CC BY
37
I — 35—60 years old and II — older than 70 years old. Premedication was conducted as follows: droperidol 7,5 mg i. m. in 15 patients and diazepam 10 mg orally in 31 patients. It had been established that “index of tension" is informative and could be regarded as complementory criterion in the assessment of the mental status. There is a possibility to use it as an objective test in the efficacy of premedication.
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 1990 УДК 618-008.04-031.14:575
В. Ю. Сельчук, Т. П. Кйзубская, Н. Ф. Белев, М. Д. Нефедов, Р. Ф. Гарькавцева
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПЕРВИЧНО-МНОЖЕСТВЕННЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ
НИИ клинической онкологии
Изучение первично-множественных злокачественных новообразований (ПМЗН) вызывает большой интерес в связи с увеличением доли этих опухолей в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями [2] и с точки зрения отсутствия научно обоснованного представления о соотносительной значимости наследственных и средовых факторов в их развитии.
Решение этой проблемы в настоящее время связывают с медико-генетическими исследованиями, направленными на выявление роли наследственных факторов в возникновении ПМЗН. Установлено, что ПМЗН являются составной частью таких наследственных синдромов, как У—Ргаи-теш (саркомы/рак молочной железы) [5], ЬупсЬ («раковые семьи») [3], множественные эндокринные неоплазии (I и И типы) [6] и др. Вме^е с тем отсутствуют данные о генетическом анализе ПМЗН в рамках существующих формально-генетических и фенотипических моделей.
Целью исследования явилось определение значимости наследственных факторов в развитии ПМЗН на основе семейно-популяционного и генетико-корреляционного анализов.
Материалы и методы исследования. Изучены клинико-генеалогические данные 305 больных ПМЗН, лечившихся в онкологических клиниках и находившихся под наблюдением онкологов поликлиник Москвы. Критерием для включения в опытную группу было наличие двух и более первичных (синхронных и метахронных) опухолей у больного, подтвержденных данными гистологического исследования. ПМЗН считались синхронными, когда 2 первичные опухоли диагностировались с интервалом в пределах 6 мес. Для удобства анализа больные (196 женщин и 109 мужчин) были распределены на отдельные группы по локализации первой выявленной у них опухоли. В исследование включены 1817 родственников 1-й степени родства больных ПМЗН старше 20 лет. Выбор такой возрастной группы обусловлен возрастом начала заболевания пробандов (в данном контексте— больных ПМЗН). При сборе генеалогических данных все указания на наличие злокачественных опухолей у родственников верифицировались на основе медицинской документации. В случае, когда не удавалось получить соответствующего документального подтверждения, пользовались анамнестическими данными, полученными от двух и более родственников. В качестве контроля служили группы больных с одним гистологически подтвержденным раком, лечившихся в онкологических клиниках и поликлиниках Москвы в период с 1983 по 1987 г. В 1-ю контрольную группу входил 951 больной раком желудка, во 2-ю— 1046 больных раком молочной железы, в 3-ю — 691 больной с меланомой кожи. Опрос больных опытной и контрольной групп проводился по единой методике, в основном с акцентом на получении достоверных генеалогических данных.
Материалом для установлений популяционной частоты рака желудка, молочной железы, меланомы и ПМЗН служили
сведения о больных старше 20 лет, состоящих на конец 1985 г. на диспансерном учете в 20 поликлиниках четырех районов Москвы. Данные о количестве взрослого населения, обслуживаемого этими поликлиниками в исследуемых районах, получены в московском ЦСУ. Популяционная частота, частота повторных случаев заболевания в семьях, коэффициенты фенотипических и генотипических корреляций вычислялись с коррекцией на возрастзависимый характер проявления заболевания с учетом так называемого рискового периода [41. Используя данные о возрастном составе популяции (группы наблюдения), искомую частоту с коррекцией на возраст получали по формуле:
к
N3+ 2 (N¡•'№0 ¡=1
где Wi=(Xi—Хг)/(Х2 — X]), (3 — искомая частота с коррекцией на возраст, XI — середина ¡-интервала, XI — начало рискового периода, хг — конец рискового периода, Ыа — общее число пораженных, N1 — число здоровых в интервале, иП — вес в интервале.
