CC BY
48
УДК 618.179+616.345]-006.04-031.14 'Ю.Г. Паяниди, 'К.И. Жорданиа, 2В. Паукер, 'В.Ю. Сельчук, 'Т.П. Казубская ПЕРВИЧНО-МНОЖЕСТВЕННЫЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ НОВООБРАЗОВАНИЯ ОРГАНОВ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ И ТОЛСТОЙ КИШКИ У ЖЕНЩИН
'ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
2Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe Klinikum Bremen-Nord, Bremen
Контактная информация:
Паяниди Юлия Геннадьевна, д.м.н., старший научный сотрудник отделения гинекологического НИИ КО ФГБУ
«РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
Адрес: 115478 Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 24.
Статья поступила 06.06.2016, принята к печати 14.06.2016.
Абстракт
Цель исследования изучение клинических и генетических ассоциаций опухолей у женщин, больных по-линеоплазией органов репродуктивной системы и толстой кишки.
Ключевые слова: полинеоплазия, рак толстой кишки, рак органов репродуктивной системы.
Yu. G. Payanidi, K.I. Jordania, V. Pauker, V. Yu. Selchuk, T.P. Kazubskaya PRIMARY MULTIPLE MALIGNANT NEOPLASMS BODIES REPRODUCTIVE SYSTEM AND COLON IN WOMEN
'FSBI «N.N. Blokhin RCRC» Russian Ministry of Health, Moscow 2Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe Klinikum Bremen-Nord, Bremen
Abstract
To study the clinical and genetic associations of tumors in women with polyneoplasia reproductive organs and colon.
Key words: polyneoplasia, colon cancer, cancer of the reproductive system.
Материалы и методы
В исследование были включены данные о больных с первично-множественными злокачественными новообразованиями органов репродуктивной системы (п=635), находившиеся на лечении в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России с 1990 по 2013 год, а также 2318 их родственников 1-й степени родства старше 20 лет (жители г. Москвы и Московской области).
Анализ осуществлялся как с помощью стандартных статистических методов, так и специальными методами генетического анализа. Также с помощью электрофореза и ПЦР-секвенированием аб-берантного участка было проведено ДНК-тестирование мутаций в генах системы репарации МШ1, МБИ2, МБИб у 35 пациентов с ПМЗН репродуктивной системы и толстой кишки.
Результаты
Из 635 больных ПМЗН органов женской репродуктивной системы, находившихся на лечении в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России за последние двадцать лет, у 101 также был диагностирован рак толстой кишки. Всего у этих пациенток (п=101) было выявлено 233 первично-множествен-
ные опухоли, из которых 122 (52,4%) были синхронными, 66 (28,3 %) - сочетанными, в 45 случаях (19,3 %) -метахронными. При метахронных ПМЗН шейки матки и толстой кишки в 85,6 % наблюдений рак толстой кишки развивался после проведенной лучевой терапии по поводу рака шейки матки. При мета-хронных ПМЗН тела матки и толстой кишки в 84,0 % наблюдений выявлен рак толстой кишки, который развился также после проведенной лучевой терапии рака тела матки.
При этом у всех больных рак толстой кишки развился через 8 лет и более после лучевой терапии первой опухоли.
Проведенные молекулярно-генетические исследования показали, что врожденные дефекты системы репарации неспаренных оснований ДНК МИ2, МШ1 и М8Иб) были обнаружены в 37 % наблюдений у больных ПМЗН органов репродуктивной системы и толстой кишки.
Заключение
ПМЗН органов репродуктивной системы и толстой кишки являются редкой патологией. При этом риск развития ПМЗН у женщин значительно повышается при врожденных дефектах системы репарации неспаренных оснований ДНК (МБИ2, МЬИ1
и МБИб). Таким образом, подобные мутации необходимо выявлять в семьях больных ПМЗН толстой кишки, эндометрия и/или яичников, а также в случаях накопления в одной семье солитарных опухолей вышеперечисленных локализаций.
Урбанизация и старение населения, ухудшение общей экологической ситуации, техногенные катастрофы, внедрение в клиническую практику более совершенных методов диагностики и лечения онкологических заболеваний приводят к наблюдаемому за последнее десятилетие неуклонному росту онкологических заболеваний, включая первично-множественные злокачественные новообразования.
Напоминаем, что под первичной множественностью опухолей в настоящее время понимают независимое возникновение и развитие у одного больного двух или более новообразований. При этом пораженными могут быть не только разные органы различных систем, но и парные (молочные железы, легкие и другие), а также мультицентрически один орган [1; 2].
Важным моментом классификация ПМЗН является время их выявления.
