост С.Н. Зоркин . - Москва, 2001. -С. 29-44.
5. Пузырно-мочеточниковый рефлюкс у детей / Под ред. П.К. Яцыка, В. Звара. - М.: Медицина, 1990. - 184 с.
6. Либерман Э. Пузырно-мочеточниковый рефлюкс от внутриутробного периода до взрослого возраста // Нефрология. - 1999. - Т. 3, № 2. - С. 78-82.
7. Папаян А.В. Актуальные проблемы пузырно-мочеточ-никового рефлюкса и рефлюкс-нефропатии в детском возрасте / А.В. Папаян, И.В. Аничкова // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 1996. - № 3. -С. 50-55.
8. Лопаткин Н.А. Пузырно-мочеточниковый рефлюкс / Н.А.Лопаткин, А.Г. Пугачев. - М.: Медицина, 1990. -208 с.
9. Decter R.M. Update on vesicoureteral reflux: pathogenesis, nephropathy, and management / R.M. Decter // Rev Urol.
- 2001. - № 3 (4). - P. 172-178.
10. Павлов А.Ю. Пузырно-мочеточниковый рефлюкс у детей: лечебная тактика / А.Ю. Павлов [и др.] // Лечащий врач. - 2006. - № 7. - С. 16-19.
11. De Vargas A. Vesicoureteric reflux: A family study / De Vargas A. [et al.] // Medecal genetics. -1978. - Vol. 15. -P. 85-96.
12. Ransley P.G. Renal papillary morphology in infants and young children / P.G. Ransley, R.A. Risdon // Urolog. Res.
- 1975. - Vol. 3. - P. 110-113.
13. Hutch J. Theory maturation of the intravesical ureter / J. Hutch // J.Urol (Baltimore). - 1961. - Vol. 86. - P. 534-535.
14. Prospective Study Committee of Reflux Nephropathy Forum, Japan Clinical characteristics of primary vesicoure-teral reflux in infants: multicenter retrospective study in Japan / Nakai H. [et al.] // J Urol. - 2003. - Jan; 169(1). -Р. 309-312.
15. Abeysekara C.K. Long-term clinical follow up of children with primary vesicoureteric reflux javascript:AL_get(this, 'jour', 'Indian Pediatr.'); / C.K. Abeysekara , B.M. Yasaratna, A.S. Abeyanunawardena // Comment in Indian Pediatr. -2006. - Feb; 43 (2). - Р. 111-115.
16. Pathogenetic factors in vesico-ureteric reflux / T.M. Jorgensen // Scand. J. Urol.. - 1984. - Vol. 18. - P. 43-48.
17. Chandra M. Reflux nephropathy, urinary tract infection and voiding disorders / M. Chandra // Pediatr. - 1995. - Vd. 7.
- P. 164-170.
18. Reflux-nephropathy / Bailey PR., С.Р Hodson, P. Kincaid-Smith.-New York: Masson, 1979. Р. 145.
19. Natural history of vesicoureteral reflux in siblings / L.P. Connolly [et al.] //J. Urol. - 1996. - Vol. 156. - P. 18051807.
20. Noe H.N. The long-term results of prospective sibling reflux screening / H.N. Noe // J.Urol. - 1992. - Vol. 148. - P. 1739.
21. Stephens E.D. Clinical features and prognosis of vesicoureteral reflux / E.D. Stephens // J Coll Radiol Australas. -1963. - Feb; 7. - Р. 17-19.
22. Histological study of fetal kidney with urethral obstruction and vesicoureteral reflux: a consideration on the etiology of congenital reflux nephropathy / Shimada K. [et al.] // Int J Urol. - 2003. - Oct; 10 (10). - Р. 518-524.
23. Dmes F.T. Vesicoureteral reflux in children / F.T. Dmes, S. Arap // J Pediatr (Rio J). - 1995. - Jul-Aug; 71 (4). -Р. 183-188.
24. Blumenthal I. Vesicoureteric reflux and urinary tract infection in children / I. Blumenthal // Postgrad Med J. -2006. - Jan; 82 (963). Р. 31-35.
25. Зоркин С.Н. Новый подход к выбору тактики лечения пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей / С.Н. Зоркин // Российский педиатрический журнал. - 2000. -№ 5. - С. 38-39.
26. Лопаткин Н.А. Патогенетические основы выбора лечения пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей / Н.А. Лопаткин, А.Г. Пугачев, Ю.В. Кудрявцев // Урология. -2002. - № 1. - С. 47-50.
27. Зоркин С.Н. К вопросу о профилактике рецидивов инфекции мочевых путей у детей / С.Н. Зоркин, В.Г. Пи-нелис, Т.Н. Гусарова // Русский медицинский журнал.
- 2006. - Т. 14. - № 12. - С. 925-928.
28. Противорецидивная терапия инфекции мочевыводя-щих путей у детей / С.Н. Зоркин [и др.] // Педиатрия. Consillium medicum. - 2005. - 07 (2). - Р. 20-23.