Результаты и обсуждение. Распределение пробандов по полу и возрасту показало, что наибольшее число случаев заболевания ПМЗН наблюдается в возрастной группе 45—49 лет (21,6%) и относительно часто в возрастных интервалах 50—54 и 55—59 лет (14,8 % и 15,7 % соответственно). Причем, в группе пробандов-женщин наибольшая частота случаев заболевания ПМЗН отмечалась в более раннем возрасте — 45—49 лет (26 %), чем у мужчин, у которых наибольшая частота наблюдается в возрастной группе 55—59 лет (20,2 %) хотя эти различия статистически незначимы (р>0,05). Сравнение средней величины возраста начала заболевания в зависимости от пола показало значительно более раннее проявление первой опухоли у женщин (48,9±0,9 года), чем у мужчин (52,9±1,3 года) (Р<0,01).
При изучении возраста проявления второй первичной опухоли обнаружено, что в целом она наиболее часто возникает в возрасте от 55 до 69 лет. Средний возраст проявления второй первичной опухоли у мужчин составил 56,9±1,3 года, а у женщин — 58,6± 1,0 года. Средний же интервал времени между проявлением первой и второй опухоли у женщин оказался длиннее (10 лет), чем у мужчин (4 года).
Частота различных форм опухолей среди родственников 1-й степени родства больных ПМЗН после проведенной коррекции на возраст оказалась равной 26,9±1,8 %, что в 7 раз превышает популяционную частоту злокачественных опухолей, равную 4,0±0,03 % (р<0,01).
Для сравнения частоты различных форм опухолей среди родственников 1-й степени родства больных ПМЗН с таковыми в контрольных группах (больных с единственным раком) пробанды с ПМЗН были распределены по локализации первой выявленной у них опухоли (меланомы, желудка, молочной железы). Оказалось, что частота различных опухолей среди родственников больных ПМЗН, где первой опухолью была меланома, не отличалась от таковой среди родственников больных только меланомой. В двух других группах она была выше среди родственников больных ПМЗН, но различия были статистически незначимы.
Анализ идентичных опухолей у пробандов и их родственников показал, что частота рака молочной
железы среди родственников больных ПМЗН (8,5±3,1 %) выше по сравнению с таковой в группе с аналогичным единственным раком, равной 5,6±1,5% (р>0,05) и в 7 раз превышает популяционную частоту рака молочной железы— 1,4±0,01 % (р<0,01). Частота идентичных опухолей среди родственников больных раком желудка в группе ПМЗН (4,2±2,1 %) была ниже, чем в группе с аналогичным единственным раком— 7,8±0,4 % (р>0,05), однако она в 7 раз превышала популяционную частоту рака этой локализации, равную 0,7±0,01 % (р<0,01).
Таким образом, полученные данные распространенности злокачественных опухолей среди родственников больных множественными первичными опухолями не всегда превышали аналогичные данные в контрольных группах, однако во всех случаях эти показатели в семьях были выше популяционных.
Представляет интерес анализ распространенности различных форм опухолей среди отдельных групп родственников, находящихся в различных возрастных категориях (табл. 1). Так, среди родителей больных ПМЗН и их сибсов отмечалась более высокая частота поражения злокачественными опухолями по сравнению с частотой поражения родителей и сибсов, больных единственной опухолью (желудка, меланомы). При этом прослеживается тенденция к более частому поражению родственников пробандов-женщин, больных ПМЗН, по сравнению с родственниками пробандов-мужчин, хотя различия статистически незначимы. Следовательно, полученные данные о сравнимо высокой частоте поражения двух поколений (родители — дети) у больных ПМЗН указывают на более раннее проявление злокачественных опухолей у родственников этих больных по сравнению с родственниками больных единственным раком.