По времени выявления выделяют[1; 2]:
• синхронные ПМЗН, выявленные одномоментно;
• метахронные - выявленные через 6 месяцев и позже после диагностирования первой опухоли;
• сочетанные - если речь идет о наличии трех и более опухолей у одного больного (синхронно-метахронный и метахронно-синхронный типы возникновения).
Считается, что чаще всего ПМЗН болеют женщины, и при этом у них в основном поражаются органы репродуктивной системы и толстая кишка, что предполагает сходный генетический механизм канцерогенеза. И, тем не менее, феномен первичной множественности злокачественных опухолей несет в себе много неясного.
В частности, до сих пор остается открытым вопрос - является ли совместное развитие вторых и последующих первичных злокачественных новообразований самостоятельными заболеваниями или это проявление генетически единого наследственного синдрома.
Поэтому целью настоящего исследования является изучение клинических и генетических ассоциаций опухолей у больных ПМЗН органов репродуктивной системы и толстой кишки у женщин, с целью повышения эффективности ранней диагностики, лечения и профилактики этих заболеваний.
Материалы и методы
На первом этапе исследование проведено изучение клинико-морфологических характеристик ПМЗН органов репродуктивной системы у 635 больных, находившихся на лечении в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.
Критерием для включения в исследуемую группу пациенток было наличие у одной, больной гистологически доказанных двух и более опухолей.
Проведен анализ семейного анамнеза этих пациенток. В исследование были включены 2318 родственников 1-й степени родства больных полине-оплазией старше 20 лет (жители г. Москвы и Московской области). Анализ полученных данных осуществлялся как с помощью стандартных статистических методов, так и специальными методами генетического анализа.
Также проведено ДНК-тестирование мутаций в генах системы репарации МЬИ1, МБИ2, МЗИб у 35 пациенток с ПМЗН репродуктивной системы и толстой кишки. Определение мутации в генах системы репарации проводилось в клиниках ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, объектом исследования была ДНК, выделенная из крови пациенток методом ПЦР с помощью электрофореза и ПЦР-секвенированием абберантного участка.
Результаты и обсуждение
Для того, чтобы приблизиться к пониманию биологических закономерностей проявления ПМЗН, необходимо изучить как семейные, так и клинические ассоциации различных форм опухолей. За последние 20 лет в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России ПМЗН органов женской репродуктивной системы были выявлены у 635 больных. При этом злокачественные новообразования яичников чаще всего сочетались с опухолями молочной железы - в 102 (38,63 %) наблюдениях, тела матки -в 79 (30,0 %) наблюдениях и толстой кишки - в 27 (10,09 %) наблюдениях. Таким образом, было установлено, что в подавляющем большинстве случаев при полинеоплазии у женщин отмечается совместное проявление таких форм опухолей как злокачественные новообразования яичников, тела матки, молочной железы и толстой кишки. Поэтому нам показалось целесообразным проанализировать клинико-морфологические характеристики ПМЗН органов репродуктивной системы и толстой кишки. Всего у этих больных (п=101) выявлено 233 первично-множественные опухоли, из которых 122 (52,4 %) были синхронными, в 66 (28,3%) - сочетанными, в 45 (19,3%) - метахронными. При этом по 2 опухоли были в 75 (74.4 %) наблюдений, по 3 опухоли - в 22 (21,8 %) наблюдениях, по 4 опухоли - 3 (2,9 %) наблюдения, и только у одной женщин (0,9 %) было выявлено 5 опухолей. В дальнейшем больных поли-неоплазией мы разделили на 3 группы.
Первую группу составили больные ПМЗН шейки матки и толстой кишки (п=31). Всего у них было выявлено 69 опухолей. В 6 (19,4 %) наблюдениях опухоли были синхронные, в 22 (70,9%) - ме-тахронные, а в 3 (9,7 %) наблюдениях - сочетанные.
Причем по 2 опухоли имели место в 26 (83,9 %) наблюдениях, по 3 опухоли - в 4 (12,9 %) наблюдениях, по 4 опухоли - в 4 (12,9 %) наблюдениях, и лишь у одной больной было выявлено 5 метахрон-ных опухолей.
Клиницистам будет интересен факт, полученный нами при исследовании группы больных мета-хронным ПМЗН шейки матки и толстой кишки, которые получали лучевую терапию по поводу первого
заболевания - рака шейки матки (п=21). У 18 (85,6 %) из них метахронных рак толстой кишки возник через 8 лет и более после проведенной лучевой терапии. Поэтому нам кажется целесообразным больных, получавших лучевую терапию по поводу рака шейки матки, подвергать длительному мониторингу особенно после 8 лет наблюдения.
Пятилетняя выживаемость больных ПМЗН шейки матки и толстой кишки составила 52,3 % (выживаемость определяли от момента выявления рака шейки матки).