29. Endoscopic treatment of reflux: migration of Teflon to the lungs and brain / I.A. Aaronson [et al.] // Eur. Urol. - 1993.
- № 23. - Р. 394-399.
30. Arant B.S. Vesicoureteric reflux and renal injury_/ B.S. Arant // Amer. J. Kidney Dis. - 1991. - Vol. 17, № 5.
- P. 491-511.
31. Long-term effect of vesicoureteral reflux on the upper urinary tract of dogs / D. Lenaghan [et al.] // J Urol. - 1972.
- May; 107 (5). - Р. 755-757.
32. Tsai J.-D. Асимптоматический пузырно-мочеточнико-вый рефлюкс, определенный в периоде новорожденнос-ти при ультросонографическом исследовании / J.-D. Tsai, F.-Y. Huang, T.-C. Tsai // Российский вестник перина-тологии и педиатрии. - № 5. - 1999. - С. 61.
33. Морфологические изменения почек при рефлюксоген-ной нефропатии у больных с врожденным и приобретенным пузырно-мочеточниковым рефлюксом / А.Г. Пугачев // Урология и нефрология. - 1995. - № 1. - С. 4-5.
34. Нефрология: Руководство для врачей / Под ред. И.Е. Та-реевой. - М.: Медицина, 2000. - 2-е изд., перераб. и доп.
- 688 с.
35. Захарова И.Н., Герасимова Н.П., Савельева О.П. Радиоизотопные методы исследования при пиелонефрите у детей. Педиатрия 2005; 4: 104-110.
36. Gregoir W. Le traitement chirurgical du reflux vesicoureteral congenital // Acta. Chir. Belg. - 1964. - № 63. Р. 432.
37. Goonasekera C.D. Vesicoureteric reflux and reflux nephropathylndian / C.D. Goonasekera , C.K. Abeysekera // J Pediatr. - 2003. - Mar; 70 (3). - Р. 241-249.
38. Особенности рефлюкс-нефропатия у детей раннего возраста / В.И. Вербицкий [и др.] // Педиатрия. - 2001. -№ 2. - С. 35-40.
39. Экскреция лизосомальных ферментов в-галактозидазы и N-ацетил-в-О-глюкозаминидазы с мочой у детей с нефротическим синдромом / С.В.Дмитриенко [и др.] // Материалы II Российского Конгресса. Современные методы диагностики и лечения в детской нефрологии и урологии, г. Москва, 2002. - С. 73-74.
40. Ранняя диагностика рефлюкс-нефропатии у детей на основании определения активности ферментов в моче / Г.А. Гаджимирзаев [и др.] // Материалы III Российского конгресса. Современные технологии в педиатрии и детской хирургии. - М.: Медпрактика-М, 2004. -С. 550-551.
41. Клиническое значение определения белков в моче для диагностики рефлюкс-нефропатии у детей / Б.М. Махачев [и др.] // Вопросы современной педиатрии. - 2004.
- Т. 3, № 5. С. 19-22.
42. Ранние признаки нефросклероза при рефлюкс-нефро-патии / Ф.И. Руснак, Н.Г. Зайкова // Материалы III Российского конгресса. Современные технологии в педиатрии и детской хирургии. - М.: Медпрактика-М, 2004. - С. 287.
43. Фоменко Г. В. Клинико-диагностическое значение эн-зимурии / Г.В. Фоменко, Г.Г. Арабидзе, В.Н. Титов // Терапевтический архив. - 1991. - № 6. - С. 142-145.
44. Characterisation of human N-acetyl-в-D-glucosaminidase isoenzymymes as an indicator of tissue damage in disease / S.M. Tucker, R.I. Pierse // Clinics Chimica Acta. - 1980. -Vol. 1. - № 1. - Р. 29-40.
45. Лойд З. Гистохимия ферментов / З. Лойд., Р. Госсрау, Т. Шиблер - Лабораторные методы: Москва, 1982. -271 с.
46. Допплерографическая оценка уродинамики при об-структивных уропатиях у детей раннего возраста / Пы-ков И.М. [и др.] // Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2004. - № 3. - С. 71-76.
47. Ранняя диагностика рефлюкс-нефропатии у детей / Е.И. Головачева [и др.] // Российский педиатрический журнал. - 2003. - № 2. - С. 11-14.
48. Ультразвуковая (эхо- и доплерографическая) оценка состояния почечного кровотока при обструктивных уропа-тиях у детей/ Л.Е. Скутина [и др.] // Ультразвуковая и функциональная диагностика. - № 2. - 2006. - С. 66-74.
49. Ольхова Е.Б. Возможности ультразвуковой оценки функционального состояния почек при рефлюкс нефропатии у детей / Е.Б. Ольхова, Е.М. Крылова, И. Ефремова // Эхография. - 2001. - Т. 2. - № 1. - С. 61-67.
50. Ольхова Е.Б. Возможности ультразвуковой оценки функционального состояния почек при пузырно-моче-точниковом рефлюксе у детей / Е.Б. Ольхова // Нефрология и диализ. - Т. 2. - 2000. - № 4. - С. 15-17.