Изучение распространенности злокачественных опухолей среди родственников 1-й степени родства больных ПМЗН показало, что 2 % из 305 семей поражены более чем одной первичной опухолью. Однако эта цифра может быть заниженной в связи с недостаточной информированностью пробанда в отношении заболевания членов семьи, которая в свою очередь может быть обусловлена трудностью прижизненной диагностики.
Среди 1817 родственников больных ПМЗН у 6 (0,8 %) была выявлена более чем одна первичная опухоль. Популяционная частота ПМЗН в Москве оказалась равной 0,008 %. Возможность
случайного накопления в семьях больных ПМЗН идентичного заболевания при такой низкой популяционной частоте чрезвычайно мала, поэтому выявленные случаи ПМЗН можно, по-видимому, считать наследственно обусловленными. Кроме того, изучение различных вариантов опухолевой и предопухолевой патологии как у больных, так и их родственников позволило идентифицировать наследственные формы заболевания у 47 из 305 больных ПМЗН, такие как: 1) наследственный сайт-специфический колоректальный рак (7 человек), характерными проявлениями которого является локализация опухоли в проксимальных отделах толстой кишки, без семейного полипоза;
2) синдром «раковых семей» (25 человек), характеризующийся наличием аденокарцином, главным образом в эндометрии, яичниках, толстой кишке;
3) рак, возникший на фоне семейного полипоза толстой кишки (7 человек); 4) синдром Ы—Ргаи-теш (3 человека), характеризующийся мягко-тканными саркомами, раком молочных желез и лейкозами; 5) синдром Гарднера (2 человека); 6) меланома на фоне синдрома диспластиче-ских невусов (3 человека). Все эти наследственные формы характеризуются ранним возрастом проявления опухоли и аутосомно-доминатным типом наследования.
В целом в семьях пробандов наследственные варианты злокачественных опухолей выявлены у 53 человек (17,3 %). Средний возраст начала заболевания в этой группе оказался более ранним (43,6±1,6 года), чем во всей выборке больных ПМЗН (49,8±0,9 года) (р<0,01). На основе полученных данных можно сказать, что синхронный и метахронный первично-множественный рак может быть одним из характерных признаков большинства случаев семейных раков.
Для количественной оценки наследственных факторов, участвующих в развитии ПМЗН, был проведен сегрегационный анализ. При определении соответствия наследования различных сочетаний опухолей у пробанда моногенным моделям были рассмотрены 3 группы семей: оба родителя здоровы, один родитель поражен, оба родителя поражены. При вычислении сегрегационных параметров был применен метод Вайнберга для по-одиночной регистрации. Для адекватного тестирования было решено условно объединить клинически различные формы опухолей в единый признак — рак среди родителей и сибсов. Полученные оценки сегрегационных частот различных форм опухолей (например, 12,0+1,0 % при двух здоро-
Таблица I
Частота злокачественных новообразований среди различных групп родственников больных ПМЗН, раком желудка, меланомой
Члены семьи Родственники больных ПМЗН Родственники больных раком желудка Родственники больных меланомой
женщины мужчины женщины мужчины женщины мужчины
общее ЧИСЛО частота больных, % общее число частота больных, % общее число частота больных, % общее число частота больных, % общее число частота больных, % общее число частота больных, %
Отцы 95 24,7+3,8 48 21,5+5,3 260 16,2+2,1 345 18,4± 1,9 274 20,6+2,2 132 20,9±3,1
Матери 111 25,5+2,1 62 21,5+4,6 306 19,5+2,0 376 17,7±1,8 318 16,8+1,9 153 18,2±2,8
Братья 102 20,4+3,6 48 15,5+4,7 312 12,6+1,8 401 11,9+1,5 164 10,9+2,3 79 11,2+3,3
Сестры 117 25,4+3,5 65 21,7 ±4,5 417 13,1 + 1,5 500 6,4+1,1 205 13,5±2,2 99 9,2±2,8