При этом она практически не отличалась от пятилетней выживаемости больных солитарным раком шейки матки, которая составила 54 %.
Вторую группу составили 45 больных ПМЗН тела матки и толстой кишки, у которых было 108 опухолей. Из них в 5 (11,1 %) наблюдениях опухоли были синхронные, в 27 (60,3 %) наблюдениях - ме-тахронные и в 13 (28,6 %) - сочетанные. Причем, по 2 опухоли имели 29 (64,4 %) пациенток, по 3 - 14 (31,2 %) и по 4 - 2 (4,4 %).
При метахронных ПМЗН тела матки и толстой кишки мы получили аналогичные результаты, как и при метахронном раке шейки матки. Оказалось, что у большинства пациенток раком тела матки (84%), которые в плане комплексного лечения получали лучевую терапию, метахронный рак толстой кишки был выявлен через 8 лет и позже. Поэтому этим больным также показан длительный мониторинг - более 8 лет.
Пятилетняя выживаемость больных раком тела матки в сочетании со злокачественными новообразованиями толстой кишки составила 51 %, что значительно ниже, чем пятилетняя выживаемость больных солитарным раком тела матки - 76,0 % (р<0,01). И, наконец, в третью группу вошли больные ПМЗН яичников и толстой кишки (п=25), у которых было выявлено 56 опухолей. При этом в 10 (40 %) наблюдениях опухоли были метахронными, в 10 (40 %) наблюдениях - синхронными, а в 5 (20 %) - сочетанными. По 2 опухоли были выявлены у 20 (80 %) больных, по 3 опухоли - у 4 (16 %) женщин, и 4 - у одной (4 %). Пятилетняя выживаемость больных раком яичников в сочетании со злокачественными новообразованиями толстой кишки практически не отличается от пятилетней выживаемости больных солитарным раком яичников. Составила 32 и 35 % соответственно.
Генетические аспекты ПМЗН органов репродуктивной системы и толстой кишки у женщин
По имеющимся наблюдениям ПМЗН могут быть одним из проявлений различных наследственных синдромов, которые развиваются в большинстве случаев из-за наличия мутаций в генах-супрессорах опухоли, поэтому риск развития полинеоплазии выше для лиц из наследственно отягощенных семей. При анализе семейного анамнеза 635 больных ПМЗН репродуктивной системы, было установлено, что однотипные локализации опухолей в этих семьях были выявлены в 20 % наблюдений, а 16 % их родственников страдали полинеоплазией. Из 2318
родственников 1-й степени родства больных полинеоплазией у 19 (0,8 %) была выявлена более чем одна первичная опухоль, что значительно превышает популяционную частоту ПМЗН г. Москвы и Московской области (0,008 %). Таким образом, необходимо отметить, что выявленные в процессе нашего исследования случаи ПМЗН можно считать наследственно обусловленными, так как вероятность случайного накопления аналогичных поражений в семьях при такой низкой популяционной частоте чрезвычайно мала.
При ПМЗН репродуктивной системы часто встречался синдром наследственного неполипозного колоректального рака или синдром Линча. Главным признаком этого синдрома является развитие в молодом возрасте опухолей толстой кишки и/или злокачественных опухолей эндометрия и/или яичников. До выявления генов, ассоциированных с этим синдромом, предрасположенность к нему устанавливали на основании клинических признаков и семейного генетического анамнеза, в связи с чем для этого синдрома были разработаны специфические, так называемые, Амстердамские критерии [5], которые подразумевают:
1. наличие в семье трех и более родственников, пораженных РТК, один из которых -родственник первой степени родства;
2. последовательное поражение РТК родственников в двух поколениях;
3. один и более случай РТК диагностированный у родственников в возрасте до 50 лет;
4. отсутствие полипоза в каждом случае РТК.
Отметим, что достоверную информацию для определения групп высокого риска развития ПМЗН несет ДНК-диагностика. Известно, что причинами возникновения синдрома Линча являются гены системы репарации неспаренных оснований ДНК (mismatch repair): MLH1, MLH3, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2 [3, 4]. Основная их функция заключается в исправлении ошибок репликации ДНК и неточности репарации двунитевых разрывов. Нарушение работы генов MSH2, MLH1, MSH3 и/или PMS2 связано с мутационными изменениями в протоонкогенах и генах супрессорах опухоли, приводящими к возникновению опухолей [3; 4]. Изучая данные международных исследований, хочется обратить внимание, что мутация любого из генов системы репарации резко увеличивают риск возникновения рака яичников - до 10 %, рака эндометрия - до 71 %, рака толстой кишки у женщин - до 85% [3].