51. Подходы к диагностике рефлюкс-нефропатии у детей / Дербенева Л.И. [и др.] // Материалы III Российского конгресса. Современные технологиии в пдиатрии и детской хирургии. - М.: Медпрактика-М, 2004. - С. 269-270.
52. Procedure guideline for renal cortical scintigraphy in children / A. Gerald [et al.] // J. Nucl. Med. - 1997. - № 38.
- Р. 1644-1646.
53. Compliance with guidelines for the medical care of first urinary tract infections in infants / L. Adam [et al.] // Pediatrics. - 2005. - № 115. Р. 1474-1478.
54. Mouratidis B. Compration of planar and SPECT 99cm-DMSA scintigraphy for the detection of renal cortical defects in children / B. Mouratidis, J.M. Ash, D.L. Gilday // Nucl Med Commun. - 1993. - Feb; 14 (2). Р. 82-86.
55. Buyukdereli G. Role of technetium-99m N-ethylenedicys-
teine renal scintigraphy in the evaluation of differential renal function and cortical defects / G. Buyukdereli, I.B. Guney // Nucl Med. - 2006. - Mar; 31 (3). - Р. 134-138.
56. Evaluation of acute pyelonephritis with DMSA scans in children presenting after the age of 5 years / N. Ataei [et al.] // Pediatr Nephrol. - 2005. - 20 (10). Р. 1439-1444.
57. Results of a five-year study of 99mTc DMSA renal scintigraphy in children and adolescents following acute pyelonephritis / D. Chroustova [et al.] // Nucl Med Rev Cent East Eur. - 2006. - 9 (1). - Р. 46-50.
58. Comparative study between intravenous urography and renal scintigraphy with DMSA for the diagnosis of renal scars in children with vesicoureteral reflux / Araujo C.V. [et al.] // Int Braz J Urol. - 2003. - Nov-Dec; 29 (6). - Р. 535539.
59. Cieslak-Puchalska A. Renal scintigraphy using techne-tium Tc99m-ethylenedicysteine or Spect as a method for examining kidneys in children diagnosed with vesicoure-teral reflux / A. Cieslak-Puchalska // Ann Acad Med Stetin.
- 2001. - № 47. Р. 77-88.
60. Tehnetium-99m- DMSA renal SPECT in diagnosing and monitoring pediatric acute pielonephritis / T.C. Yen [et al.] // J Nucl Med. - 1996. - 97 (8). Р. 1349-1352.
61. Игнатова М.С. Распространенность заболеваний органов мочевой системы у детей / М.С. Игнатова // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2000. - 45 (1). С. 24-29.
62. Уровень артериального давления у детей с разной степенью рефлюкс-нефропатии / Аксенова М.Е. [и др.] // Материалы III Российского конгресса. Современные технологии в педиатрии и детской хирургии. - М.: Медпрактика-М, 2004. - С. 262-263.
63. Параметры артериального давления у детей с разной степенью рефлюкс-нефропатии / Аксенова М.Е. [и др.] // Материалы II Российского конгресса. Современные технологиии в педиатрии и детской хирургии. - М.: Медпрактика-М, 2003. - С. 218-219.
64. Цыгин А.Н. Артериальная гипертензия у детей / А.Н. Цы-гин // Русский медицинский журнал. - 1998. - № 9. -С. 574-578.
65. Reflux nephropathy and arterial hypertension / O. Jaboureck [et al.] // Ann Cardiol Angeiol (Paris). - 2003. - Nov; 52 (5). Р. 313-316.
66. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертонии. Российские рекомендации (второй пересмотр) // Профилактика заболеваний и укрепления здоровья. - 2005. - № 6. - С. 7-21.
67. Длин В.В. Артериальная гипертензия у детей и подростков / В.В. Длин, М.С. Игнатова. - М: Оверфлей, 2004. - с. 124.
68. Ледяев М.Я. Значение суточного мониторирования артериального давления у детей в ранней диагностике артериальной гипертензии / М.Я. Ледяев, Т. А. Сафанеева, Б.И.Жуков // Актуальные вопросы педиатрии, перинатологии и репродуктологии. - 2006. - № 3. - С. 178-182.
69. Леонтьева И.В. Метод суточного мониторирования артериального давления в диагностике артериальной ги-пертензии у детей / Леонтьева И.В., Л.И. Агапитов // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2000.
- № 2. - С. 32-38.
70. Oschillometric twenty-four-hour ambulatory blood pressure values in healthy children and adolescents: multicenter trial including 1141 subjects / M. Soergel [et al.] // J. Pediatrics. - 1997. - Vol. 130, № 2. - Р 178-184.
71. 24-hour blood pressure monitoring in healthy and hypertensive children / G.S. Rheusz [et al.] // Arch. Dis. Child. - 1994. - Vol. 70, № 2. - Р 90-94.
72. Reflux nephropathy and hypertension: correlation with the