Сыновья 25 19,4±7,1 16 5,8+5,7 89 2,2+1,5 79 2,5±1,1 31 8,8±4,9 15 6,3±6,1
Дочери 27 9,9±5,7 14 6,7+6,6 74 9,8+2,9 78 2,5+1,1 32 3,0+1,7 16 15,8+8,4
Распространенность изучаемых форм опухолей в семьях больных первично-множественными злокачественными новообразованиями в популяции г. Москвы
Локализация первой опухоли Локализация опухолей у родственников 1-й степени родства Всего Частота в популяции
у пробандов молочная железа эндомет- рий толстая кишка яичники желудок родственников абс. число %
Молочная железа 9 2 9 1 11 168 3079 1,36
Эндометрий — 2 6 3 65 606 0,32
Толстая кишка 5 7 22 2 8 270 380 0,46
Яичники 2 1 2 1 2 43 282 0,15
Желудок 1 3 2 2 3 107 1466 0,7
вых родителях) не отвечают гипотезе о моноген-ной детерминации, что может свидетельствовать в пользу мультифакториальной природы ПМЗН.
Для того чтобы приблизиться к пониманию общебиологических закономерностей проявления ПМЗН, необходимо, помимо семейных, изучить клинические ассоциации различных форм опухолей у человека. Надо отметить, что у женщин при раке молочной железы вторая первичная опухоль чаще всего локализуется в толстой кишке (8,6 %), в эндометрии, шейке матки, яичниках (в целом 5,6%), в желудке (5,1 %) и на коже (5,1 %). При раке толстой кишки среди других локализаций наиболее частой второй первичной опухолью была толстая кишка (5,6%), молочная железа (4,6%) и эндометрий (2%). Изучение совместного проявления ПМЗН у мужчин показало явное преобладание локализаций первых и вторых первичных опухолей в органах пищеварительного тракта, а именно: желудок — толстая кишка (6,5%) и, наоборот, толстая кишка — желудок (4,6%), толстая кишка — толстая кишка (29,6 %). Полученные данные, по-видимому, свидетельствуют о неслучайности найденных ассоциаций. Таким образом, можно предположить наличие тенденции к определенным сочетаниям в проявлении ПМЗН, что и является основной предпосылкой для изучения возможных генетических связей с аналогичными опухолями у членов их семей.
Для решения поставленной задачи были получены оценки распространенности рака молочной железы, эндометрия, толстой кишки, яичников, желудка среди родственников 1-й степени родства больных ПМЗН, имеющих соответствующие формы опухолей (табл. 2). Для оценки генетической общности между выявленными формами опухолей
на основе полученных данных были вычислены генетические корреляции (табл. 3), которые оказались достаточно высокими — от 0,60 до 1,0, за исключением коэффициента корреляции между раком молочной железы и эндометрия, равного 0,39, который может свидетельствовать о том, что предрасположение к этим формам опухолей обусловлено влиянием небольшой доли общих генов (40%). Наличие высоких генетических корреляций между раком молочной железы и раком желудка (0,8), раком эндометрия и раком толстой кишки (0,9) свидетельствует о генетической общности в развитии этих заболеваний в семьях больных ПМЗН.
Сравнение установленных генетических корреляций между раком толстой кишки, раком яичников и раком желудка в семьях больных ПМЗН с соответствующими показателями в семьях больных с единственным раком толстой кишки [1] показало, что развитие этих заболеваний в семьях больных ПМЗН обусловлено участием значительно большей доли общих генов — 0,63—0,66 против 0,2—0,5 в семьях с единственным раком. Вместе с тем генетическая корреляция в семьях больных ПМЗН между раком молочной железы и раком яичника оказалась выше, чем в семьях с аналогичным единственным раком [7],— 0,61 против 0,37. Результаты такого сравнения совершенно очевидно свидетельствуют о большей генетической отя-гощенности в семьях больных ПМЗН по сравнению с семьями с единственным раком.