В работе определялась частота встречаемости трех ключевых генов системы репарации неспарен-ных оснований ДНК (mismatch repair): MLH1, MSH2, MSH, у больных с синдромом Линча. Анализируя уже имеющиеся в канцер-регистре ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России данные, установлено, что в группе больных ПМЗН органов репродуктивной системы и толстой кишки мутации в генах системы репарации неспаренных оснований ДНК были выявлены в 13 (37 %) наблюдений. У больных ПМЗН эндометрия и толстой кишки чаще всего выявлялась мутация в гене MSH6.
В качестве клинического примера приведем родословную больной П.
Как следует из родословной, отец (11-1) перенес операцию по поводу рака прямой кишки (в институте проктологии) и умер от прогрессирования заболевания (метастазов в легких) в возрасте 64 лет. Поражение пробанда (пациентки) метахронным первично-множественным раком эндометрия в 50 лет и слепой кишки в 53 года и наличие в семье заболевания раком прямой кишки у отца пробанда соответствуют наследственному варианту заболевания раком - синдрому наследственного неполипозного колоректального рака. Пациентке предложено провести ДНК-диагностику мутаций в генах МЬИ1, МБИ2, МБИб. При исследовании ДНК, выделенной из крови пробанда, в гене МЕИ2 обнаружена мутация с.1170 ёв1Т (р.Ьви390Ьви]к*21). Выявленное носительство герминальной мутации в гене МБИ2, подтверждает наследственный вариант рака толстой кишки. Таким образом, для пробанда риск развития РТК в течение жизни составляет 85 %, 2/3 из которого поражает правую половину толстой кишки. Риск развития рака желудка, тонкой кишки, поджелудочной железы, мочевыводящей системы - от 30 до 60 %. Возможно также развитие аденом толстой кишки, кератоакантом и эпителиом кожи. Поскольку синдром наследственного неполипозного колоректального рака имеет доминантный тип наследования, риск развития РТК для дочери (из родословной IV - 4) для брата и его детей и (III - 2, IV - 1; 2; 3) составляет 50 %. Для диагностики возможного носительства обнаруженной му-
тации для этих членов семьи рекомендовано прямое молекулярно-генетическое тестирование гена МЕИ2.
Выявление подобных мутаций особенно важно не только для самих больных, у которых уже диагностировано онкологическое заболевание, но, прежде всего, для их здоровых родственников, у которых еще не возникла опухолевая патология, хотя уже идентифицирована генетическая мутация и возникла необходимость определить степень риска развития рака указанных локализаций [3; 4].
Заключение
ПМЗН органов репродуктивной системы и толстой кишки являются редкой патологией. При этом риск развития ПМЗН у женщин значительно повышается при врожденных дефектах системы репарации неспаренных оснований ДНК (МБИ2, МЬИ1 и МБИб). Таким образом, подобные мутации необходимо выявлять в семьях больных ПМЗН толстой кишки, эндометрия и/или яичников, а также в случаях накопления в одной семье солитарных опухолей вышеперечисленных локализаций.
Также к группе риска по возникновения мета-хронного КРР следует относить всех больных раком тела и шейки матки, получавших лучевую терапию. Им показан длительный мониторинг.
Список литературы
1. Паяниди Ю.Г., Жорданиа К.И., Сельчук В.Ю., Казубская Т.П., Тырсина Е.Г., Кашурников А.Ю. Хирургическая тактика в лечении больных раком толстой кишки и синдроме Линча // Онкогинекология. - 2014. - № 1. - с. 19-25.
2. Паяниди Ю.Г., Казубская Т.П., Сельчук В.Ю., Кашурников А.Ю., Огай Д.С., Наседкина Т.В. Гормональная контрацепция и рак: за и против // Онкогинекология. - 2012. - № 3. - С. 10-16.
3. Geary J, Sesieni P., Houlston R. et al. Gene-related cancer spectrum in families with hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC) //Fam Cancer. - 2008. - Vol. 7 - P. 163-172.
4. Rossel M, Schuffenecker I, Schlumberger M, et al. Detection of a germline mutation at codon 918 of the RET proto-oncogene in French MEN 2B families.//Hum Genet. 1995, V.95, №4, P.403-406.
5. Vasen HF, Moslein G, Alonso A, Bernstein I, Bertario L, Blanco I, Burn J, Capella G, Engel C, Fray ling I, Friedl W, Hes FJ, Hodgson S, Mecklin JP, Maller P, Nagengast F, Parc Y, Renkonen-Sinisalo L, Sampson JR, Stormorken A, Wijnen J Guidelines for the clinical management of Lynch syndrome (hereditary non-polyposis cancer)// Medical Genetics. - 2007. - 44(6):353.