Таким образом, можно предположить, что в основе столь высокой частоты встречающихся сочетаний опухолей у больных ПМЗН, рассмотренных выше, лежат общие генетические факторы подверженности к этим формам опухолей. Полученные оценки генетических корреляций представ-
Таблица 3
Оценка генетической корреляции между различными формами первых опухолей у пробандов с множественными первичными опухолями и аналогичными единственными опухолями у их родственников 1-й степени родства и коэффициенты наследуемости этих опухолей
Клиническая форма первой опухоли у пробандов Клиническая форма опухоли у родственников I -й степени родства, %
рак молочной железы рак эндометрия рак толстой кишки рак яичников рак желудка
Рак: молочной железы Н2=50+14 0,39+0,34 0,72+0,32 0,61 ±0,35 0,80+0,67
эндометрия — Н2=62+24 0,96+0,23 0,63+0,45 1,12+0,45
толстой кишки — — Н2=92+9 0,63+0,24 0,66+0,23
яичника — — — Н2=67±30 1,14+0,50
желудка — — — — Н2=42±20
Примечание. Н2—коэффициенты наследуемости соответственных форм опухолей в семьях больных ПМЗН.
ляют интерес еще и потому, что если у больного с ПМЗН первая опухоль локализуется в молочной железе (толстой кишке, эндометрии, яичниках, желудке), то следует ожидать повышенной частоты идентичных единственных опухолей у их родственников 1-й степени родства.
В рамках мультифакториальной модели была проведена оценка наследуемости к проявлению ПМЗН. Исходя из частоты поражения ПМЗН среди родственников 1-й степени родства больных этим заболеванием и распространенности ПМЗН среди населения был вычислен коэффициент корреляции, который оказался равным 0,387±0,045, и на его основе получен коэффициент наследуемости подверженности к проявлению ПМЗН, который оказался равен 77,4±9,0 %. Это свидетельствует о существенном вкладе генетических факторов в формирование такого патологического признака, как первично-множественное злокачественное новообразование.
ЛИТЕРАТУРА
1. Белев Н. Ф. Клинико-генетические исследования рака толстой кишки: Автореф. дио. ... канд. мед. наук.— М., 1985.
2. Первично-множественные злокачественные опухоли / Под ред. Н. П. Напалкова, Я- В. Бохмана, В. Ф. Семиглазова.—
' Л., 1987,— 169 с.
3. Muller Hj., Weber W. Familial cancer.— Basel, 1985.
4. Larson T. S., Sjogren T. A. // Acta physhiat. scand.— 1954,— Vol. 89.— P. 44—47.
5. Li F. P. 11 Cancer Res.— 1988.— Vol. 48.— P. 5381—5386.
6. Muller Hj., Weber W. Familial Cancer.— Basel, 1985.— P. 103—112.
7. Schilakraut ]., Rlsch М., Thompson W. D. et al. // Amer. J. hum. Genet.— 1986.— Vol. 39, N 3.— P. 171.
8. Weber-Stadelmam W. // Anticancer Research.— 1986.— N 6,— P. 701—704.
Поступила 4.01.90
GENETIC ASPECTS OF MULTIPLE PRIMARY MALIGNANT NEOPLASMS
V. Yu. Setchuk, T. P. Kazubskaya, N. F. Belev, M. D. Nefedov, P. F. Garjkavtseva
Familial-population and genetic-correlation analysis of 305 patients with multiple primary malignant neoplasms (MPMN) has been conducted. It was shown that relatives are affected with more than one tumor in 2 % of them. The frequency rate of different tumor types among 1817 the first-degree relatives exceeds 7-fold the analogous frequency rate in population. The assessment, obtained among segregation frequency of different tumor types in various family groups do not respond to the hypothesis of monogenous determination that presents evidence in favour of multifactor nature of MPMN. However, on the basis of genealogical and phenotype data hereditary diseases could be identified in 17,3 % of cases that indicates genetic heterogeneity of MPMN. Genetic correlations between breast and gastric cancer, endometrium and colon cancer (0,80 and 0,90, respectively) were calculated and that evidences for high genetic community. On the basis of genetic correlations the greatest genetic burden was shown in families with MPMN in contrast to those with solitary one cancer. It is proved that the coefficient of heritable predisposition to MPMN makes 77,4 % that indicates significant contribution of genetic factors in MPMN incidence.
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 1900 УДК 615.37
H. H. Трапезников, В. В. Яворский, А. Б. Сыркин,
В. Л. Кассиль, С. Ю. Быковская, Л. А. Буачидзе,
Л. В. Демидов, Е. А. Черемушкин, 3. Г. Кадагидзе,
Е. В. Савельева, Н. И. Переводчикова, В. А. Горбунова,
Л. С. Бассалык, Е. А. Соловьева, В. Г. Кондратьев,
О. М. Дронова, Т. А. Куприянова, 3. В. Павлова
ПЕРВЫЙ ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ РЕКОМБИНАНТНОГО ИНТЕРЛЕЙКИНА-2 ОТЕЧЕСТВЕННОГО ПРОИЗВОДСТВА
НИИ клинической онкологии
В настоящее время интерлейкин-2, и в частности рекомбинантный его вариант (РИЛ-2), применяется как один из мощных иммуноте-рапевтических препаратов, индуцирующих образование лимфоцитов, «вооруженных» против опухолевых клеток (лимфокин-активированные клетки — ЛАК) [1]. По-видимому, с появлением интерлейкина-2 и с доказательством роли ЛАК в противоопухолевом иммунитете найдено одно из важных звеньев адоптивной иммунотерапии.
Во всем мире в настоящее время идет интенсивное изучение интерлейкина-2. Клинический опыт применения интерлейкина-2, и в том числе рекомбинантного, насчитывает несколько сот больных. Наметились определенные пути введения и вырабатываются конкретные показания к применению данного препарата в клинике.
Во Всесоюзном онкологическом научном центре АМН СССР с января 1988 г. проводятся клинические и экспериментальные исследования рекомбинантного интерлейкина-2 (РИЛ-2), синтезированного в Институте органического синтеза АН Латвийской ССР (г. Рига) под руководством Э. Я. Грен. РИЛ-2 получен генно-инженерной технологией, причем для его синтеза была использована кишечная палочка.
В результате предклинического токсикологического изучения рекомбинантного интерлейкина-2 установлены летальные, токсические и переносимые дозы препарата для мышей, крыс, кроликов и собак. Выявлено, что наиболее чувствительным видом животных к токсикологическому действию препарата являются кролики (МПД= = 1 • 10?. МЕ/кг).
Собаки, мыши и крысы переносили однократно внутривенно препарат в дозах 5-10ь— 1,2-107 МЕ/кг. При ежедневном в течение 45 дней внутривенном введении для них переносимой оказалась доза, равная 1-105 МЕ/кг, для мышей при ежедневном в течение 30 дней внутрибрюш-ном введении — ЫО6 МЕ/кг.
Установлены следующие виды токсичности, лимитирующие применение препарата: гастроинтестинальная (рвота, понос, кишечное кровотечение), гематотоксичность (лейкопения в первые часы после применения; лейкоцитоз, моноцитоз, лимфоцитопения, тромбоцитопения, увеличение числа ретикулоцитов на 1—28-е сутки наблюдения), нефро- и гепатотоксичность (увеличение мочевины и креатинина; повышение активности трансаминаз и щелочной фосфатазы, увеличение билирубина в сыворотке крови). В специальных исследованиях по нейротропным свойствам РИЛ-2 установлено действие на ЦНС с повышением эмоциональной напряженности животных.
